Ichthyosen

Ichthyosis simplex

Diese autosomal-semidominante Krankheit gilt als die häufigste erbliche Hauterkrankung (Morbidität 1:250–1000) und beginnt im 1. Lebensjahr.

Seit Mitte der 1980er-Jahre wurde ein Filaggrin-Defekt vermutet, erst 2005 konnte eine Arbeitsgruppe aus Schottland häufige Nonsense-Mutationen im Filaggrin-Gen (FLG) nachweisen. Die Vererbung ist semidominant, das heißt bei Betroffenen mit zwei FLG-Mutationen finden sich wesentlich deutlichere Krankheitszeichen als bei jenen mit nur einer Mutation.

Die Hautveränderungen sind entsprechend der semidominaten Vererbung sehr variabel und können minimal ausgeprägt sein. Charakteristisch ist eine vermehrte und vertiefte Linienzeichnung der Palmae und Plantae (Hyperlinearität, Ichthyosishand), die die Haut vorgealtert erscheinen lässt (Abb. 4). Bei ausgeprägter Ichthyosis vulgaris findet sich eine helle fein- bis mittellamelläre Schuppung. Sitz der symmetrischen Erscheinungen sind vor allem die Streckseiten der Extremitäten und der Rumpf (Abb. 5). Gesicht und Kapillitium können eine feine trockene Schilferung zeigen. Charakteristisch ist eine Schuppung der Ohrmuscheln. Am Rumpf, an Ober- wie auch Unterarmen, Ober- und Unterschenkeln zeigt sich bei vielen Betroffenen eine Keratosis pilaris. Viele Patienten klagen über Hypohidrosis mit Unwohlsein bei Hitze.

Abzugrenzen sind alle übrigen Ichthyoseformen, bei Jungen insbesondere die X-chromosomal-rezessive Ichthyose, bei Auftreten im späteren Alter Refsum-Syndrom oder erworbene ichthyoseähnliche Zustände.

Unterschiedlich stark ausgeprägtes Fehlen des Stratum granulosum mit geringer Orthohyperkeratose, oft tiefe follikuläre Hyperkeratosen mit Hornpröpfen und Hornkegeln. Elektronenmikroskopisch lässt sich an der Reduktion der Keratohyalingranula der Filaggrinstatus recht genau abschätzen.

Die äußerlich symptomatische Therapie besteht aus der Stärkung des Hydrolipidfilms der Hornschicht sowie milden entschuppenden Maßnahmen. Die keratolytisch/hydratisierende Therapie mit Harnstoff um 5 % wird von nicht wenigen Patienten aufgrund Brennens der Haut abgelehnt. Alternativ können Externa mit Polyethylenglykol (Charge 400) 20 %, Glycerin 5–10 % oder Panthenol 5 % verwendet werden. Badekuren an der See oder in anderen Einrichtungen mit Möglichkeit zur Balneotherapie sind empfehlenswert. Die Patienten sollten ebenso wie Atopiker austrocknende Hautreinigungspräparate meiden und diese Empfindlichkeit bei der Berufswahl berücksichtigen.

X-chromosomale Ichthyose, geschlechtsgebundene Ichthyosis vulgaris

Die Erkrankung ist mit 1:2000–6000 Neugeborenen häufig. Das Vollbild findet sich nur beim männlichen Geschlecht, den Söhnen der weiblichen heterozygoten Überträgerinnen.

Der biochemische Defekt besteht aus einem Fehlen der Steroidsulfatase-Aktivität. Das Gen des Enzyms liegt auf Xp22.3 (kurzer Arm des X-Chromosoms), wobei viele Patienten partielle oder komplette Deletionen des Gens aufweisen. Die Steroidsulfatase wird wie viele andere Substanzen über die Keratinosomen in den Interzellularraum ausgeschleust und hydrolysiert dort Cholesterinsulfat zu Cholesterin. Der Mangel an Steroidsulfatase führt somit zu einer Akkumulation von Cholesterinsulfat, das hemmend auf die Serinproteasen im Stratum corneum wirkt mit der Folge einer verzögerten Desquamation der Korneozyten im Sinne einer Retentionshyperkeratose.

Besonders betroffen sind die Streckseiten der Gliedmaßen und der Stamm, wobei sich in den großen Beugen und Körperfalten auffällige Aussparungsphänomene zeigen können. Ichthyosishand, Ichthyosisfuß und follikuläre Keratosen fehlen. Die Hautveränderungen beginnen in den ersten Lebensmonaten – in manchen Fällen schon im Neugeborenenalter – mit einer diskreten hellen lamellären Schuppung, die sich in der weiteren Kindheit in eine dunklere, polygonale, fest haftende Schuppung umwandelt (Abb. 6 und 7). Bei etwa einem Drittel der Jungen zeigt sich hingegen eine hellgraue und eher feine Schuppung, sodass es hier sehr schnell zur Verwechslung mit Ichthyosis vulgaris kommen kann. Auffällig ist die spontane Besserung dieser Ichthyose zur Sommerzeit oder bei hoher Luftfeuchtigkeit.

