Kutane Paraneoplasien

Bei der Acanthosis nigricans maligna spielen Wachstumsfaktoren wie transforming growth factor-α, melanocyte stimulating hormone-α, insulin-like growth factor und fibroblast growth factor, die mit den entsprechenden Rezeptoren auf der Keratinozytenoberfläche interagieren, eine Rolle und sind für die Akanthose und für die basale Hyperpigmentierung der Epidermis zuständig. Die Stimulation des fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) beeinflusst die Zellteilung, -migration und -differenzierung der Keratinozyten. FGFR3-Mutationen wurden in Hautveränderungen bei Acanthosis nigricans, Dermatosis papulosa nigra sowie in seborrhoischen Keratosen identifiziert.

Bei der Acanthosis nigricans maligna kommt es zu einem progredienten Auftreten symmetrisch verteilter schmutzig-brauner bis grauschwarzer Pigmentierungen sowie einer Vergröberung des Hautreliefs und feiner Papillomatose. Typischerweise sind die Axillen, die lateralen Halspartien, Inguinal- und Genitoanalbereich, sowie physiologischerweise dunkel pigmentierte Areale wie der Mamillenhof betroffen (Abb. 1 und 2). In den Beugen folgt die Vergröberung der Haut den Spaltlinien, sodass ein baumrindenähnliches Relief entsteht. Bei einigen Patienten werden zusätzlich disseminierte seborrhoische Keratosen (Leser-Trélat-Syndrom) und gestielte weiche Fibrome beobachtet. Auch Pachydermatoglyphie, floride kutane Papillomatose oder Keratoakanthome sind im Rahmen der Acanthosis nigricans maligna beschrieben worden. In der Regel lassen sich die gewöhnlichen und die paraneoplastischen Varianten makroskopisch und mikroskopisch nicht unterscheiden (Kap. Benigne epitheliale Tumoren). Spezifisch für die maligne Form sind die gelegentlich am Lippenrot, an den Augenlidern sowie an der Mundschleimhaut (Gingiva und Zunge) zu beobachtenden dicht aggregierten, kleinen hautfarbenen Papeln (Abb. 3).

Das Keratoma palmoplantare acquisitum wird als Variante der Acanthosis nigricans beurteilt, tritt häufig zusammen mit Acanthosis nigricans und gelegentlich auch mit dem Leser-Trélat-Syndrom auf. Klinisch kommt es zu Hyperkeratosen an Handflächen und Fußsohlen, die ein grob gefurchtes Rinderpansen-artiges Hautrelief bilden, das im englischen Sprachraum als tripe palms (tripe = Rindermagen) bezeichnet wird (Abb. 4).

Häufig werden Adenokarzinome des Gastrointestinaltrakts beobachtet, die in mehr als 50 % der Fälle den Magen betreffen. Die Acanthosis nigricans maligna tritt meist gleichzeitig mit der Neoplasie auf, seltener wird sie vor oder nach der Entstehung der Krebserkrankung beobachtet. Tripe palms treten fast ausschließlich bei Männern auf, meist in Assoziation mit Bronchialkarzinomen.

Wichtig ist die Unterscheidung zwischen maligner und benigner Form. Klinisch unterscheidet sich die paraneoplastische kaum von der benignen Variante, jedoch sprechen rasches Auftreten der Läsionen, außergewöhnliche Ausdehnung, Befall der Hände und Füße sowie Lippen und Schleimhäute stark für ein paraneoplastisches Geschehen.

Leser-Trélat-Zeichen

Das Leser-Trélat-Syndrom ist extrem selten. Noch immer ist umstritten, ob wirklich eine gehäufte Assoziation mit Neoplasien vorliegt. Viele ältere Menschen weisen zahlreiche seborrhoische Warzen auf, ohne dass diesen eine paraneoplastische Bedeutung zukommt.

