Publiziert am: 06.10.2017 Bitte beachten Sie v.a. beim therapeutischen Vorgehen das Erscheinungsdatum des Beitrags.

Bindegewebserkrankungen: Grundlagen

Verfasst von: Cristina Has

Das dermale Bindegewebe spielt eine entscheidende Rolle bei der Versorgung von Epidermis und Adnexen mit Nährstoffen und hinsichtlich der Schutzfunktion der Haut, indem es zur mechanischen Resistenz und Elastizität beiträgt. Es wird durch die Basalmembran an der Epidermis verankert und in der Tiefe mit der Subkutis fortgesetzt. Mit einer Dicke von 1–5 mm, die von der Körperregion abhängig ist, macht es 15–20 % des Körpergewichts aus. Der Aufbau entspricht der Zusammensetzung von Bindegewebe mit Zellen und einer extrazellulären Matrix mit Fasern. Die am häufigsten vorkommenden Zellen, die Fibroblasten, produzieren die Bestandteile der Fasern und die Mehrzahl der anderen Komponenten der extrazellulären Matrix. Außerdem befinden sich in der Dermis Mastzellen, Histiozyten, Makrophagen, Lymphozyten, Kapillaren, Arteriolen, Venolen, Lymphgefäße und Nerven. Abgesehen von der strukturellen Funktion ist das dermale Bindegewebe ein Speicher für Proteasen, Wachstumsfaktoren und Zytokine.

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Einführung
Fibroblasten
Extrazelluläre Matrix des dermalen Bindegewebes

Einführung

Das dermale Bindegewebe spielt eine entscheidende Rolle bei der Versorgung von Epidermis und Adnexen mit Nährstoffen und hinsichtlich der Schutzfunktion der Haut, indem es zur mechanischen Resistenz und Elastizität beiträgt. Es wird durch die Basalmembran an der Epidermis verankert und in der Tiefe mit der Subkutis fortgesetzt. Mit einer Dicke von 1–5 mm, die von der Körperregion abhängig ist, macht es 15–20 % des Körpergewichts aus. Der Aufbau entspricht der allgemeinen Zusammensetzung von Bindegewebe mit Zellen und einer extrazellulären Matrix mit Fasern. Die am häufigsten vorkommenden Zellen, die Fibroblasten, produzieren sowohl die Bestandteile der elastischen und kollagenen Fasern als auch die Mehrzahl der anderen molekularen Komponenten der extrazellulären Matrix. Außerdem befinden sich in der Dermis Mastzellen, Histiozyten, Makrophagen, Lymphozyten und andere Leukozyten, Kapillaren, Arteriolen, Venolen, Lymphgefäße und Nerven. Die Abgrenzung zu den Epithelien und Endothelien ist durch Basalmembranen gewährleistet. Abgesehen von der strukturellen Funktion ist das dermale Bindegewebe ein Speicher für Proteasen, Wachstumsfaktoren und Zytokine.

Die Merkmale des Bindegewebes unterscheiden sich hinsichtlich der papillären und retikulären Dermis und je nach Körperregion. Die papilläre Dermis ist durch eine hohe Zelldichte und eine relativ dünne extrazelluläre Matrix charakterisiert, während sich die retikuläre Dermis reich an Fasern und zellarm darstellt (Abb. 1).

Abb. 1

Das dermale Bindegewebe der Haut mit den lockeren papillären und dichteren retikulären Komponenten

Fibroblasten

Fibroblasten sind mesenchymale Zellen, die in allen Bindegeweben vorkommen. In der Haut sind die Fibroblasten funktionell heterogen. Zusätzlich gibt es Unterschiede in der Morphologie, im Proliferationspotenzial und im Genexpressionsmuster zwischen den Fibroblasten aus der papillären und retikulären Dermis sowie von verschiedenen Körperstellen.

Die Fibroblasten sind in erster Linie für die Proteinsynthese der extrazellulären Matrix zuständig, insbesondere der kollagenen und elastischen Fasern. Sie sind jedoch auch wichtige Akteure in der Wundheilung und besitzen eine große Plastizität. Fibroblasten empfangen Wnt-regulierte Signale aus der Epidermis und signalisieren sowie modulieren das Mikromilieu, das ebenfalls Signalwege in den Fibroblasten aktivieren kann, beispielsweise die Aktivierung von Yap. Dieser Schlüssel-Transkriptionsfaktor des Hippo-Signalwegs in Fibroblasten reguliert die Steifheit der extrazellulären Matrix, während Notch-abhängige Signalwege in Fibroblasten die Infiltration mit Immunzellen und die Re-Modellierung der extrazellulären Matrix steuern. Die Fibroblasten der dermalen Papillen der Haarfollikel besitzen hochspezialisierte Funktionen in der Regulation der Morphogenese der Haarfollikel und der Koordination des Zellzyklus.