Zum Ausschluss eines Kallmann-Syndroms beziehungsweise eines Contiguous-gene-Syndroms mit syndromaler Manifestation der Ichthyose sollte man die Patienten nach dem Riechvermögen befragen.

Neben der deutlichen Orthohyperkeratose wird ein variabel breites Stratum granulosum bei verbreiterter Epidermis gesehen. Ultrastrukturell sind keine spezifischen morphologischen Defekte vorhanden.

Die Diagnose sollte mittels Bestimmung der Steroidsulfatase-Aktivität (Messung des Isoenzyms Arylsulfatase C der Leukozyten) oder molekular durch Gensequenzierung oder FISH-Technik (Nachweis von Gendeletionen) bestätigt werden. Neu ist ein Serumtest auf erhöhte Cholesterinsulfatmetabolite, der auf einer Flüssigchromatografie mit Massenspektrometrie (LC-MS/MS) basiert. Ansonsten lässt sich in der Serumlipidelektrophorese indirekt ein höherer Gehalt an Cholesterinsulfat nachweisen, der eine erhöhte Geschwindigkeit der β-Lipoproteine-Bande bewirkt.

Bei leichter Ausprägung ist eine Abgrenzung zur Ichthyosis vulgaris und bei schweren Formen zur kongenitalen/lamellären Ichthyose notwendig. Wertvolle Hinweise auf X-chromosomal-rezessive Ichthyose ergeben Stammbaum (betroffener Großvater mütterlicherseits?) und Anamnese. Als assoziierte Symptome finden sich bei etwa 20 % der Jungen ein Maldescensus testis und bei bis zu 50 % Hornhauttrübungen, die in der Regel symptomlos bleiben. Bedingt durch den plazentaren Sulfatase-Mangel kann es bei Konduktorinnen unter der Geburt zu einer verlangsamten Öffnung des Muttermundes und einem verzögertem Geburtsverlauf bis hin zum Geburtsstillstand kommen.

Die Behandlung ähnelt der der Ichthyosis vulgaris, jedoch mit folgenden Besonderheiten: Ureahaltige Präparate werden in der Regel als hilfreich und gut verträglich angenommen. Bei hohem Leidensdruck ist eine systemische Intervallbehandlung (zum Beispiel im Winter) mit Acitretin etwa 0,5 mg/kgKG pro Tag bei X-chromosomal-rezessiver Ichthyose eine wirksame Therapiemöglichkeit – unter Nutzung des großen Vorteils, dass bei Männern die Teratogenität der Retinoide als Kontraindikation entfällt.

Rezepturbeispiel für die topische Behandlung:

Ichthyosis congenita gravis

Rezessive Nonsense-Mutationen in ABCA12 verursachen diese sehr seltene Form der Ichthyose (<1:1 Mio.). Funktionell weniger gravierende Missense-Mutationen führen dagegen zu einer milderen Variante des ARCI-Spektrums. ABCA12 kodiert ein funktionell bedeutsames Membranprotein der Keratinosomen (Abschn. 4).

Sie stellt die wohl schwerste Form einer Verhornungsstörung und hereditären Ichthyose dar, die bei Geburt ein extremes Ektropium, Eklabium und Konstriktionen zeigt, zum Beispiel am Thorax. Dicke Hyperkeratosen und Hornplatten mit tiefen Rhagaden können zu dauerhaften Schädigungen der Finger, Zehen oder Ohrmuscheln führen (Abb. 8). Manche Kinder versterben intrauterin oder in den ersten Lebenswochen (oft durch Ateminsuffizienz/Infekt). Die Erkrankung geht später in das klinische Bild einer schwer entzündlichen exfoliativen Ichthyose und Erythrodermie über.

Der elektronenmikroskopische Befund ist diagnostisch wegweisend und bei fehlendem Mutationsbefund zur Pränataldiagnostik geeignet (Fetoskopie).

Die systemische Gabe von Acitretin kann nach der Geburt – zeitlich limitiert – eingesetzt werden und bei manchen Kindern die Prognose quod ad vitam verbessern (Tab. 4).

Ichthyosis congenita, nichtbullöse kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie, erythrodermische lamelläre Ichthyose, nichterythrodermische lamelläre Ichthyose

Die Erkrankungen sind mit einer Häufigkeit von etwa 1:50.000–1:160.000 selten.

