Anämie

Die Erythropoese findet vor der Geburt in Dottersack, Leber, Milz und im Knochenmark, nach der Geburt nur noch im roten Knochenmark der platten und kurzen Knochen statt. Sie wird durch das Hormon Erythropoetin (EPO) stimuliert, das bis zu 90 % in den Endothelzellen der Niere, zu einem geringen Teil auch in den Hepatozyten der Leber synthetisiert wird. Die Hormonfreisetzung erfolgt durch eine verminderte Sauerstoffsättigung des Blutes (Hypoxie) mit anschließender Bindung an den EPO-Rezeptor auf der Oberfläche der Zellen. Es resultiert eine Aktivierung der Erythropoese. Die Vorstufen der Blutzellen entstehen aus multipotenten mesenchymalen Vorläuferzellen (Kap. Stammzellkonzept der Hämatopoese und deren Regulation). Durch Wachstumsfaktoren stimuliert werden sie zu unipotenten Stammzellen, die nur noch eine Entwicklungsrichtung besitzen. Die unipotente Stammzelle der Erythrozyten ist die „erythropoetin responsive cell“ (ERC). Über den Proerythroblasten, Erythroblasten, Normoblasten und Retikulozyten entwickelt sie sich zum Erythrozyten (Normozyten). Der Zyklus dauert im Knochenmark fünf bis neun Tage. Zur Bildung von funktionsfähigen Erythrozyten benötigt die Stammzelle mehrere Substrate. Die wichtigsten sind das Vitamin B12 (Cobalamin), Folsäure und Eisen.

Retikulozyten sind etwas größer als Erythrozyten. Sie sind bereits kernlos, enthalten aber noch Reste von RNA (Substantia granulofilamentosa). Diese RNA-Reste lassen sich mithilfe einer Supravitalfärbung darstellen. Die Erythrozytenüberlebensdauer im peripheren Blut beträgt durchschnittlich 120 Tage, der Abbau der Erythrozyten erfolgt in der Milz.

Häme sind Komplexverbindungen mit einem Eisenion als Zentralatom und einem Porphyrinmolekül als Ligand. Häm ist der rote Blutfarbstoff der Wirbeltiere, der in den Erythrozyten enthalten ist und als Hämoglobin 95 % ihrer Trockenmasse ausmacht. Bei seinem Abbau entsteht über Biliverdin Bilirubin, das in der Leber konjugiert und mit der Galle ausgeschieden wird. Die Synthese des Hämoglobins erfolgt nach der Geburt im Knochenmark. Es enthält 0,35 % an Häm gebundenes Eisen, das entspricht etwa 70 % des Gesamtkörpereisens. Das Hämoglobinmolekül ist ein tetrameres Eisenprotein, dessen Monomere aus je einer Globinkette mit einem Mol Häm als prosthetischer Gruppe besteht. Bei den Globinketten unterscheidet man α-, β-, δ- und γ-Ketten. Vier Monomere bilden ein globuläres Makromolekül mit vier Hämeinheiten. Jeweils zwei Globinuntereinheiten eines Tetrameren sind einander gleich. Nach der Geburt ändert sich die Zusammensetzung der Globine: α- und β-Ketten überwiegen mit 96–98 % (HbA1). Die Zusammensetzung des Hämoglobins kann in der Hämoglobinelektrophorese dargestellt werden. Die Kenntnis der normalen Verteilung ist wichtig zur Beurteilung angeborener Hämoglobinopathien (Tab. 1) (Pühler et al. 2000).