Besondere Kategorien sind die aktivierten Fibroblasten – die Myofibroblasten und die „cancer-associated“-Fibroblasten. Myofibroblasten entstehen während der Wundheilung und Narbenbildung und sind durch die Expression des Markers α-Glattmuskelaktin sowie eine hohe Kollagensynthese charakterisiert. Die „cancer-associated“-Fibroblasten generieren eine spezifische tumorassoziierte extrazelluläre Matrix.

Extrazelluläre Matrix des dermalen Bindegewebes

Die extrazelluläre Matrix besteht hauptsächlich aus kollagenen und elastischen Fasern, aus hygroskopischen Proteoglykan-Makromolekülen und adhäsiven Glykoproteinen. Papilläre und retikuläre Dermis unterscheiden sich in der Expression bestimmter Matrixkomponenten wie Decorin, Versican, Kollagen IV, Kollagen XII und in der Größe und Reifung der Fasern.

Kollagene

Kollagene bilden 70–80 % des Trockengewichts der Haut. Sie werden in mehrere Untergruppen unterteilt und bestehen aus drei Polypeptidketten, die eine Tripelhelix bilden. In der folgenden Zusammenstellung sind die wichtigsten im dermalen Bindegewebe exprimierten Mitglieder der Kollagenfamilie aufgeführt (Tab. 1).

Tab. 1

Kollagene des dermalen Bindegewebes

Typ	Ketten	Gene	Expression/Verteilung/Funktion	Assoziierte monogene Erkrankungen
Fibrilläre Kollagene
Kollagen I	α₁(I), α₂(I)	COL1A1, COL1A2	Dermis Kollagenfasern	Osteogenesis imperfecta Ehlers-Danlos-Syndrom
Kollagen III	α₁(III)	COL3A1	Papilläre Dermis, Gefäße, Kollagenfasern	Ehlers-Danlos-Syndrom
Kollagen V	α₁(V), α₂(V)	COL5A1, COL5A2	Dermis Kollagenfasern	Ehlers-Danlos-Syndrom
Netzbildende Kollagene
Kollagen IV	α₁(IV), α₂(IV), α₅(IV), α₆(IV)	COL4A1, COL4A2, COL4A5, COL4A6	Expression durch Keratinozyten Lamina densa der Basalmembran	Porenzephalie, Angiopatie mit Nephropatie Alport-Syndrom
Kollagen VIII	α₁(VIII), α₂(VIII)	COL8A1, COL8A2	Expression durch Keratinozyten, Mastzellen und Endothelzellen Vaskuläre Basalmembran in der Dermis	Korneale Dystrophie Fuchs
Perlenschnurartige Kollagene
Kollagen VI	α₁(VI), α₂(VI), α₃(VI)	COL6A1, COL6A2, COL6A3	Bestandteil der Mikrofibrillen	Bethlem Myopathie Ullrich kongenitale Muskeldystrophie
Verankerungsfibrillenbildende Kollagene
Kollagen VII	α₁(VII)	COL7A1	Expression durch Keratinozyten und Fibroblasten Bildet Verankerungsfibrillen unterhalb der epidermalen Basalmembran	Epidermolysis bullosa dystrophica
Fibrillenassoziierte Kollagene
Kollagen XII	α₁(XII)	COL12A1	Dermis, assoziiert mit Kollagen I Reguliert die Interaktionen zwischen Kollagen I und der extrazellulären Matrix	Bethlem Myopatie Ullrich kongenitale Muskeldystrophie
Kollagen XIV	α₁(XIV)	COL14A1	Dermis Regulation der Fibrillogenese	–
Kollagen XVI	α₁(XVI)	COL16A1	Expression durch Fibroblasten und Keratinozyten Assoziiert mit Kollagen I	–
Kollagen XXI	α₁(XXI)	COL21A1	Exprimiert zusammen mit Kollagen I Erhaltung der Integrität der extrazellulären Matrix	–
Multiplexine
Kollagen XVIII	α₁(XVIII)	COL18A1	Expression durch Fibroblasten und von Endothelzellen Spaltprodukt ist Endostatin Rolle in der Organisation der Basalmembrane	Knobloch-Syndrom
Transmembrane Kollagene
Kollagen XIII	α₁(XIII)	COL13A1	Haut, andere Gewebe	Kongenitale Myasthenie
Kollagen XVII	α₁(XVII)	COL17A1	Expression durch Keratinozyten Haut, Schleimhäute, Kornea Transmembranäre Komponente der Hemidesmosome	Epidermolysis bullosa junctionalis