In klinischen, ultrastrukturellen und molekularbiologischen Untersuchungen zeigt sich eine erhebliche Heterogenität. Die genaue Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist bislang nicht abgeschlossen. Insgesamt ergibt sich ein hoher Anteil an Mutationen im Gen von Transglutaminase 1 TGM1 (etwa 40 %) – dem Enzym zum Aufbau des cornified cell envelope (Abb. 3 und 9). Innerhalb der Transglutaminase-1-Defizienz lässt sich ein Zusammenhang von klinischem Schweregrad und Art der Mutationen erkennen. Bei schwerwiegendem Verlust der Enzymaktivität bestehen massiv ausgeprägte, dunkelgraue Keratosen am gesamten Integument, mit Tendenz zu chronischem Ektropium und Gefahr der ichthyotischen Alopezie. Von großer Bedeutung für die kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie sind die zwei auf Chromosom 17 liegenden Lipoxygenase-Gene ALOXE3 und ALOX12B, deren Mutationen einen ARCI-Anteil von jeweils etwa 7 % ausmachen. Beide Enzyme sind im Arachidonsäurestoffwechsel der Epidermis für die Bildung/Umsetzung von Hepoxilinen erforderlich. Im Mausmodell wurde bei Lipoxygenase-Defizienz eine fehlerhafte Prozessierung von Filaggrin festgestellt. Die Rolle von Mutationen in NIPAL4 (etwa 16 % der ARCI-Fälle) ist bisher nicht eindeutig geklärt; vielleicht handelt es sich um einen Rezeptordefekt im Hepoxilinstoffwechsel. Mutationen im Cytochrom-P450-Oxydase-Gen CYP4F22 wurden bei etwa 8 % der ARCI-Fälle gefunden. Eine weitere Enzymfamilie zur Regulation des Lipidmetabolismus in der Haut wurde durch die bei ARCI beobachteten Mutationen im PNPLA1-Gen entdeckt. Mutationen im Gen der Ceramidsynthetase 3 (CERS3) führen zu einem Ceramid-Mangel. Das Gen LIPN ist mit einem späteren Manifestationszeitpunkt der ARCI assoziiert. Mutationen im Gen von Caspase 14 führen zu einer Störung des NMF-Stoffwechsels. Diese ARCI-Form ähnelt den beiden häufigen Ichthyosen.

Im Sinne eines Krankheitsspektrums wird die lamelläre Ichthyose als eine ARCI verstanden (Abb. 10), die häufig mit Kollodiummembranen (s. Übersicht) beginnt und in eine (meist) generalisierte Hyperkeratose mit dunklerer und grob-lamellärer Schuppung mündet. Die kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie wird als etwas leichtere Verlaufsform angesehen und ist durch eine auffällige generalisierte Hautrötung mit eher heller und feiner Schuppung gekennzeichnet (Abb. 11). Ektropium (Abb. 12) und Eklabium kommen bei Geburt bei beiden Erkrankungen vor, sind jedoch weniger massiv als bei Harlekin-Ichthyose. Ausgeprägt sind die verminderte Schwitzfähigkeit (Hypohidrose). Viele Betroffene leiden deshalb an einer ausgeprägten Neigung zu Hyperthermie, in manchen Fällen mit wiederholtem Kreislaufkollaps.

Es zeigen sich eine uncharakteristische Orthohyperkeratose und Akanthose. Ultrastrukturell weisen die einzelnen Subtypen unterschiedliche Ablagerungen und Veränderungen der Zellorganellen auf (Lipidtropfen, Cholesterinspalten, vesikuläre Keratinosomen, trilaminäre Strukturen). Elektronenmikroskopische und histochemische Untersuchungen (Transglutaminasetest) können somit wegweisend für die weitere genetische Untersuchung sein.

Erkrankungen aus der Gruppe der ARCI bestehen lebenslang, zeigen aber im jungen Erwachsenenalter manchmal eine deutliche Besserung. Zu beachten sind bemerkenswerte ARCI-Varianten:

Ungefähr bei 10 % der Kinder mit Kollodiumhaut oder kongenitaler ichthyosiformer Erythrodermie kommt es innerhalb der ersten 1–3 Lebensmonaten zu einem nahezu kompletten Abheilen der Ichthyose. Als Ursache findet sich eine drucksensitive Mutation im Transglutaminase-1-Gen. In anderen Fällen zeigt sich eine maßgebliche Abheilung mit wechselhaft residual trockenem und/oder etwas gerötetem Hautbefund. Diese Fälle sind zum Beispiel mit Lipoxygenase-Mutationen assoziiert. Treffend ist hier die Bezeichnung self-improving congenital ichthyosis (SICI). Eine wichtige Differenzialdiagnose zum selbstheilenden Kollodiumbaby ist das Ichthyosis-prematurity-Syndrom (Abschn. 9, Syndromale Ichthyosen).

Es handelt sich hier um eine durchaus häufige Variante der lamellären Ichthyose. Aufgrund temperatursensitiver Mutationen im Transglutaminase-1-Gen kommt es nach generalisierter Ichthyose zu einer Abheilung kühlerer Hautareale (<33 °C), und somit zu einer Aussparung der Arme und Beine sowie des Gesichts (Abb. 13). Die Betroffenen leiden jedoch weiterhin sehr an Okklusionen des Gehörgangs und ausgeprägter Schuppung am Kapillitium. Übergänge in eine SICI werden beobachtet. Der Schweregrad hängt von der Jahreszeit ab. In diesem Fall lohnt sich die Einnahme von Retinoiden in den Sommermonaten.