Verdächtig für die Paraneoplasie ist ein relativ plötzliches, eruptives Aufschießen meist entzündeter seborrhoischer Keratosen. Auch die plötzliche Größenzunahme der seborrhoischen Keratosen gilt als suspekt. Häufig ist auch Juckreiz vorhanden. In zwei Drittel der Fälle bestehen zusätzliche andere Hautveränderungen, zum Beispiel eine Acanthosis nigricans. Pathogenetisch werden ähnliche Mechanismen wie bei der Acanthosis nigricans maligna diskutiert. Die Hautveränderungen bilden sich nach Sanierung des assoziierten malignen Tumors nicht zurück.

Bei über 50 % der Betroffenen liegt ein Adenokarzinom vor, häufig des Magens.

Acrokeratosis paraneoplastica, Bazex-Syndrom

Verschiedene Wachstumsfaktoren, die vom Tumor produziert werden, wie transforming growth factor-α und andere Wachstumsfaktoren, sollen die Proliferation von epithelialen Zellen stimulieren. Die psoriasiformen Hautveränderungen und das ausgeprägte lymphohistiozytäre Infiltrat deuten ebenfalls auf eine immunologisch bedingte entzündliche Reaktion hin.

Betroffen sind akrale Stellen wie Streckseiten der Fingergelenke, Nägel, Ohrmuscheln, Nasenrücken und Wangen in symmetrischer Verteilung. Es handelt sich um unscharf begrenzte, erythematosquamöse Hautveränderungen, die an Psoriasis oder Ekzem erinnern (Abb. 5). Die Schuppung variiert von pityriasiform bis grob, ist oft grauschwarz und fest haftend. Gelegentlich können die Hände (palmar und dorsal), das ganze Gesicht oder sogar das gesamte Integument befallen sein. Die Nägel sind dystrophisch und weisen Paronychie und Onycholyse auf (Abb. 6). Juckreiz ist selten. Meist sind Männer im zweiten Lebensabschnitt mit Alkohol- und Tabakabusus betroffen. Die Acrokeratosis Bazex geht der malignen Erkrankung in der Regel viele Jahre voraus. Nach Sanierung des Primärtumors bildet sich die kutane Paraneoplasie zurück.

Assoziiert sind epitheliale Karzinome des oberen aerodigestiven Systems, insbesondere spinozelluläre Karzinome im Mund-Rachen-Raum, der Stimmbänder, im oberen Ösophagus oder der Lunge sowie Halslymphknotenmetastasen von Karzinomen beliebiger Lokalisation.

Chronische Ekzeme, Dermatomykosen, Psoriasis sowie ein kutaner Lupus erythematodes lassen sich anamnestisch, klinisch, histologisch und/oder mikrobiologisch einfach differenzieren.

Es finden sich Hyper- und fokaler Parakeratose sowie eine psoriasiforme Akanthose und Papillomatose, gelegentlich Spongiose. Selten besteht eine vakuolige Degeneration der Basalzellschicht mit Dyskeratosen. In der papillären Dermis sind unspezifische perivaskuläre lymphohistiozytäre Infiltrate und Pigmentinkontinenz vorhanden.

Beim Erythema gyratum repens vermutet man eine tumorinduzierte humorale und/oder zelluläre Immunantwort auf ein Tumorantigen, die gleichzeitig gegen ein kreuzreagierendes Protein der Haut gerichtet ist. Diskutiert werden auch entzündliche Reaktionen nach Ablagerungen von Tumorantigen-Antikörper-Immunkomplexen an der kutanen Basalmembran.

Die Hautveränderungen bestehen aus 1–3 cm breiten, mehreren Zentimeter langen, parallel verlaufenden, serpiginösen, anulären und gyrierten Erythemen, die von einer schuppigen Halskrause an ihrer Innenseite begleitet sind (Abb. 7). Die Erytheme wandern (etwa 1 cm in 1–5 Tagen) und ändern rasch ihre Form. Der Gesamtaspekt ist sehr charakteristisch und erinnert an die Maserung von poliertem Holz. Juckreiz ist häufig vorhanden. Befallen sind vorwiegend die oberen Anteile des Stamms und die proximalen Extremitätenabschnitte. Gesicht und akrale Körperpartien sind meist ausgespart. Das Erythema gyratum repens wird vorwiegend bei älteren Patienten beobachtet. Männer sind etwas häufiger betroffen. Bei etwa 10 % der Patienten mit Erythema gyratum repens bestehen zusätzlich palmoplantare Keratosen sowie eine erworbene Ichthyose. In etwa 50 % der Fälle ist eine Eosinophilie im peripheren Blut zu finden. Das Erythema gyratum repens kann der Tumormanifestation um Jahre vorausgehen.

