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Andrologie
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Publiziert am: 29.05.2022

Therapieversuche bei idiopathischer Infertilität

Verfasst von: Maria Schubert, Axel Kamischke und Eberhard Nieschlag
Etwa 30–60 % der Männer mit gestörter Fertilität leiden an einer idiopathischen Infertilität, für die es keine rationalen Therapieansätze gibt. Dennoch wurden und werden zahlreiche Pharmaka und Verfahren oft über längere Zeiträume und häufig in Kombination oder in Sequenz eingesetzt, die als empirische Therapie zusammengefasst werden. Hier erweist sich das Postulat der Evidence-Based Medicine nach randomisierten kontrollierten Studien als besonders wichtig und unter diesen Vorzeichen werden die verschiedenen Therapieverfahren in diesem Kapitel kritisch evaluiert. Die Ergebnisse in Einzelstudien sind oft vielversprechend, die Auswertung in Meta-Analysen zeigt meist ein weniger deutliches Bild. Als Resümee bleibt festzuhalten, dass keines dieser Medikamente bzw. Verfahren mit sicherer Evidenz in Leitlinien zur männlichen Infertilität empfohlen wird. Dennoch bleibt festzuhalten, dass bei den Therapieversuchen in diesem Bereich eine starke Dynamik herrscht und sich vermutlich in den kommenden Jahren konkretere Handlungsempfehlungen abzeichnen werden.

Definition und Inzidenz der idiopathischen Infertilität

Etwa 30–60 % der Männer mit gestörter Fertilität leiden an einer idiopathischen Infertilität (Punab et al. 2017). Die idiopathische Infertilität stellt eine Ausschlussdiagnose dar und darf erst nach Ausschluss anderer fertilitätsstörender Ursachen gestellt werden. Die Seminalparameter können subnormal sein und eine Erhöhung des FSH kann einen Hinweis auf eine Spermatogenesestörung geben. Die Hodenbiopsie erbringt allerdings keine weiterführenden diagnostischen Erkenntnisse. Histologisch findet sich häufig ein inkompletter Spermatogenesearrest oder ein partielles SCO-Syndrom. Diese Patienten bilden die größte Gruppe der die Fertilitätssprechstunde aufsuchenden Männer.
Hinter der Sammeldiagnose idiopathische Infertilität verbergen sich wahrscheinlich eine Vielzahl von unterschiedlichen pathogenetischen Mechanismen, die aufzuklären eine der wichtigsten und spannendsten Aufgaben der Andrologie ist, um schließlich die verursachenden Störungen durch rationale Therapie beheben zu können. Neue Ansätze sind vorwiegend aus der Forschung über die molekulargenetische und -biologische Steuerung der Spermatogenese, die Wirkung der Gonadotropine und Sexualhormone auf molekularer Ebene und die Biologie der Gameten zu erwarten. Als Beispiele für derartige Forschungsergebnisse seien die Mikrodeletionen auf dem Y-Chromosom, die CFTR-Mutationen bei kongenitaler beidseitiger Aplasie der Samenleiter (CBAVD) und die Pathologie des Androgenrezeptors erwähnt.
Hervorgehoben sei, dass der Begriff idiopathische Infertilität in Andrologie und Gynäkologie unterschiedlich gebraucht wird. Der Gynäkologe spricht von idiopathischer Infertilität einer Frau, wenn sich trotz intensiver Diagnostik kein pathologischer Befund bei der Patientin erheben lässt, der den unerfüllten Kinderwunsch erklären könnte. Hier handelt es sich also eher um eine unerklärbare Infertilität (siehe Kap. „Andrologierelevante Gynäkologie“). Beim idiopathisch infertilen Mann kann dagegen durchaus ein pathologischer Befund erhoben werden; es gibt aber (noch) keine ursächliche Erklärung dafür und folglich auch keine rationale Therapie.

Empirische Therapie

Auch wenn keine klaren pathophysiologischen Konzepte vorliegen, warum ein bestimmtes Medikament bei idiopathischer Infertilität wirken sollte, wurden und werden zahlreiche Pharmaka oft über längere Zeiträume, häufig in Kombination oder in Sequenz eingesetzt, die hier als „Empirische Therapie“ zusammengefasst werden. Hier erweist sich das Postulat der Evidence-Based Medicine nach randomisierten kontrollierten Studien als besonders angebracht und unter diesem Vorzeichen werden die Medikamente im Folgenden kritisch evaluiert.
Empirische Therapieverfahren wurden lange Zeit in der Andrologie praktiziert, bis ihre fehlende Effektivität in randomisierten kontrollierten Studien überprüft wurden. Da immer wieder Versuchungen aufflackern, diese Therapieformen erneut einzusetzen, wurden die bisherigen Ergebnisse hier zusammengefasst, um den Leser von unnötigen Therapieversuchen abzuhalten. Dies bringt es mit sich, dass auch ältere Arbeiten aufgeführt werden. Allerdings hat sich die Anzahl und Art der empirischen Therapieansätze geändert, seit ICSI die Rolle der Empirie teilweise übernommen hat (siehe Kap. „Aufgaben und Ziele der Andrologie“).