Patienten mit lamellärer Ichthyose sind Extremverbraucher an Salben/Emolliens (insgesamt etwa 1 Tonne im Leben). Von herausragender Bedeutung ist zudem die Balneotherapie, die notwendig ist, um vermehrtes Schuppenmaterial und Reste aufgetragener Salben durch Hautreinigung zu entfernen. Als Badezusatz bei lamellärer Ichthyose eignet sich Natriumbikarbonat (1–2 Handvoll pro Badewanne, das sind 3–6 g/l, 30–45 min, 2- bis 3-mal pro Woche) (Tab. 4). Neben der topischen Behandlung ist die systemische Therapie mit Acitretin hilfreich, muss aber wegen der Langzeitanwendung sorgfältig abgewogen werden.

Die Therapie des Gesichts – wichtig zur Vorbeugung des Ektropiums – oder der Kopfhaut benötigt besondere Hinweise (siehe AWFM-Leitlinien Ichthyosen). Aufgrund von Hornmassen im Gehörgang und am Trommelfell kann es zu einer schweren Schallleitungsstörung kommen, die rechtzeitig erkannt und durch regelmäßige Behandlungen HNO-ärztlich beseitigt werden muss. Eltern betroffener Kinder, insbesondere Säuglinge und Kleinkinder, sollten im Zusammenhang der stark verminderten Schwitzfähigkeit zudem auf die Gefahr der Hyperthermie aufmerksam gemacht werden.

Rezepturvorschlag für Körpersalben (W/Ö) (siehe Rezeptur zu X-chromosomal-rezessiver Ichthyose, Abschn. 5.2):

Die Möglichkeit, dass innerhalb derselben Familie erneut ein betroffenes Kind geboren wird, liegt entsprechend der autosomal-rezessiven Vererbung bei etwa 25 %. Den Eltern sollte deshalb eine humangenetische Beratung angeboten werden. Für sehr schwer ausgeprägte Formen ist eine pränatale Diagnostik möglich.

Epidermolytische Hyperkeratose, bullöse kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie Brocq, exfoliative Ichthyose

Die Erkrankung ist selten, die Häufigkeit wird auf 1:100.000 geschätzt.

Ichthyosen, verursacht durch eine dominante Mutation im Gen von Keratin 1 (KRT1) oder Keratin 10 (KRT10), zeigen morphologisch epidermolytische Hyperkeratose und werden deshalb als epidermolytische Ichthyose (EI) bezeichnet. Der Defekt ist entsprechend der KRT1/KRT10-Expression hauptsächlich im Stratum spinosum lokalisiert.

Bei der Geburt zeigen sich ein generalisiertes Erythem und teils ausgedehnte oberflächliche Erosionen und Blasen (Bild des verbrühten Kindes) (Abb. 14). In den ersten Lebenswochen besteht die Gefahr einer bakteriellen Sekundärinfektion und Sepsis. Mit zunehmendem Alter nehmen die Blasen ab (Verschiebung des Phänotyps), und es entstehen verruziforme Hyperkeratosen – teilweise massiv – mit Prädilektion des Nackens und der Beugen sowohl an Beugeseiten wie auch Streckseiten (Abb. 15). Bei Mutationen im Keratin-10-Gen zeigt sich im Gegensatz zu denen von Keratin 1 meistens eine Aussparung der Hand- und Fußinnenflächen (Abb. 16).

Nach der Geburt sind zunächst desinfizierende und austrocknende, dann zunehmend rückfettende und keratolytische Maßnahmen notwendig (Tab. 4). Wegen des häufigen mazerierenden Fötors und der Neigung zu Superinfektionen ist eine konsequente antiseptische und bei Bedarf antibiotische Therapie wichtig. Eine systemische Behandlung mit Retinoiden kann versucht werden, muss jedoch niedrig dosiert werden und wird bei Betroffenheit von Keratin 10 wesentlich besser toleriert als bei Keratin 1 (Gefahr erneuter Blasen).

Schwierig erscheint die Beratung bei Patienten mit epidermolytischen Nävi (Kap. „Mosaizismus und epidermale Nävi“). Diese oft unscheinbaren Hautveränderungen können ein somatisches Mosaik für eine Keratin-1- oder -10-Mutation widerspiegeln, das möglicherweise auch die Gonaden betrifft. Für die Kinder der/des Betroffenen ergibt sich somit ein im Einzelfall schwer zu bezifferndes Risiko für das Auftreten einer generalisierten ausgeprägten epidermolytischen Ichthyose. Der Nachweis einer somatischen Mutation aus dem Nävus und deren Art (KRT1 oder KRT10) ist hilfreich für die genetische Beratung.

Ichthyosis bullosa Siemens

Die seltene, autosomal-dominant erbliche Genodermatose ist durch Mutationen im Keratin-2-Gen verursacht.