In etwa 80 % der Fälle werden maligne Neoplasien beobachtet. Assoziiert sind häufig Bronchialkarzinome, ansonsten Karzinome verschiedener Organe. Selten wurde das Erythema gyratum repens ohne begleitende Neoplasie oder in Assoziation mit einer Tuberkulose gesehen.

Andere gyrierte und anuläre Erytheme wie Erythema anulare centrifugum, nekrolytisches migratorisches Erythem, Erythema chronicum migrans, sowie eine Tinea corporis sind gegebenenfalls abzugrenzen.

Unspezifische dermale lymphohistiozytäre Infiltrate, manchmal epidermale Veränderungen wie Spongiose und Akanthose mit Parakeratose.

Erythema necroticans migrans, Glukagonom-Syndrom

Ursächlich ist ein Glukagon sezernierender Tumor vorhanden. Meist besteht ein Inselzellkarzinom (α-Zell-Tumor) des Pankreas. Das Erythema necroticans migrans ist Teil des Glukagonom-Syndroms. Der erhöhte Glukagonspiegel sowie andere bioaktive Peptide führen zu einer gestörten Stoffwechsellage mit erhöhter Glukoneogenese und Lipolyse. Die gestörte Stoffwechsellage soll sowohl für die epidermalen als auch für die entzündlichen Veränderungen verantwortlich sein. In mehr als 50 % der Fälle haben die Patienten bei der Entdeckung des Pankreastumors bereits Metastasen.

Mangel an Zink, Aminosäuren, und essenzielle Fettsäuren spielen eine pathogenetische Rolle. Eine ähnliche Symptomatik wie beim Glukagonom-Syndrom wurde gelegentlich auch bei Hepathopathien, entzündlichen Darmerkrankungen, Pankreatitis und Malabsorption beobachtet. In diesen Fällen spricht man von einem Pseudoglukagonom-Syndrom.

Betroffen sind überwiegend Frauen im postmenopausalen Alter. Charakteristisch sind dunkelrote makulöse Herde und Plaques mit randständigen oder zentralen nässenden Erosionen und Verkrustungen (Abb. 8). Bläschen und Pusteln können vorhanden sein. Die Läsionen zeigen typischerweise eine zentrifugale Migration, das Resultat sind serpiginöse Muster aus konfluierenden, schuppenden Erythemen. Das nekrolytische migratorische Erythem findet sich zentrofazial, periorifiziell, genito-anal, inguinal und an mechanisch belasteten Stellen wie den Oberschenkeln. Zusätzlich können Cheilitis, Perlèche, Stomatitis, Glossitis und Vulvitis vorhanden sein. Vielfach bestehen Brennen und Juckreiz. Durch die Hyperglukagonämie kommt es zu Gewichtsverlust, Müdigkeit, Glukoseintoleranz, Anämie, Hypoalbuminämie, Durchfällen, thromboembolischen Komplikationen und neuropsychiatrischen Störungen.

Insgesamt zeigt die Histologie ähnliche Veränderungen wie bei anderen Mangelzuständen. Die Epidermis zeigt eine psoriasiforme Hyperplasie mit einer typischen Abblassung der oberen Schichten durch vakuolisierte Keratinozyten, dazu fokale Nekrose und Verlust des Stratum granulosum, Parakeratose und Exozytose von neutrophilen Granulozyten mit teils subkornealen Pusteln. In der Dermis ist häufig ein subepidermales Ödem bis zu Blasen vorhanden, begleitet von einem lymphozytären und manchmal granulozytären Infiltrat und fokalem Austritt von Erythrozyten aus den Kapillaren.