Fibrilläre Kollagene werden als Prokollagene synthetisiert, mit N- und C-terminalen Propeptiden und einer zentralen kollagenen tripelhelikalen Domäne. Diese enthält repetitive Gly-X-Y-Sequenzen, wobei X und Y häufig Prolin- und Hydroxyprolinreste sind. Pro-α-Ketten werden durch Hydroxylierung von Prolin und Lysinresten, Glykosylierung von Lysin und Hydroxylysin und Sulfatierung von Tyrosinen posttranslational modifiziert. Die Propeptide werden während des Prozesses der Maturation gespalten. Drei α-Ketten bilden Homotrimere (wenn identisch) oder Heterotrimere (wenn unterschiedlich), die durch die Anwesenheit von Glyzinen (Gly) an jeder dritten Position, durch Proline und Hydroxyproline, Wasserstoffbrücken und elektrostatische Interaktionen stabilisiert werden. Die Flexibilität der Tripelhelix ist durch Unterbrechungen der kollagenen Domäne gewährleistet. Die periodische Querbandierung der Fasern, die elektronenmikroskopisch beobachtet werden kann, ergibt sich aus der präzisen lateralen Packung der verschiedenen Kollagene innerhalb der Fibrillen.

Kollagen I und III sind zusammen mit Kollagen XII und Kollagen XIV die Hauptbestandteile der kollagenen Fasern in der extrazellulären Matrix der Dermis. Sie sind für die mechanische Resistenz und Widerstandsfähigkeit der Dermis verantwortlich. Proteoglykane sowie Kollagen V und XIV regulieren die Bildung der Fasern, während Fibronektin und Integrine in der Organisation der Fasern eine Rolle spielen.

Kollagen IV ist eine allgemeine Komponente der Basalmembran. Kollagen VII bildet die Verankerungsfibrillen, die die Basalmembran mit der Dermis verankern, und Kollagen XVII ist ein transmembranäres hemidesmosomales Adhäsionsprotein. Die vaskulären Basalmembranen enthalten Kollagen VIII und XVIII.

Elastische Fasern

Die elastischen Fasern verschaffen der Haut ihre Elastizität. Die Hauptbestandteile der elastischen Fasern sind zu 90 % Elastin und Mikrofibrillen. Elastin wird als lösliches Monomer Tropoelastin sezerniert. Tropoelastin besteht aus alternierenden hydrophoben und lysinreichen Domänen. Lysinreste können durch die Lysil-Oxidase zu Desmosin verknüpft sein, was zur Elastizität des Moleküls beiträgt. Die Mikrofibrillen enthalten verschiedene Proteinfamilien, die in Tab. 2 beschrieben werden. Fibrilline sind multidomäne Glykoproteine, die die Mikrofibrillen bilden. Fibrillin 1 ist die meist exprimierte Form in der Haut, während Fibrillin 2 und 3 hauptsächlich während der Entwicklung eine Rolle spielen. Der Aufbau der Fibrillin-Monomere in den Mikrofibrillen ist sehr komplex. Vor der Sekretion kommt es zu einer Prozessierung, die die lineare und laterale Multimerisierung ermöglicht. Eine weitere Vernetzung erfolgt durch Transglutaminasen. Außerdem enthalten die elastischen Fasern eine Vielzahl von Proteinen, einschließlich Mikrofibrill-assoziierte Proteine und Glykoproteine, „Latent TGF-β“-Proteine, Fibuline, Biglykan, Decorin, Versican, Vitronektin, Kollagen VIII, XVI und VI und Endostatin (Tab. 1–3).

Tab. 2

Proteine der elastischen Fasern

Molekül	Lokalisation/Funktion	Assoziierte monogene Erkrankung
Fibrillin 1	Mikrofibrillen	Marfan-Syndrom Stiff-Skin-Syndrom Weill-Marchesani-Syndrom 2
Microfibril-Associated Glycoproteins (MAGP1-2)	Mikrofibrillen	–
Latent TGF-β-Binding Proteins (LTBP 1–4)	Mikrofibrillen, elastische Fasern	Zahnanomalien und Kleinwuchs (LTBP 3) Cutis laxa, autosomal-rezessiv, Typ IC (LTBP 4)
Fibuline 1, 2, 5	Interaktion mit Tropoelastin, Lysil-Oxidasen und Fibrillin 1	Synpolydaktylie (Fibulin 1) Cutis laxa, autosomal-dominant 2 Cutis laxa, autosomal-rezessiv, Typ IA (Fibulin 5)
Microfibril-Associated Proteins (MFAP 1, 3, 4)	Manche Mikrofibrillen	–
Lysyl-Oxidase	Mikrofibrillen, Tropoelastin	–
Emiline 1, 2	Elastin-Mikrofibrillen-Grenzfläche	Autosomal-dominante Bindegewebserkrankung (Emilin 1)
Elastin-binding protein	Sezerniertes Tropoelastin	–