Sie beginnt oft mit Erythrodermie, die sich später zurückbildet. Die Hyperkeratosen sind dann ausgesprochen lokalisiert, beispielsweise an Armen und Beinen, während der Rumpf mit Ausnahme eines Areals um den Nabel meist ausgespart ist (Abb. 17). In den Beugefalten bestehen lichenifizierte, dunkelgraubraune Hyperkeratosen ohne Erythem. Bei mechanischer Belastung und vermehrtem Schwitzen besteht die Neigung zu oberflächlichen Blasen ähnlich einer Mauserung.

Die epidermolytische Hyperkeratose ist im Vergleich zu Keratin-1/10-Mutationen entsprechend der Expression von Keratin 2 in höheren Zellschichten lokalisiert, das heißt eher zum Stratum granulosum hin. Auf dieser Korrelation basiert der neue Name superfizielle epidermolytische Ichthyose (SEI).

Der Übergang der durch KRT2 bedingten Ichthyose zu Peeling-skin-Syndromen erscheint klinisch durchaus fließend. Mutationen in den Genen von Cystatin A (CSTA) oder Serpin B8 (SERPINB8) führen zu rezessiv erblichen exfoliativen Ichthyosen, die in ihrer geringeren Präsentation leicht mit superfizieller epidermolytischer Ichthyose verwechselt werden können. Auch die exfoliative Ichthyose bei Cystatin-A-Mangel weist das Mauserungsphänomen auf.

Ichthyose en confettis, Ichthyosis with confetti (IWC), Ichthyosis variegata,

Diese sehr seltene sporadisch auftretende keratinopathische Ichthyose sorgte aufgrund der ihr zugrunde liegenden Genetik für großes wissenschaftliches Interesse. Ursächlich sind spezielle Mutationen im Gen von Keratin 10 oder Keratin 1, die neben dem Keratinnetzwerk die Zellregeneration beeinträchtigen. Stammzellen, die durch spontane Rekombinationsereignisse ihre angelegte Keratin-Mutation verlieren (loss of heterozygosity), stehen offensichtlich in positiver Selektion zu den KRT mutanten Zellen und können somit arealweise zu einer Verdrängung der keratinopathischen Anteile führen. Eine komplette Abheilung der Haut entwickelt sich leider nicht.

Betroffene kommen mit einer ausgeprägten und entzündlichen ichthyosiformen Erythrodermie auf die Welt. Vom Kleinkindalter ab entwickeln sich auffällige helle Flecken, die an Zahl zunehmen, sich spätestens im Erwachsenenalter auf das gesamte Integument verteilen und jeweils einen Durchmesser von 1–2 cm haben (Abb. 19). Sie erscheinen abgesehen von bräunlich gescheckten Dyschromien wie kleine Areale gesundeter Haut. Zusätzlich zeigt sich eine Palmoplantarkeratose.

Die kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie kann vor dem Auftreten der charakteristischen hellen Flecken leicht mit einer kongenitalen ichthyosiformen Erythrodermie aus dem Spektrum der ARCI beziehungsweise mit einer Harlekin-Ichthyose verwechselt werden.

Entsprechende Erfahrung vorausgesetzt, lassen sich ultrastrukturelle Marker speziell für diese Erkrankung erkennen.

Erythrokeratodermia figurata variabilis Mendes da Costa, Erythrokeratodermia progressiva symmetrica Darier-Gottron

Die Erythrokeratodermia variabilis (EKV), die mit umschriebenen veränderlichen Keratosen und Rötungen assoziiert wird, wurde in die Gruppe der hereditären Ichthyosen aufgenommen und dadurch begründet, dass es sich um eine potenziell generalisierte Verhornungsstörung handelt.

Die Erkrankung ist heterogen und beruht oft auf autosomal-dominant vererbten Mutationen in den Connexin-Genen. Diese sind für die Funktion der Kanäle zwischen den Zellen verantwortlich (gap junction). Die betroffenen Gene GJB3 und GJB4 kodieren Connexin 31 beziehungsweise Connexin 30.3. Häufig werden allerdings keine Mutationen aufgefunden, in fast der Hälfte der Fälle bleibt die genetische Ursache unklar.

Der Beginn der Hautveränderungen liegt in früher Kindheit. Zwei verschiedene Effloreszenzen treten auf: in Lokalisation und Ausdehnung variable, wandernde Erytheme und sich stationär verhaltende Hyperkeratosen. Die Hautveränderungen sind polyzyklisch oder landkartenförmig begrenzt, zeigen keine strenge Symmetrie, bilden sich am gesamten Integument mit Bevorzugung der distalen Extremitätenabschnitte und sind wetter- und temperaturabhängig (Abb. 21). Ungefähr die Hälfte der Patienten leidet an einer ausgeprägten diffusen Palmoplantarkeratose.

Eine klinische Unterscheidung der progressiv symmetrischen Erythrokeratodermia von der Erythrokeratodermia variabilis ist schwer durchsetzbar, abhängig vom Zeitpunkt der Betrachtung und molekular bislang nicht belegt worden. Für chinesische Patienten ist ein Erythrokeratodermie-ähnliches Krankheitsbild beschrieben, das als symmetrisches Akrokeratoderma bezeichnet wird und dessen Ursache bislang unklar ist.