Der Glukagonspiegel ist auf 1000–5000 pg/ml (Normalbereich: 50–150 pg/ml) erhöht. Der Inselzelltumor kann mittels Angiografie identifiziert werden. Alternativ kommen je nach Größe des Tumors andere Untersuchungen, wie endoskopischer Ultraschall, Computertomografie oder Magnetresonanz infrage. Die klinische Symptomatik wird gelegentlich manifest, bevor der Tumor sichtbar ist.

Das Glukagonom ist ein langsam wachsender Tumor, die Überlebensrate beträgt 10–20 Jahre. Das Wiederauftreten der Hautsymptome ist ein sensitives Zeichen eines Tumorrezidivs.

Hypertrichosis lanuginosa et terminalis acquisita, malignant down (down = Flaum, Vellushaar)

Wachstumsfaktoren und/oder Hormone aus dem Primärtumor scheinen eine Rolle bei der Stimulation des Wachstums von Flaumhaaren zu spielen, ohne Beteiligung von Terminalhaaren.

Bei dieser sehr seltenen, aber charakteristischen Erkrankung kommt es zu einem plötzlich einsetzenden und raschen Wachstum von Flaumhaar, welches sich von kranial nach kaudal ausbreitet, zuerst im Gesicht (Nase, Wangen, Augenlider), an der Ohrmuschel und im Nacken auftritt, später auch an Stamm und Extremitäten (Abb. 9). Die feinen dünnen, unpigmentierten, fast silbrig glänzenden, lanugoartigen Haare können einige Zentimeter lang werden. Es bestehen keine Virilisierungszeichen. Gelegentlich findet man auch Veränderungen der Zunge, die rötlich und schmerzhaft sind und hypertrophe Papillen aufweisen. Mehr als 60 % der Berichte zur Hypertrichosis lanuginosa acquisita beschreiben Frauen. Nicht selten finden sich gleichzeitig andere Paraneoplasien wie Acanthosis nigricans, erworbene Ichthyosen, palmoplantare Keratosen, Sklerodermie.

Assoziiert sind Karzinome aller Organe. Die meisten der bisher beschriebenen Patienten wiesen metastasierte, rasch zum Tode führende Tumoren auf. Bei Frauen überwiegen kolorektale, Lungen- und Brustkarzinome, bei Männern Lungenkarzinome. Außerdem sind Assoziationen mit Uteruskarzinomen, sowie anekdotisch auch lymphoproliferativen und hämatologischen Tumoren beschrieben. Die Hypertrichosis lanuginosa acquisita kommt in der Regel bei fortgeschrittenen Tumoren vor, und ist somit als prognostisch ungünstiges Zeichen zu werten. Sie kann selten vor oder auch noch einige Jahre nach der Diagnose der malignen Erkrankung beobachtet werden.

Streng abzugrenzen sind sonstige Hypertrichosen (Wachstum kräftiger Terminalhaare) (Kap. Erkrankungen der Haare) zum Beispiel bei metabolischen (Porphyrie) oder endokrinen Störungen (Dysthyroidie), Anorexia nervosa und Einnahme von Medikamenten (Cyclosporin, Minoxidil, Interferone, Anti-EGF-Rezeptoren) und Hirsutismus. Schließlich kommen kongenitale Formen der Hypertrichosis lanuginosa vor, bei denen bereits bei der Geburt generalisiert lanugoartige Haare vorhanden sind, oft begleitet von anderen Störungen (Zähne, Fotophobie, Wachstums- und geistige Retardierung).