Gonadotropine: hCG/hMG/rFSH

FSH und LH sind entscheidende Regulatoren in der menschlichen Spermatogenese. Beim hypogonadotropen Hypogonadismus ist die Verabreichung dieser Gonadotropine (bzw. FSH und hCG) indiziert und die Wirkung auf die Spermatogenese wissenschaftlich bewiesen und entsprechend anerkannt. Doch wie ist die Wirkung von FSH und/oder hCG bei Männern mit eingeschränkter Spermatogenese und normalen FSH-Werten? In Deutschland ist die Applikation von FSH bei physiologischen FSH-Werten nicht zugelassen.
In einigen Einzelstudien konnte eine Verbesserung von Spermienparametern, dem DNA Fragmentationsindex (DFI) oder der Schwangerschaftsrate nach FSH Behandlung bei idiopathisch infertilen Männern gezeigt werden, in anderen älteren Studien konnte dies nicht bestätigt werden (Kamischke et al. 1998; Foresta et al. 2005; Paradisi et al. 2006). Die Studienlage ist sehr heterogen und Vergleiche zwischen den Arbeiten sind diffizil, vor allem durch unterschiedliche: Selektionskriterien bei der Studienpopulation, Art der Gonadotropine (rekombinantes vs. urinäres FSH), Dauer der Therapie und Endpunkte (Schwangerschaft vs. Spermienparameter).
In einer Cochrane Analyse aus dem Jahr 2013 wurden 6 randomisierte, kontrollierte Studien analysiert, in denen die Wirkung von Gonadotropinen mit derer von Placebo oder fehlender Behandlung bei idiopathisch Infertilen verglichen wurde (Attia et al. 2013). Zunächst zeigte sich ein signifikanter Anstieg beim Auftreten spontaner Schwangerschaften (OR 4.94 (2.13–11.44); moderates Evidenzlevel) und Lebendgeburten (OR 9.31 (1.17–73.75); sehr schwaches Evidenzlevel). Die Autoren selbst schlussfolgerten jedoch, dass aufgrund der geringen Studienmenge, der geringen Teilnehmerzahl (n = 456) die Evidenz sehr gering ist und keine endgültigen Empfehlungen daraus abgeleitet werden könnten (Attia et al. 2013). In einer Meta-Analyse aus dem Jahr 2015, in der 15 Studien (randomisiert und nicht-randomisiert) auf die Auswirkung einer FSH- oder hMG- (humanes Menopausen-Gonadotropin) Behandlung hin analysiert wurden, kamen die Autoren auf eine ähnliche Aussage: die Schwangerschaftsrate der Partnerinnen war höher unter den idiopathisch infertilen Männern, die FSH erhalten hatten (Santi et al. 2015). Diese Beobachtung galt für spontane Schwangerschaften (OR 4.5 (2.17–9.33)) sowie für Schwangerschaften nach ART (OR 1.6 (1.08–2.37)). Die Ergebnisse waren unabhängig von der Art des FSHs und der Dauer der Behandlung. Die Berechnung der Effektgröße zeigte, dass 10 Paare therapiert werden müssten, um eine Schwangerschaft zu erreichen. Interessanterweise konnten in einer Sub-Analyse bezüglich der Spermienparameter lediglich in der Spermienkonzentration ein signifikanter Anstieg festgestellt werden, andere Parameter blieben unverändert. In der jüngsten Meta-Analyse, die insgesamt 5 Studien umfasst, in denen die Wirkung von FSH bei oligozoospermen Männern mit FSH-Serumlevel <12 IU/l untersucht wurde, zeigte sich ein dosis-abhängiger Effekt in Bezug auf die Spermienkonzentration, die Gesamtspermienzahl sowie die Motilität. Dieser Effekt war unabhängig von der Präparation des FSH (hpFSH vs. rFSH) (Cannarella et al. 2020).
Insgesamt sind das vielversprechende Ergebnisse, dennoch reichen die sensiblen Parameter wie FSH-Serumlevel und Spermiengesamtzahl nicht aus, um ein Ansprechen der FSH- Behandlung vorherzusagen.
Um die FSH-Therapie gezielt einsetzen zu können und an der richtig selektionierten Gruppe den positiven Einfluss darstellen zu können, sind prädiktive Marker nötig (Santi et al. 2015; Behre 2019; Schubert et al. 2019). Hier scheinen pharmakogenetische Ansätze am vielversprechendsten zu sein (Simoni und Casarini 2014; Busch et al. 2015; Schubert et al. 2019; Casarini et al. 2020; Simoni und Santi 2020; Simoni et al. 2020). Es gibt einige wenige Studien, die einen FSH-basierten pharmakogenetischen Ansatz bei idiopathisch infertilen Männern gewählt haben (Ferlin et al. 2011; Selice et al. 2011; Simoni et al. 2016; Casamonti et al. 2017). Die Patientenkohorten wurden bezüglich einer genetischen Variante (Single Nucleotide PolymorphismSNP) im FSH Rezeptor oder im FSHB Gen in Subgruppen unterteilt und entsprechend einer Gonadotropin-Therapie zugeführt. Doch auch hier können, aufgrund der divergenten Selektionskriterien, der Behandlungsdauer und der unterschiedlichen Endpunkte keine verlässlichen Aussagen oder Konsequenzen abgeleitet werden (Schubert et al. 2019). Zur Klärung der Frage der Wirksamkeit von FSH auf eine Subgruppe von idiopathisch infertilen Männern werden grundsätzlich prospektive, randomisierte und Placebo-kontrollierte Studien nötig sein.
Die European Academy of Andrology (EAA) empfiehlt in der Leitlinie zum Management der Oligoasthenozoospermie die FSH-Gabe als mögliche Therapieoption bei normogonadotropen Patienten mit idiopathischer Oligozoospermie oder OAT, jedoch wird der Grad der Evidenz als sehr gering angegeben (Colpi et al. 2018). In der Leitlinie der European Association of Urology (EAU) zur männlichen Infertilität wird angegeben, dass Männern mit idiopathischer Infertilität keine klare Empfehlung zu einer Gonadotropin-Behandlung ausgesprochen werden kann (Jungwirth et al. 2017).
Angesichts der guten Erfolgsrate der hCG/hMG-Therapie im Hinblick auf den Eintritt einer Schwangerschaft bei hypogonadotropem Hypogonadismus wurde diese Behandlung auch bei Patienten mit normogonadotropen Fertilitätsstörungen seit Anfang der sechziger Jahre erprobt. Eine Placebo-kontrollierte, prospektive, randomisierte Studie zeigte dann, dass bei Patienten mit normalen Serumkonzentrationen von LH, FSH und Testosteron und Spermatozoenkonzentrationen unter 10 Mio./ml die Behandlung mit hCG/hMG gegenüber der Placebogruppe keine Verbesserung der Ejakulatparameter oder Erhöhung der Schwangerschaftsrate bewirkt (Knuth et al. 1987). Diese Studie hat darüber hinaus den Placeboeffekt hervorgehoben, da nämlich auch Verbesserungen der Ejakulatparameter in der doppelblind behandelten Placebogruppe zu beobachten waren. Demnach stellt die normogonadotrope idiopathische Infertilität keine Indikation für eine hCG/hMG-Therapie dar.