Hyperkeratose, fokale Parakeratose, Akanthose und Papillomatose, insgesamt uncharakteristische Befunde. Auch in der Elektronenmikroskopie finden sich keine speziellen ultrastrukturellen Marker.

Die topische Behandlung erfolgt wie bei Ichthyosen, systemisch kann Acitretin versucht werden.

Peeling skin syndrome 4/5 (PSS4/5), Aquasensitive Palmoplantarkeratose mit Ichthyose

Die exfoliative Ichthyose durch Mutationen im Gen von Cystatin A (PSS4) ähnelt einer superfiziellen epidermolytischen Ichthyose und entwickelt neben einer trocken Allgemeinhaut primär eine Palmoplantarkeratose. Auch Mutationen im Gen von Serpin B8 (PSS5) sind beschrieben. An den Seitenkanten und Rückseiten der Hände und Füße zeigt sich eine auffällige Lichenifikation, an der ebenfalls das Mauserung-Phänomen beobachtet werden kann.

Sehr charakteristisch ist die ausgesprochene Empfindlichkeit der Hände und Füße auf Wasserkontakt, Okklusion und/oder Schweiß (Abb. 23). Die Palmoplantarkeratose wirkt weißlich mazeriert und hat hiermit Aspekte einer Palmoplantarkeratose Mal de Meleda (Kap. „Weitere Verhornungsstörungen“). Externa bieten den Patienten kaum Abhilfe.

Conradi-Hünermann-Happle-Syndrom, X-chromosomal-dominante Ichthyosis

Das zugrunde liegende Gen kodiert die Sterol-D⁸-Isomerase, ein Emopamil-bindendes Protein (EBP) aus dem Cholesterinstoffwechsel. Pathogenetisch besteht hiermit eine enge Beziehung zum CHILD-Syndrom, das bei Geburt jedoch keine generalisiert Ichthyose zeigt (Kap. „Genodermatosen“). Im Zusammenhang beider Erkrankungen überrascht die Variabilität hypomorpher Genvarianten, die tatsächlich auch bei Jungen gefunden werden können. Hier leitet sich zum Beispiel der Begriff des MEND-Syndroms ab: männliche E BP-Erkrankungen mit neurologischem Defekt.

Das Conradi-Hünermann-Happle-Syndrom geht mit kongenitaler ichthyosiformer Erythrodermie, systematisierter Atrophodermie, fleckförmiger vernarbender Alopezie, punktförmigen Kalzifikationen der Epiphysen, Skoliose, sektoriellen Katarakten und Gesichtsasymmetrie mit flacher Nase einher. Die Hautveränderungen sind häufig streifenförmig ausgeprägt und folgen den Blaschko-Linien. Es besteht keine psychomotorische Retardierung, die Intelligenz ist normal. Entsprechend dem X-chromosomal-dominanten Erbgang tritt das klassisch ausgeprägte Syndrom nur beim weiblichen Geschlecht auf.

Der Gendefekt wurde im MBTPS2-Gen gefunden. Unterschiedliche Mutationen in diesem Gen können verschiedenartige Erkrankungen verursachen von Keratosis follicularis spinulosa decalcans [308800] über Olmsted-Syndrom [300918] bis hin zu BRESHECK-Syndrom (Zerebrale Anomalie, Retardierung, ektodermale Dysplasie, skelettale Malformation, Hirschsprung Erkrankung, Ohr/Augen Anomalie, Gaumenspalte, Kryptorchismus, Nierendysplasie/Hypoplasie) [308205]. Die bei IFAP beschriebenen assoziierten Organanomalien münden in die Bezeichnung IFAP mit BRECHECK.

Ichthyosis linearis circumflexa, Netherton-Syndrom

Ursächlich sind rezessive Mutationen in SPINK5, die zu einem Mangel des Serinprotease-Inhibitors LEKTI führen. Durch die ungeregelte Aktivität von Serinproteasen (Kallikrein 5 und 7) kommt es zu einem verstärkten/verfrühten Abbau der Korneodesmosomen, zu entzündlichen Vorgängen in der Epidermis und somit zu einer ausgeprägten Barrierestörung der Haut.

Es finden sich ausgedehnte erythematöse, wandernde Bezirke am Stamm und den Extremitäten mit anulärer oder serpiginöser Anordnung mit doppeltem Schuppensaum (Ichthyosis linearis circumflexa). Bei der Geburt oder im frühen Neugeborenenalter zeigen Kinder zunächst eine unterschiedlich stark ausgeprägte kongenitale, ichthyosiforme Erythrodermie (Abb. 24 und 25). Assoziiert sind eine frühkindliche Gedeihstörung, teilweise schwer, mit Wachstumsretardierung, eine starke Neigung zu Typ-1-Allergien mit massiv erhöhtem Gesamt-IgE (>5.000 kU/l) und eine Neigung zu HPV-induzierten Hauterkrankungen. Das Auftreten einer eosinophilen Oesophagitis ist nicht ungewöhnlich. Manche Neugeborene entwickeln eine lebensbedrohliche hypernatriämische Dehydratation. Die Abwehr gegenüber Staphylokokken ist beeinträchtigt. Diagnostisch wegweisend sind brüchige Haare, die sich ab der Pubertät bessern, mit typischen Haarschaftstauchungen einer Trichorrhexis invaginata (Kap. „Erkrankungen der Haare“).