Paraneoplastisches autoimmunes multiorganes Syndrom

Leitsymptome des paraneoplastischen Pemphigus (PNP) sind eine therapieresistente, schmerzhafte, erosive bis ulzerierte hämorrhagische Cheilitis und Stomatitis. Das klinische Bild der Hautveränderungen ist äußerst polymorph und von variabler Intensität und hängt sehr wahrscheinlich vom Profil der zugrunde liegenden humoralen und zellulären Immunantwort ab (Kap. Bullöse Autoimmundermatosen). Die klinischen Präsentationen reichen von vereinzelten lichenoiden Läsionen an Händen und Füßen bis zu generalisierten bullösen und erosiven Hautveränderungen; sie können Pemphigus vulgaris, bullöses Pemphigoid, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, Graft-versus-Host-Krankheit oder sogar Lichen planus imitieren.

Außer der Mundschleimhaut können andere Schleimhäute wie Konjunktiven, Larynx, Anogenitalregion befallen sein, wo es zur Bildung von Synechien kommen kann. Die Lunge ist häufig unter dem Bild einer Bronchiolitis obliterans mitbetroffen.

Besonders häufig sind lymphoproliferative Neoplasien assoziiert, in 40 % der Fälle sind es Non-Hodgkin-Lymphome und in 30 % chronische lymphatische Leukämien. Bei etwa 10 % der Patienten liegt ein Castleman-Tumor vor. Andere vergesellschaftete Tumoren sind Thymome, Sarkome follikulärer-dendritischer Zellen und solide Tumoren. In bis zu einem Drittel der Fälle treten die mukokutanen Veränderungen des PNP auf, bevor die zugrunde liegende Neoplasie diagnostiziert ist.

Diese sehr seltene erworbene generalisierte schuppende Hyperkeratose ähnelt einer Ichthyosis vulgaris, ist aber oft juckend und zeigt eine entzündliche Komponente. Eine Vielfalt von verschiedenen Ursachen kann zugrunde liegen, wie eine HIV-Infektion, Medikamente (Lipidsenker), Endokrinopathien (Hypothyreose), Sarkoidose, Kollagenosen, Mangelernährungszustände, Morbus Crohn. Manchmal werden auch Neoplasien beschrieben, am häufigsten ein Morbus Hodgkin, seltener Non-Hodgkin-Lymphome, Myelome, Leukämien oder solide Tumoren.

Hier entwickeln sich vor allem am Stamm mehrere runde, bis 30 cm messende, hyper- oder hypopigmentierte, hyperkeratotische, schuppende Herde ähnlich der Ichthyose (Kap. Erythematöse, papulonodöse und erythematosquamöse Erkrankungen). Diese Entität, die besonders im Fernen Osten zu beobachten ist, kann in verschiedenen Kontexten auftreten, wie bei Tuberkulose und Mangelernährungszuständen, und seltener als Paraneoplasie bei Adenokarzinomen oder lymphoproliferativen Erkrankungen. Familiäre Fälle wurden auch beschrieben.

Sie stellt eine Hypertrophie der Haut, der Anhangsgebilde und des darunter liegenden Knochens dar. Es zeigen sich Trommelschlegelfinger und Uhrglasnägel. Typischerweise werden die akralen Regionen und den Kopf befallen, manchmal kann der Eindruck einer Akromegalie entstehen, und ist von dieser abzugrenzen. Bei Beteiligung des Haarbodens entwickelt sich eine Cutis verticis gyrata. Primäre Formen werden vermutlich autosomal-dominant vererbt, sekundäre Formen wurden in Assoziation mit Lungentumoren beobachtet (Kap. Fehlbildungen der Haut).

Diese seltene Erkrankung ist durch die Entwicklung stachelartiger, filiformer, follikulärer oder nichtfollikulärer Hyperkeratosen im Gesichts-, Nasen-, Kopf- und Lumbalbereich charakterisiert (Kap. Hautveränderungen durch Gammopathien). Sie ist in der Regel von Paraproteinämien oder einem multiplen Myelom begleitet. Differenzialdiagnostisch können ähnliche Läsionen bei Hypovitaminose A, chronischer Niereninsuffizienz oder Morbus Crohn auftreten. Eine Variante mit bevorzugtem Befall der Druckzone der palmaren Seite der Hände und der Finger ist auch beschrieben.