Antiestrogene und Aromatasehemmer

Die Antiestrogene (Clomiphencitrat, Tamoxifen) bewirken über eine Blockade der Estrogenrezeptoren in Hypothalamus und Hypophyse einen Anstieg von GnRH. Aromataseinhibioren (Anastrozol) hemmen die Konversion von Androgenen zu Estrogenen. Unter der Annahme, dass der Anstieg von LH und FSH zu einer Verbesserung der Spermatogenese führt, werden Antiestrogene und Aromatasehemmer auch bei idiopathischer Infertilität eingesetzt.
Antiestrogene
Bezüglich des Nutzens von Tamoxifen in der Anwendung bei idiopathisch infertilen Männern gibt es einige ältere Meta-Analysen und Reviews. In den früheren Analysen konnte kein signifikanter Einfluss auf die Schwangerschaftsrate durch Antiestrogene gezeigt werden (Kamischke und Nieschlag 1999; Vandekerckhove et al. 2005). Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2013 zeigte, dass durch die SERMs (Selektive Estrogen Rezeptor Modulatoren) die Spermienkonzentration, Motilität und die Schwangerschaftsrate erhöht wurden (Chua et al. 2013). Der Nachteil dieser Meta-Analyse, die ebenfalls die Schwangerschaftsrate als primären Endpunkt gewählt hatte, ist die relativ geringe Studienanzahl (n = 11) und die damit verbundene geringe Kohortengröße (n = 903). Die gepoolte OR zeigte eine 2,4-fach erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Eintreten einer Schwangerschaft wenn die männlichen, idiopathisch infertilen Partner mit Antiestrogenen behandelt wurden, im Vergleich zur Kontrollgruppe. In der Berechnung zeigte sich eine number needed to treat von n = 10 Paaren. In einer Subgruppen-Analyse, in der Clomifen 50 mg mit Tamoxifen 20–30 mg/d verglichen wurden, konnte kein Präparat als wirkungsvoller im Vergleich dargestellt werden (Chua et al. 2013).
Das geringe Nebenwirkungsprofil und die vergleichsweise geringen Kosten können, einigen Autoren zufolge, für eine Therapie von 3–6 Monaten sprechen, jedoch nicht länger als 12 Monate. Der Einfluss auf FSH und Testosteron war ebenfalls signifikant und führt zu der Konsequenz, dass die Therapie bei idiopathisch infertilen Männern mit Testosteronmangel eingesetzt werden kann (Whitten et al. 2006). Es handelt sich um einen Off-label-use. Die Autoren der EAA Leitlinien zum Management von OAT legen sich bzgl. der Empfehlung einer Therapie mit Antiestrogenen oder Aromataseinhibitoren nicht fest, das Evidenzlevel wird als sehr gering eingestuft (Colpi et al. 2018). Ebenso beschreiben die Autoren der EAU Leitlinie zur männlichen Infertilität keine klare Empfehlung bzgl. des Einsatzes von Anti-estrogenen (Jungwirth et al. 2017).
Aromatasehemmer
Unter den Aromataseinhibitoren (AI) finden sich vor allem Testolacton (steroidal; in den USA nicht mehr zugelassen) sowie Anastrazol und Letrozol (nicht-steroidal) in der Literatur. AI haben den Vorteil, das endogene Testosteron zu erhöhen, ohne dabei die Estrogene zu verändern. Diese Präparate sind für das metastasierte Mamma-Karzinom zugelassen; eine Anwendung bei idiopathisch infertilen Männern ist eine Off-Label-Behandlung. Einige Männer mit stark eingeschränkter Spermatogenese haben eine erhöhte Testosteron/Estradiol(T/E2)-Ratio durch eine vermehrte Aromatase-Aktivität, der Einsatz von Inhibitoren wäre also ein konsequenter Ansatz (Pavlovich et al. 2001).
In einem aktuellen systematischen Review und Meta-Analyse wurden randomisierte und nicht-randomisierte Studien aus den vergangenen 30 Jahren auf die Wirksamkeit von AI auf die Testosteronkonzentrationen, die T/E2-Ratio sowie auf die Spermienkonzentration bei hypogonadalen OAT Patienten hin untersucht. In Bezug auf den Testosteronwert zeigte sich in allen analysierten Studien ein Anstieg um 48,5 % (Giudice et al. 2020). Bei dem Effekt auf die T/E2-Ratio wurde ein Anstieg um 227 % (fünf Studien einbezogen) und bei der Analyse der Spermienkonzentration ein Anstieg um 116 % (drei Studien einbezogen) beobachtet. Bei Patienten mit Azoospermie konnte keine Verbesserung detektiert werden (Giudice et al. 2020). In einer weiteren Studie wurde die Wirksamkeit von Anastrozol und Letrozol miteinander verglichen; es konnten keine signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf das Testosteron-Level und die Spermienkonzentration zwischen beiden AI feststellen (Raman und Schlegel 2002).
Die Hauptaussage der Meta-Analyse reduziert sich aufgrund der divergenten statistischen Auswertung an unterschiedlichen Spermienparametern darauf, dass AI einen Effekt auf die Testosteron-Werte haben (Giudice et al. 2020). Die Leitlinien der EAA für das Management von OAT Patienten können daher aktuell nicht die Anwendung von Aromatase-Inhibitoren empfehlen (Colpi et al. 2018). Eine Aussage zu Schwangerschaftsraten kann nicht getroffen werden. Insgesamt konnte den AI, neben einer passageren Leberwerterhöhung, eine gute Verträglichkeit attestiert werden. Abschließend kann man dazu raten, dass Männer mit einem niedrigen Testosteronwert und einer geringen T/E2 Ratio von einem AI profitieren könnten, vermutlich eher als von einem Präparat aus der SERM-Gruppe (Schlegel 2012).