Tab. 3

Proteoglykane in der Dermis

Proteoglykan	Glykosaminoglykane	Funktionen	Assoziierte monogene Erkrankung
Biglykan	Chondroitin/Dermatansulfat	Funktion bei Knochenwachstum, Muskelentwicklung und Regeneration sowie Bildung der Kollagenfasern in verschiedenen Geweben	Spondyloepimeta-physeale Dysplasie, X-chromosomal gekoppelt
Decorin	Chondroitin/Dermatansulfat	Bildung der Kollagenfasern Bindung von TGF-β	Kongenitale stromale corneale Dystrophie
Versican	Chondroitin/Dermatan sulfat	Morphogenese und Erhaltung des Gewebes Zelladhäsion, Zellproliferation, Zellmigration Angiogenese	Wagner-Syndrom Typ 1 (Retinopathie)
Fibromodulin	Keratansulfat	Zusammenbau der extrazellulären Matrix Regulation von TGF-β-Sequestrierung in der extrazellulären Matrix	–
Glypican 1	Heparansulfat	Membranassoziiert mit Funktion bei der Zellteilung	–
Perlecan (HSPG2)	Heparan/Chondroitin sulfat	Bindet und vernetzt Proteine der extrazellulären Matrix Komponente der Basalmembran	Schwartz-Jampel-Syndrom Typ 1 Dyssegmentale Dysplasie vom Silverman-Handmaker Typ Tardive Dyskinesie
Syndecan 1, 2, 4	Heparan/Chondroitin-sulfat	Zelladhäsion, Signalisierung und Organisierung des Zytoskeletts	–

Proteoglykane

Proteoglykane sind stark glykosylierte Glykoproteine mit einer oder mehreren kovalent gebundenen Glykosaminoglykanketten (Chondroitinsulfat, Dermatansulfat, Keratansulfat oder Heparansulfat). Sie bilden große Komplexe sowohl mit anderen Proteoglykanen als auch mit Hyaluronsäure sowie mit Faserproteinen wie Kollagen. Die wichtigsten Proteoglykane in der Haut sind in Tab. 3 erfasst. Die strukturelle Funktion der Proteoglykane besteht in der wasserbindenden Kapazität, die die Diffusion der Nährstoffe ermöglicht und die Konsistenz sowie Resistenz der Haut vermittelt. Heparansulphat-Glykosaminoglykane sind für die Speicherung und Freisetzung von Wachstumsfaktoren wie FGFs und VEGFs zuständig.

Adhäsive Glykoproteine

Die extrazelluläre Matrix enthält auch eine Reihe adhäsiver Glykoproteine wie Laminine, Fibronektin, Vitronektin, Thrombospondine, Matriline, Tenascine und cartilage oligomeric matrix protein (COMP), die bei der Gewebehomöostase und der Regeneration eine wichtige Rolle spielen.

Laminine sind eine große Familie von Proteinen, die multiple Domänen enthalten, Heterotrimere bilden und an der Zusammensetzung aller Basalmembrane beteiligt sind. Jedes Laminin-Molekül besteht aus drei Ketten, α, β und γ, in verschiedenen Kombinationen. Die epidermale Basalmembran enthält Laminin 332, 511 und 311, während die vaskulären Basalmembrane Laminin 411 und 511 beinhalten.

Fibronektin ist ein weit verbreitetes Glykoprotein – unlöslich in der extrazellulären Matrix und löslich in Plasma. Fibronektin besteht aus zwei stabförmigen Polypeptidketten, die durch Disulfidbrücken verbunden werden. Verschiedene Isoformen entstehen durch alternatives Spleißen der mRNA eines einzigen Gens. Das Fibronektin-Polypeptid (ca. 230 kDa) besteht aus einer Vielzahl von Domänen, die aufgrund ihrer Homologie in die Strukturtypen I, II und III unterteilt werden. Fibronektin ist ein „master organizer“; es interagiert mit einer Vielzahl von Proteinen einschließlich Integrinen, Proteoglykanen sowie Kollagenen und ist in die Organisierung von Kollagen I und III, Thrombospondin und Fibrillin involviert. Fibronektin ist während der Wundheilung und in fibrotischen Prozessen stark exprimiert.

Mit der permanenten Interaktion zwischen den verschiedenen Zellen, Kompartimenten und Molekülen, insbesondere der epithelial-mesenchymalen Interaktion durch Integrin-Rezeptoren, ist das dermale Bindegewebe grundlegend für die Homöostase der Haut. Dysregulationen des Bindegewebes kommen im Rahmen von hereditären Krankheiten und erworbenen Autoimmunerkrankungen vor, aber auch sekundär im Rahmen von Entzündungsprozessen, der pathologischen Wundheilung, der Tumorinvasion und schließlich im Rahmen des Alterungsprozesses. Diese dienen den Forschern als Modelle, um die Strukturen und Funktionalitäten des Bindegewebes zu entschlüsseln mit dem Ziel, Therapien zu entwickeln.

Literatur

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