Der lichtmikroskopische Nachweis einer Trichorrhexis invaginata ist pathognomonisch für das Bestehen eines Netherton-Syndroms.

Eine wichtige Differenzialdiagnose des Netherton-Syndroms ist das Peeling-skin-Syndrom Typ B, das ebenfalls mit Atopie assoziiert ist, jedoch nicht mit Haarveränderungen einhergeht. Neu ist die Beschreibung des SAM-Syndrom [MIM 615508]. Das Akronym steht für schwere Dermatitis, multiple Allergien und metabolisch bedingte Gedeihstörung. Die Erkrankung ist durch Mutationen im Gen von Desmoglein 1 verursacht (DSG1). Wie beim Netherton-Syndrom kommt es zu einem Mangel des Proteins, allerdings primär, und zu einer Beeinträchtigung der Zell-Zell-Adhäsion. Heterozygote Träger einer DSG1-Mutation können durch eine Palmoplantarkeratose auffallen.

Lokalbehandlungen sollten aufgrund des ausgeprägten Barrieredefekts vorsichtig (siehe Ichthyosis vulgaris) durchgeführt werden, und es sollte großer Wert auf antiseptische Maßnahmen und Stärkung der Hautbarriere gelegt werden. Zeitweise ist der Einsatz von systemischen Antibiotika notwendig. Im ersten Lebensjahr und länger führen viele Eltern bei ihren Kindern eine ausschließliche Lokaltherapie mit dexpanthenolhaltigen Pflegecremes durch.

Die Gedeihstörung verlangt bei manchen Betroffenen den Einsatz hochkalorischer Ernährung, manchmal unter Verwendung einer gastralen Sonde. Bei sehr schwerem Verlauf im Kindesalter hat die systemische Therapie mit Immunglobulinen offenbar einen stabilisierenden Effekt. Die Gabe des TNF-α-Inhibitors Infliximab erwies sich als hilfreich gegen die entzündliche Komponente, gegen die Fragilität und Verhornungsstörung ergab sich kein Effekt. Die wiederholte Behandlung mit topischen Glukokortikoiden muss unbedingt vermieden werden. Auf systemische Retinoide reagiert die Haut der Patienten sehr empfindlich. Insbesondere Mädchen profitieren bei sehr starker Betroffenheit der Haare von einer Perücke.

IH-Syndrom, kongenitale Ichthyose-follikuläre-Atrophodermie-Hypotrichose-Hypohidrosis-Syndrom, Lestringant-Syndrom.

IHSC-Syndrom, neonatale-Ichthyose-sklerosierende-Cholangitis-Syndrom (NISCH-Syndrom), Ichthyose-Leukozytenvakuolen-Alopezie-sklerosierende-Cholangitis-Syndrom (ILVASC-Syndrom)

Durch Mutationen im Gen für Claudin 1 kommt es zu einem Defekt der tight junctions, die nicht nur in der Epidermis, sondern auch im Gallengangsepithel eine wichtige Funktion haben.

Neugeborene können aufgrund einer ausgeprägten Gelbsucht und Hepatomegalie auffallen. Die von Fall zu Fall unterschiedliche Beteiligung des Gallengangsepithels bestimmt die Prognose der Erkrankung. Zusätzlich zeigen Kinder eine frontal betonte Alopezie. Die Ichthyose, die bei Geburt vorliegt oder sich etwas später zeigt, ist eher gering und rumpfbetont.

Kontrolle der Leberfunktion, Cholangiografie und Leberbiopsie.

Die Erkrankungen gehören pathogenetisch in die Gruppe der DNA-Transkription-/Reparaturstörungen und zeigen somit eine Verwandtschaft zu Xeroderma pigmentosum und Cockayne-Syndrom (Kap. „Tumorassoziierte Genodermatosen“). Trichothiodystrophie-Syndrome mit Ichthyose zeigen eine Assoziation mit den Genen C7Orf11, ERCC2/XPD und ERCC3/XPB (Abb. 26).

Unter dem Namen Tay-Syndrom versteht man Erkrankungen im Sinne der Beschreibung des Akronyms IBIDS (ichthyosis, brittle hair, intellectual impairment, decreased fertility-Syndrom). Bei der Geburt besteht eine ichthyosiforme Erythrodermie, häufig mit Kollodiummembran. Klinisch zeigen sich Palmoplantarkeratosen, Nageldystrophien und ein spärliches, abgebrochenes Kopfhaar mit Trichoschisis. In der Polarisation ist das typische Tigerschwanzmuster erkennbar. Weitere assoziierte Merkmale sind progerieähnliches Gesicht, Katarakt, Kryptorchismus, Wachstumsretardierung, psychomotorische Retardierung und Immundefizienz mit Atopie. Zu berücksichtigen ist die möglicherweise auch bestehende Lichtempfindlichkeit.