Antioxidantien, Diäten und Nahrungsergänzungsmittel mit antioxidativer Wirkung: Vitamine, Folsäure, Zink, Carnitin u. a.

Wie in anderen Gebieten der Medizin werden auch in der Andrologie pathologische Phänomene mit freien Sauerstoffradikalen in Verbindung gebracht. Oxidativer Stress wird als Ursache von Fertilitätsstörungen diskutiert (Tremellen 2008) und Antioxidantien wie z. B. einige Vitamine werden zur Therapie eingesetzt. Während oxidativer Stress negativ auf Spermatogenese und Spermienreifung wirken kann, werden freie Sauerstoffradikale in physiologischer Konzentration auch für die normale Spermienfunktion benötigt (Aitken 1995). So konnte z. B. eine negative Korrelation zwischen der Fertilisierungsrate in vitro und der Kapazität von Spermien zur Vernichtung freier Sauerstoffradikale gezeigt werden (Yeung et al. 1996).
Antioxidantien verhindern oder verzögern die Oxidation biologisch relevanter Moleküle, dies erfolgt durch das Abfangen freier Radikale oder durch Chelatbildung (Valko et al. 2006). Der oxidative Stress kann die Fertilität über zwei Mechanismen beeinflussen: erstens durch die Beschädigung der Spermienmembran und zweitens durch Apoptose und direkte Veränderung der Spermien-DNA (Kodama et al. 1997; Lewis et al. 2013). Letztere kann durch eine Normozoospermie überlagert sein, Einschränkungen in der DNA-Fragmentierung (DFI) lassen sich durch diverse Tests nachweisen. Einige Autoren sehen die DFI-Bestimmung als elementaren Teil der Diagnostik an.
Einige Vitamine und Spurenelemente haben eine antioxidative Wirkung und sind, wie Substanzen mit direkter antioxidativer Wirkung, Teil von Nahrungsergänzungsmitteln. Tab. 1 zeigt eine Auswahl dieser Substanzen, mit den entsprechenden, antioxidativen Eigenschaften und dem natürlichen Vorkommen. Für weiterführende Informationen sei auf den Cochrane Review verwiesen (Smits et al. 2019). Oft sind diese Substanzen Bestandteil des Therapiewunsches von idiopathisch infertilen Männern, denen aufgrund fehlender bekannter ätiologischer Faktoren eine kausale Therapie verschlossen bleibt.
Tab. 1
Übersicht über Antioxidantien, Spurenelemente und andere Substanzen mit antioxidativer Wirkung
 
Substanz
Antioxidative Eigenschaften
Vorkommen
Literatur
Antioxidantien
Arginin
Radikalfänger
Fleisch, Milchprodukte, Nüsse
(Appleton 2002)
 
Co-Enzym Q10
Ubiquinol (reduzierte Form) verhindert Protein- und DNA-Oxidation
Fleisch, Fisch, Nüsse
(Littarru und Tiano 2007)
Spurenelemente
Folsäure (Vitamin B9)
In synthetischer Form Radikalfänger
Grünes Gemüse, Leber, Früchte
(Joshi et al. 2001)
 
Zink
Starke antioxidative Wirkung; beteiligt in Hodenentwicklung und phys. Spermienfunktion
Fleisch, Getreide, Samen
(Colagar et al. 2009)
 
Vitamin E (bioaktiv: Tocopherol A)
Antioxidativ wirksam bei durch Oxidation induzierten Membranschäden
Gemüse-Öl
(Traber und Atkinson 2007)
 
Vitamin C (Ascorbinsäure)
Vermindert DNA-Schäden als Radikalfänger
Obst, Gemüse
(Padayatty et al. 2003)
Substanzen mit antioxidativen Eigenschaften
Myo-Inositol
Erhöht endogene antioxidative Enzyme
Eigensynthese durch Vitamin B5 und Glucose möglich
(Condorelli et al. 2017)
 
Resveratrol
Verbessert die antioxidativen Effekte
Weintrauben, Beeren, Wein
(Branco et al. 2010)
 
Vitamin B Komplex (B1/2/12)
Beteiligt im Homocystein-Metabolismus, Homocystein hat prooxidative Eigenschaften
Fleisch, Bohnen, Kartoffeln, Bananen
(Hankey und Eikelboom 1999)
 
Vitamin D
Antioxidative Eigenschaft über Aktivierung Dismutase
Sonnen-induzierte Synthese
(Dorota Halicka et al. 2012)
Betrachtet man die vielen positiven Eigenschaften der Antioxidantien, so erscheint die Supplementierung der Ernährung mit diesen Substanzen logisch, um die Fertilität zu verbessern.
Von einer Vielzahl der meist unkontrollierten klinischen Studien mit diversen einzelnen Antioxidantien und deren Kombinationen listet ein aktueller Cochrane Review 61 randomisierte klinische Studien mit Arginin, L-Carnitin, Coenzyme Q10, N-acetyl Cystein, Karotenoiden, Mikronährstoffen (Calcium, Magnesium, Selen, Zink), Vitaminen (B6, B12, E und C) und Myo-Inositol auf, welche als Einzelsubstanzen oder in Kombination untersucht wurden (Smits et al. 2019). Die große Mehrzahl der Studien untersucht ausschließlich den Einfluss der Antioxidantien auf die Ejakulatparameter und/oder die DNA Fragmentation und nur wenige Studien untersuchen die klinische Schwangerschaftsrate (n = 12) oder Lebendgeburtsrate (n = 7). Insgesamt zeigen die Antioxidantien in der Cochrane Analyse eine potentielle Verbesserung der DNA Fragmentation, Spermienkonzentration und Spermienmotilität in der Gesamtanalyse, wobei die deutliche Heterogenität der Studien und die hohe Wahrscheinlichkeit für einen Bias nur eine niedrige bis sehr niedrige Evidenz für diese Aussage zulassen (Smits et al. 2019).
Des Weiteren zeigen die randomisierten Studien in der Cochrane Analyse zusammengefasst eine verbesserte klinische Schwangerschaftsrate und Lebendgeburtsrate der Antioxidantien versus Placebo oder keiner Behandlung, welche für die Lebendgeburtsrate nicht mehr nachweisbar ist, wenn die Studien mit einem hohen Risiko für einen Bias entfernt wurden. Wegen der Vielzahl der methodischen Probleme der involvierten Studien und der insgesamt niedrigen Evidenz halten die Autoren insgesamt aber das Ergebnis ihrer Analyse für unzureichend, um eine Empfehlung für Einzelsubstanzen oder Kombinationen von Antioxidantien auszusprechen und verweisen auf die dringende Notwendigkeit weiterer großer randomisierter Studien (Smits et al. 2019).
Von den geforderten großen randomisierten Studien sind 2020 inzwischen eine große mit 174 Patienten (Steiner et al. 2020) bzw. eine sehr große mit 2370 Patienten (Schisterman et al. 2020) erschienen. Diese Multicenter-Studien wurden entweder mit einer Kombination aus 5 mg Folsäure/30 mg Zink oder einem komplexeren Kombinationspräparat aus 500 mg Vitamin C, 400 mg Vitamin E, 0,20 mg Selenium, 1000 mg L-Carnitin, 20 mg Zink, 1000 μg Folsäure und 10 mg Lycopen durchgeführt. Insgesamt umfassen diese beiden Studien damit allein mehr als dreimal so viel Patienten für die Analyse der Lebendgeburtsrate wie in der Cochrane Analyse insgesamt berichtet werden. In keiner dieser beiden großen Studien zeigte sich ein Vorteil der Behandlung mit Antioxidantien gegenüber Placebo hinsichtlich der Spermienkonzentration, -motilität und -morphologie oder der DNA-Fragmentation. Weder die klinischen Schwangerschaftsraten (Steiner et al. 2020) noch die Lebendgeburtsraten (Schisterman et al. 2020) wiesen Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen auf.
Insbesondere unter Berücksichtigung der aktuellen Studienergebnisse sollte dem weit verbreiteten Einsatz von Antioxidantien in der klinischen Routine daher klar widersprochen werden, solange nicht anderweitige große Multicenter-Studien etwas anderes belegen.
Diäten
Die Untersuchung des Einflusses „gesunder Diäten“ auf die Spermienqualität ist von klinischer Relevanz, wobei der Begriff „gesunde Diät“ sehr dehnbar und oft inhaltlich wechselnd ist.
In einem jüngeren, systematischen Review wurden Beobachtungsstudien in Hinblick auf die Assoziation von Ernährung und Spermienqualität bzw. Fruchtbarkeit/Fekundabilität untersucht (Salas-Huetos et al. 2017). Von den 35 eingeschlossenen Studien beschäftigten sich 31 mit dem Effekt von bestimmten Diäten auf die Spermienparameter. Insgesamt wirkt die Kohorte mit n = 12672 Teilnehmern sehr hoch, die zwei größten Studien beinhalten jedoch bereits knapp 9000 untersuchte Männer (Jensen et al. 2013). Die restlichen Studien teilen sich die übrigen Patientenzahlen auf. In einer Querschnittsstudie aus dem Jahr 2013 mit ca. 700 gesunden Teilnehmern zeigte sich eine verminderte Spermienkonzentration bei Männern, die eine erhöhte Zufuhr von gesättigten Fettsäuren hatten (Jensen et al. 2013). Insgesamt konnte eine inverse Assoziation von verminderten Spermienparametern und der Einnahme von mediterraner Diät (reich an Nährstoffen wie Omega-3-Fettsäuren, einigen Vitaminen und Antioxidantien und einem geringen Anteil an gesättigten Fettsäuren) detektiert werden (Salas-Huetos et al. 2017). Die Einnahme von Fisch, Meeresfrüchten, Obst und Gemüse, sowie Milch mit geringem Fettanteil war positiv mit Spermienqualität assoziiert (Mendiola et al. 2009; Eslamian et al. 2012).
Gegensätzlich dazu fiel die Assoziation von fettreicher Diät, Sojaprodukten, Kartoffeln, Käse, Kaffee und Alkohol aus (Salas-Huetos et al. 2017). Wobei eine weitere Querschnittstudie aus Skandinavien mit 8344 gesunden Teilnehmern zeigte, dass ein moderater Alkoholkonsum nicht negativ auf die Spermienqualität wirkt (Jensen et al. 2014). In Bezug auf Fekundabilität ist diese reduziert, wenn die männlichen Partner eine hohe Einnahme von Alkohol, Koffein und rotem Fleisch haben (Salas-Huetos et al. 2017).
Diese Beobachtungen lassen aktuell noch keine Rückschlüsse auf Empfehlungen im klinischen Alltag zu, da Beobachtungsstudien Assoziationen widerspiegeln, aber keinen kausalen Zusammenhang. Auch hier sind große prospektive Studien nötig, die diese Ergebnisse bestätigen können.

Pentoxyphyllin/Theophyllin

Pentoxyphyllin wird als Methylxanthin bei peripheren Durchblutungsstörungen (z. B. Claudicatio intermittens) verwandt und ist zudem wie auch Theophyllin ein Inhibitor der Phosphodiesterase. Bei idiopathischer Infertilität wurde Pentoxyphyllin unter der Vorstellung einer Durchblutungsförderung der Testes gelegentlich eingesetzt (Heite 1979), ohne dass überzeugende Beweise für die Wirksamkeit geliefert wurden (Wang et al. 1983; Shen et al. 1991). Nur wenige randomisierte Studien konnten eine Verbesserung der Ejakulatparameter im Vergleich zu Placebo zeigen, Schwangerschaftsraten oder Lebendgeburten wurden nicht erfasst (Safarinejad 2011).
Bei der in vitro Anwendung im Rahmen der IVF-Behandlung konnten weder Pentoxyphyllin noch Theophyllin eine Erhöhung der Fertilisierungsrate bei Asthenozoospermie, IVF-Versagern und Spermienantikörpern eindeutig nachweisen (Übersicht bei Tournaye et al. 1995).
Bei der in vitro Anwendung im Rahmen einer ICSI-Behandlung mit Verwendung immotiler oder nahezu immotiler ejakulierter Spermien oder bei der Verwendung von minimal motilen epididymalen oder testikulären Spermien zeigt sich mit beiden Substanzen eine Verbesserung der Spermienmotilität sowie der Fertilitäts- und Schwangerschaftsraten (Übersicht bei Oseguera-López et al. 2019) auch im Vergleich zur Selektion motiler Spermien mittels HOS-Test (Mangoli et al. 2011).