Im Kleinkindalter leiden viele Betroffene unter häufigen und teilweise schweren Infekten, mit Stabilisierung ab dem späteren Kindesalter. Allgemein zu empfehlen ist ein intensivierter Lichtschutz, insbesondere wenn die Betroffenen eine erhöhte Lichtempfindlichkeit beschreiben.

Heredopathia atactica polyneuritiformis, Phytansäurespeicherkrankheit

Ein sich schleichend entwickelnder Hörverlust und Gleichgewichtsstörungen (Ataxie) und eine symmetrische Polyneuropathie mit motorischen und sensiblen Ausfällen sind gefürchtete neurologische Manifestationen und Spätsymptome der Erkrankung. Das Nachlassen des Nachtsehens kann offensichtlich als anamnestisches Frühwarnzeichen angesehen werden, wie auch die sich entwickelnden Hautveränderungen (ähnlich einer Ichthyosis vulgaris) ein erster Hinweis für die Erkrankung sein können.

Die rechtzeitige Diagnose und Einleitung einer phytansäurearmen Diät kann die Progredienz der Erkrankung verhindern.

Neutrallipidspeicherkrankheit mit Ichthyose, ichthyosiforme Erythrodermie mit Leukozyten-Vakuolen

Diese extrem seltene, autosomal-rezessiv erbliche Systemerkrankung kommt durch Mutationen im Gen ABHD5 zustande. Biochemisch besteht ein Defekt im Fettsäurekatabolismus; endogen synthetisierte Triglyzeride können nicht abgebaut werden. Es kommt zur Speicherung von Fettsäuren, die in Triglyzeride eingebaut werden und sich als Lipidtropfen in Leukozyten (Jordan-Anomalie), Muskelzellen, Hepatozyten, Fibroblasten und Keratinozyten nachweisen lassen.

Es zeigt sich eine Ichthyose, die der kongenitalen ichthyosiformen Erythrodermie ähnelt und manchmal mit gering ausgeprägter Kollodiumhaut beginnt. Assoziiert finden sich in variabler Ausprägung Hepatosplenomegalie, Myopathie und Katarakt.

Kontrolle der Leberfunktion, Augenkontrolle, Blutausstrich/spezielle Hämatologie auf Jordan-Anomalie. Differenzialdiagnostisch muss die Neutrallipidspeicherkrankheit mit Myopathie [609059] abgegrenzt werden, bei der sich keine Ichthyose entwickelt und die durch Mutationen im PNPLA2-Gen verursacht ist.

KID-Syndrom, Ichthyosis hystrix Rheydt, Hystrix-ichthyosis-deafness-Syndrom (HID-Syndrom)

Ursächlich für die autosomal-dominant vererbte Ichthyose sind einzelne Mutationen in GJB2, das Connexin 26 kodiert, in besonderen Fällen kommen GJB6-Mutationen infrage (Connexin 30).

Insbesondere Patienten mit kongenitaler Manifestation zeigen eine schwere generalisierte Verhornungsstörung. Die Haut fällt durch eine einzigartige stachelig samtige, braune Hyperkeratose mit Erythrodermie auf. Manche Patienten entwickeln eine vernarbender Alopezie und neigen zu massiven papillomatösen Wucherungen. In einigen Fällen erscheinen die Hautveränderungen umschrieben wie bei einer Erythrokeratodermie (Abb. 28). Palmae und Plantae sind betroffen. Die bis an Taubheit grenzende sensorische Innenohrschwerhörigkeit besteht seit Geburt.

Die Erkrankung ist durch Frühgeburtlichkeit und kritische perinatale respiratorische Insuffizienz durch Verlegung der Atemwege mit Amnionmaterial gekennzeichnet. Im pränatalen Ultraschallbild fällt ein ungewöhnlich verstärktes Echosignal des Fruchtwassers auf. Die Haut ist bei der Geburt von Ichthyose-artigem Hornmaterial bedeckt, das sich bereits wenige Tage später verflüchtigt (Abb. 29). Im späteren Lebensalter zeigt sich bei vielen Betroffenen eine Atopieneigung. Die Ichthyose heilt aus, wobei die Haut etwas trocken erscheint und eine samtige Lichenifikation aufweisen kann.

Selbstheilendes Kollodiumbaby.

Spezifisch ist die Ultrastruktur der Haut, sofern die Hautbiopsie frühzeitig nach der Geburt entnommen wurde.

Neugeborene müssen nach der Geburt rasch abgesaugt werden, um die Atemwege vom zäh-trüben, manchmal krümeligen Fruchtwasser zu befreien.