Antibiotika und entzündungshemmende Medikamente

Vor der weiten Verbreitung der Antibiotika waren Verschlüsse der ableitenden Samenwege infolge von Geschlechtskrankheiten oder klinischen Infektionen der Samenwege die häufigste Ursache für männliche Fertilitätseinschränkungen und sind es in Teilen von Subsahara-Afrika auch heute noch immer (Nieschlag 1993). Der Goldstandard zur Therapie der klinisch manifesten Infektionen der ableitenden Samenwege besteht in einer antibiotischen Behandlung in Abhängigkeit vom Ergebnis des Resistogramms. Sollte (noch) kein Resistogramm vorliegen, empfehlen die aktuellen Richtlinien der urologischen Fachgesellschaften in der First Line Behandlung Fluoroquinolone (z. B. Ciprofloxacin, Levofloxacin), Makrolide (z. B. Azithromycin) oder Tetrazykline (z. B. Doxycyclin 100 mg 1-0-1) für zehn bis 14 Tage (Bonkat et al. 2019).
So unstrittig die antibiotische Therapie der symptomatischen, klinisch manifesten Infektionen der ableitenden Samenwege ist, so unklar ist die antibiotische Therapie der alleinigen Leukozoospermie und/oder des nicht signifikanten Keimnachweises bei asymptomatischen subklinischen Verlaufsformen. Bei einer asymptomatischen Leukozoospermie empfehlen die aktuellen Richtlinien der europäischen urologischen Fachgesellschaften die Anlage einer Ejakulatkultur (Jungwirth et al. 2017). In dem Versuch einer Validierung dieser Guideline bei asymptomatischen infertilen Patienten zeigten sich aber bei Patienten mit und ohne Leukozoospermie keine Unterschiede im Anteil der Patienten mit signifikanten Keimnachweis und 80 % der positiven Keimnachweise waren bei Patienten ohne Leukozoospermie (Ventimiglia et al. 2020).
Einige der wenigen randomisierten Studien bei infertilen Männern mit asymptomatischer Leukozoospermie oder nicht signifikantem Keimnachweis zeigen einen Verbesserung der Leukozoospermie und Ejakulatparameter durch Antibiotikagabe, während andere keine Effekte zeigen können, da auch in der Placebo- oder nicht behandelten Gruppe Verbesserungen nachweisbar waren (Comhaire et al. 1986; Yanushpolsky et al. 1995; Krisp et al. 2003). Aufgrund der fraglichen Wirksamkeit der Antibiotika bei asymptomatischen Patienten mit Leukozoospermie oder nicht signifikantem Keimnachweis kann eine antibiotische Behandlung dieser Patienten auch im Hinblick auf die potentiellen Nebenwirkungen und eine Resistenzentwicklung daher nicht empfohlen werden (Samplaski und Nangia 2015).
Eines der Hauptcharakteristika der infertilen Männer mit asymptomatischer Leukozoospermie oder nicht signifikantem Keimnachweis ist eine subtotale Verschlusssymptomatik der ableitenden Samenwege mit teils stark schwankenden Ejakulatparametern, welche nicht durch die Karenzzeit oder die sonst übliche Varianz der Ejakulatparameter zu erklären ist. Zur Verbesserung der Durchgängigkeit der ableitenden Samenwege sind daher Glukokortikoide oder nichtsteroidale Antiphlogistika in wenigen kleinen Studien eingesetzt worden. Diese überwiegend unkontrollierten Studien lassen einen gewissen positiven Aspekt der Substanzen plausibel erscheinen. Die Qualität und Zahl der Studien reichen aber für eine zuverlässige Beurteilung nicht aus (Übersicht bei Haidl et al. 2019). Im Vergleich zu der Behandlung mit Antibiotika lassen das deutlich geringere Nebenwirkungspotential, der schnelle Wirkungseintritt und die günstigen Kosten der Behandlung eine weitere Evaluierung insbesondere der nichtsteroidalen Antiphlogistika in weiteren Studien bei infertilen Männern mit asymptomatischer Leukozoospermie oder nicht signifikantem Keimnachweis wünschenswert erscheinen.

Kräuter aus der Naturheilkunde

Die Literatur und Evidenz zum Einsatz von Kräutern in der Behandlung der männlichen Infertilität ist sehr spärlich. Übersichtsartikel sind meist narrativ und wenig objektiv oder unwissenschaftlich aufgebaut. Wissenschaftliche Studien/Primär-Artikel sind zumeist an einer sehr geringen Kohortengröße durchgeführt, mit oft fragwürdiger, statistischer Signifikanz. Artikel, die den Einsatz von Kräutern, oft im Rahmen eines Ayurvedischen Ansatzes unterstützen, sehen die Vorteile dieser Behandlung unter anderem in der besseren Zugänglichkeit dieser Präparate für die Patienten, in den geringeren Kosten und in der, dem Konzept zugrunde liegenden, besseren ganzheitlichen Behandlung. Insgesamt werden durch diese Therapieansätze eine stimulierende Wirkung in Bezug auf Libido, Vitalität und verbesserte Ejakulation gesehen, sowie eine bessere Versorgung der (sexuellen) Gewebe. In einem jüngeren Review wird folgenden Kräutern die Erhöhung der Spermienzahl nachgesagt: Polygonatum verticillatum, Mucuna pruriens, Sesamum indicum (Dutta und Sengupta 2018). Studien oder statistische Auswertungen werden dabei nicht aufgeführt.
Zum aktuellen Zeitpunkt kann eine Behandlung mit Kräutern aus der Naturheilkunde zur Verbesserung der Spermienqualität aufgrund mangelnder Evidenz nicht empfohlen werden.

Historische Irrwege: Mesterolon, pulsatiles GnRH, Kallikrein u. a.

Da die Spermatogenese ohne Testosteron nicht normal ablaufen kann, wurde immer wieder eine Therapie der idiopathischen Infertilität mit Androgenen versucht, obwohl sie rational nicht begründbar ist, da ein klinisch relevanter Androgenmangel bei diesem Krankheitsbild nicht nachgewiesen werden konnte. Dennoch werden immer wieder Testosteronester bei Infertilität eingesetzt, obwohl sie bei bestehendem Kinderwusch kontraindiziert sind (Kap. „Therapie mit Testosteron“).
Da Mesterelon die Gonadotropine kaum unterdrückt und damit nicht supprimierend auf die Spermatogenese wirken soll, wurde dieses Androgen häufig eingesetzt. Nach jahrelanger Anwendung von Mesterolon in der Praxis hat schließlich die WHO eine große multizentrische, randomisierte, kontrollierte doppelblinde Studie mit 246 Paaren durchgeführt, und es zeigte sich gegenüber der Einnahme eines Placebos keine statistisch signifikante Erhöhung der Schwangerschaftsrate (World Health Organization (WHO) 1989). Weitere Veröffentlichungen folgten, so dass immerhin 9 randomisierte, placebo-kontrollierte doppelblinde Studien in einer Meta-Analyse ausgewertet werden konnten. Im Hinblick auf Schwangerschaftsraten ergab sich bei 1025 Paaren eine kombinierte Odds-Ratio von nur 1,02. Anders ausgedrückt müssten 359 Patienten behandelt werden, damit sich eine zusätzliche Schwangerschaft einstellen würde (Kamischke und Nieschlag 1999).
Damit ist die Verabreichung von Androgenen bei männlicher Infertilität nicht gerechtfertigt und sogar kontraindiziert. Die Tatsache, dass seit 1995 trotz des nahezu exponentiellen Anstiegs Placebo-kontrollierter Studien in der Andrologie keine erneuten Studien mit Androgenen durchgeführt wurden, unterstreicht diese Aussage.
In vorläufigen Untersuchungen wurde die Hypothese aufgestellt, dass Oligoasthenoteratozoospermie mit erhöhten FSH-Werten durch eine zu niedrige GnRH-Pulsfrequenz bedingt sein könnte und der Begriff „slow pulsing oligospermia“ wurde geprägt (Wagner und Warsch 1984). In einer weiteren Studie wurde eine niedrigere LH- bei normaler FSH-Pulsatilität bei Männern mit Oligozoospermie im Vergleich zu normalen Kontrollen berichtet (Reyes-Fuentes et al. 1996). In einer unkontrollierten Studie konnte dann gezeigt werden, dass durch eine derartige Therapie tatsächlich die FSH-Werte in den Normbereich gebracht werden konnten, dass sich aber eine Verbesserung der Spermienparameter oder der Schwangerschaftsrate nicht nachweisen ließ (Bals-Pratsch et al. 1989). Die Hypothese, dass die erhöhten FSH-Werte Ursache und nicht Folge der Spermatogenesestörung seien, ließ sich nicht bestätigen. Wegen eines fehlenden pathophysiologischen Konzepts und fehlenden Therapieerfolgen erschien eine kontrollierte Studie mit diesem Therapieersatz nicht erforderlich.
Für den Einsatz von Kallikrein besteht kein klares therapeutisches Konzept. Dennoch wurde seit den 1980er-Jahren Kallikrein in der Behandlung der idiopathischen Fertilitätsstörung, insbesondere zur Verbesserung der Spermatozoenmotilität eingesetzt. In einer kontrollierten, randomisierten, doppelblinden Studie mit 91 Paaren wurde nachgewiesen, dass die Kallikreinbehandlung zu keiner signifikanten Verbesserung der Seminalparameter und der Schwangerschaftsrate führte (Keck et al. 1994). Ähnliche negative Ergebnisse wurden aus Japan berichtet (Yamamoto et al. 1996). Auch eine in Israel mit 114 Patienten durchgeführte prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie konnte keine Verbesserung der Seminalparameter feststellen (Glezerman et al. 1993). Die Studien lassen den Schluss zu, dass Kallikrein in der bisher gewählten Dosierung und Darreichungsform zu keiner Verbesserung der Fertilitätschancen des Patienten mit idiopathischer Infertilität führt (Vandekerckhove et al. 1996b).
Eine Reihe weiterer Substanzen wurde zur Behandlung der idiopathischen männlichen Infertilität eingesetzt. So wurde Bromocriptin, das erfolgreich bei der Hyperprolaktinämie angewandt wird, bei Infertilität erprobt, ohne dass positive Effekte berichtet wurden (Vandekerckhove et al. 1996a). Ohne klares Konzept und ohne vorliegende überzeugende Daten gehören zu den empirisch eingesetzten Substanzen auch Wachstumshormon und Oxytocin, Interferon-α, Mastzellblocker und Antihistaminika (Ketotifen), Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer (Captopril) und Zinksalze.
Überhitzung der Genitalorgane wird als ein die Fertilität mindernder Faktor betrachtet; Kühlung der Skrotalorgane wurde verschiedentlich als Therapie erprobt. Ein überzeugender Ansatz zur Erhöhung der Schwangerschaftsraten wurde bisher aber nicht entwickelt (Jung und Schuppe 2007).
Auch Akupunktur wurde zur Behandlung der männlichen Infertilität erwogen. Positive Effekte auf Schwangerschaftsraten wurden bisher jedoch nicht berichtet (Ng et al. 2008).

Therapeutische Leitlinie

Die bisherigen Abschnitte dieses Kapitels zeigen, dass die medikamentöse Behandlung der idiopathischen Infertilität des Mannes äußerst unbefriedigend ist und es kein Medikament gibt, dessen Wirksamkeit eindeutig nachgewiesen wurde. Das Kapitel unterstreicht auch die enorme Bedeutung randomisierter, Placebo-kontrollierter klinischer Studien in der Andrologie (Kamischke und Nieschlag 1999). Denn erst wenn die Effektivität einer Behandlung durch eine kontrollierte Studie nachgewiesen wurde, sollte sie allgemein angewandt werden. Bis dahin gilt der Grundsatz:
Jede Therapie der männlichen Infertilität muss als experimentell gelten, bis die Effektivität in randomisierten, kontrollierten Studien nachgewiesen wurde. Therapeutische Maßnahmen ohne Effektivitätsnachweis sollten nur in klinischen Studien angewandt werden.
Die strikte Befolgung dieses Prinzips verlangt eine große Disziplin von den behandelnden Ärzten und einen Konsensus unter der Ärzteschaft, damit nicht Therapien voreilig eingesetzt werden und Schwangerschaften, die ohnehin spontan eingetreten wären, dieser Therapie zugeschrieben werden. Der durch die Schwangerschaft beglückte Patient würde diesen Placeboeffekt nicht durchschauen.
Gegenwärtig sind die empirischen Therapieformen angesichts der Erfolge der assistierten Fertilisationsverfahren in den Hintergrund getreten. Insbesondere die ICSI-Behandlung erweist sich in Fällen mit ausgeprägter Oligoasthenoteratozoospermie und sogar Azoospermie als segensreich. Gerade aber durch die assistierte Fertilisation wurde die alte Erfahrung erneut bewiesen, dass eine intensive Therapie der Fortpflanzungsfunktionen der Frau auch die beste Behandlung der Infertilität des Mannes ist. Dies sei in folgendem Grundsatz hervorgehoben:
Jede Therapie männlicher Fertilitätsstörungen muss von einer Optimierung der weiblichen reproduktiven Funktionen begleitet werden. Dieser Grundsatz gilt auch und insbesondere, wenn es auf Seiten des Mannes keine effektive Therapie gibt.
Die bisherige Erfolglosigkeit empirischer Therapieverfahren darf aber nicht von der Suche nach effektiven Behandlungen der männlichen Infertilität abhalten. Denn trotz der Erfolge der assistierten Reproduktion bleibt festzuhalten, dass die meisten Patienten ihre Kinder in privater Atmosphäre und nicht im Labor zeugen möchten und deshalb eine kausale Therapie ihres Leidens bevorzugen würden. Darüber hinaus besteht gerade in Gesellschaften, in denen die Kosten für die assistierte Reproduktion nicht von der Gemeinschaft (der Versicherten) übernommen werden, erhebliche Nachfrage nach Medikamenten, die erstattungsfähig oder zumindest billiger als assistierte Reproduktion sind. Dieser Druck darf nicht in eilfertiges Verordnen münden, sondern muss Motivation zu intensivierter Forschung sein. Den behandelnden Ärzten/Ärztinnen bleibt die wichtige und Zeit in Anspruch nehmende Aufgabe, den Patienten und das Paar aufzuklären und beratend durch den Dschungel angebotener Medikamente und Verfahren zu führen. Bei Ermangelung eines rationalen Therapieansatzes bleibt das intensive ärztliche Gespräch neben der Optimierung der weiblichen reproduktiven Funktionen die am besten zum Ziel führende Maßnahme.

Zusammenfassung

  • Männer mit idiopathischer Infertilität stellen den größten Teil der Patienten mit unerfülltem Kinderwunsch dar. Aufgrund der fehlenden ätiologischen Faktoren ist eine kausale Therapie bei diesen Patienten nicht möglich. Oft wird eine empirische Therapie durchgeführt, hier erweist sich das Postulat der Evidence-Based Medicine nach randomisierten kontrollierten Studien als besonders wichtig.
  • Behandlung mit Gonadotropinen: In jüngeren Cochrane- und Meta-Analysen zeigt sich ein positiver Effekt nach Behandlung mit Gonadotropinen auf die Schwangerschaftsrate. Aufgrund der geringen Anzahl an kontrollierten, randomisierten Studien ist keine klare Handlungsempfehlung für eine FSH-Therapie bislang möglich. Hier hat vor allem der pharmakogenetische Ansatz eine wichtige Rolle; durch eine bessere Selektion der Patienten, die möglicherweise von einer FSH-Therapie profitieren könnten, würden sich klarere Handlungskonzepte ableiten lassen.
  • Jüngere Meta-Analysen zu der Anwendung von Antiestrogenen zeigen einen positiven Einfluss der Therapie auf Schwangerschaftsraten und einzelne Spermienparameter. Doch auch hier ist aufgrund der geringen Studienzahl und der unterschiedlichen statistischen Verfahren eine klare Empfehlung nicht ableitbar. Dennoch, aufgrund des geringen Nebenwirkungsprofils und des geringen Preises, kann die Antiestrogen-Behandlung bei Männern mit niedrigem Testosteronwert erwogen werden.
  • Ähnlich verhält es sich mit den Aromataseinhibitoren (AI): Diese haben einen Einfluss auf die Testosteronkonzentration und können bei Patienten mit niedrigem Testosteronwert und einer geringen T/E2-Ratio erwogen werden.
  • Antioxidantien haben einen positiven Effekt auf den DFI und einzelne Ejakulatparameter, wobei zwischen den Studien eine starke Heterogenität herrscht. Wenige Studien haben sich mit dem Einfluss auf klinische Schwangerschaften beschäftigt, hier konnte bisher kein Unterschied zwischen Placebo und Antioxidantien festgestellt werden, sodass der Einsatz in der klinischen Routine nicht zu empfehlen ist.
  • Der Einsatz von Antibiotika bei asymptomatischen Patienten mit Leukozoospermie oder nicht signifikantem Keimnachweis kann nicht empfohlen werden. Eine Behandlung mit nichtsteroidalen Antiphlogistika kann aufgrund der geringeren Nebenwirkungen und der günstigeren Kosten eher erwogen werden.
  • In der empirischen Therapie bei idiopathischer Infertilität ist eine große Dynamik und die kommenden Jahre und Erkenntnisse werden ggf. zu klareren Handlungsempfehlungen führen.
  • In jedem Fall sollte die Therapie männlicher Fertilitätsstörungen von einer Optimierung der weiblichen reproduktiven Funktionen begleitet werden.
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