Mit der Nahrung werden täglich ca. 1–2 mg Eisen aufgenommen und ebenso viel Eisen geht über abgeschilferte Epithelien oder kleine Blutverluste verloren. Ein Erwachsener speichert Eisen hauptsächlich in Form von Hämoglobin (rund 70 %), aber auch in Myoglobin, verschiedenen Enzymen, die Eisen als Cofaktor benötigen (2 %) sowie als Depoteisen im Ferritin (10–25 %). Die Resorption des zweiwertigen Eisens erfolgt vorwiegend im oberen Dünndarm. Als Regulator der Eisenresorption im Darm bzw. der Eisenfreisetzung aus Speichereisen wurde ein Protein beschrieben, das Hepcidin 20 („hepatic bactericidal protein“). Die Vorstufe wird in der Leber gebildet (Pro-Hepcidin). Bei erhöhtem Eisen- oder Sauerstoffgehalt sowie erhöhtem Interleukin 6 (bei Entzündungen) steigt der Hepcidinspiegel an. Das in Makrophagen der Milz gespeicherte Eisen kann nicht recycelt werden, wenn Hepcidin an Ferroprotein, das für den Transport von Eisen aus dem Zellinneren nach außen verantwortlich ist, bindet. Im Darm führen hohe Hepcidinspiegel dazu, dass das in der Mukosa gespeicherte Eisen nicht aufgenommen, sondern mit den Epithelien in den Darm abschilfert wird. Die intestinale Eisenresorption sinkt. Somit bewirken hohe Hepcidinspiegel eine verminderte Eisenresorption und -freisetzung, während niedrige Hepcidinspiegel zu einer erhöhten Eisenaufnahme führen (Ganz 2003; Hentze et al. 2010).

Dieser Pathomechanismus wurde für die Hämochromatose Typ 2 B nachgewiesen, bei der ein autosomal-rezessiv vererbter Mangel an Hepcidin vorliegt (Mutation im HFE-Gen, Chromosom 19, q13.1) (Erwin et al. 2008).

Der Serumeisenspiegel unterliegt erheblichen physiologischen Schwankungen (nahrungsabhängig und tageszeitlich). Eisenmangelanämien und Anämien bei chronisch entzündlichen Erkrankungen zeigen erniedrigte Serumeisenspiegel (Hepcidin). Bei einem Eisenmangel kommt es zum Anstieg des Transportproteins Transferrin im Blut und die Transferrinsättigung sinkt. Im Rahmen von Akut-Phase-Reaktionen wird die Transferrinsynthese supprimiert. Der Eisenspiegel kann ebenfalls absinken. Daraus resultiert trotz erniedrigter Transferrinwerte eine normale Transferrinsättigung. Normalerweise liegt diese zwischen 15–45 %. Eine unauffällige Transferrinsättigung schließt somit einen Eisenmangel nicht aus.

In der Praxis hat sich die Bestimmung des Serumferritins zur Beurteilung des Depoteisens etabliert. Serumferritin ist nahezu eisenfrei (Apoferritin). Es befindet sich aber mit dem eisenspeichernden Ferritin im Retikuloendothelialen System (RES) im Fließgleichgewicht und dient daher zur quantitativen Bestimmung der Eisenspeicher. Ferritin zählt zu den Akut-Phase-Proteinen, sodass bei Entzündungen, Tumorleiden oder Leberparenchymschäden eine Erhöhung des Serumferritins trotz Eisenmangels vorliegen kann. Als gesichert gilt der Eisenmangel, wenn der Serumferritinwert unter 12 μg/l liegt. Eine Eisenüberladung gilt als gesichert, wenn der Serumferritinwert über 220 μg/l liegt. Die Werte dazwischen können durch eine Akut-Phase-Reaktion bedingt sein (Worwood 1989). Der Transferrinrezeptor wird auf allen eisenaufnehmenden Zellen exprimiert, vorwiegend den Zellen der Erythropoese. Durch Proteolyse entsteht ein löslicher Transferrinrezeptor, der im Plasma als Komplex mit Transferrin vorkommt. Dieser steht in direkter Korrelation zur Transferrinrezeptorkonzentration der Zellmembran. Bei Eisenmangel wird der Transferrinrezeptor hochreguliert. Im Gegensatz zu Ferritin haben chronische Entzündungen, Leberschäden und Tumorleiden keinen Einfluss auf den Transferrinrezeptor, aber eine Erhöhung findet sich auch bei einer gesteigerten Erythropoese im Knochenmark, z. B. im Rahmen von akuten Blutungen, Thalassämie, Polyzythämia vera (Beguin 2003).

Die intraerythrozytäre Zinkprotoporphyrin(ZPP)-Konzentration steigt bei eisendefizitärer Erythropoese an. Mit der Messung dieses Parameters kann ein Eisendefizit frühzeitig erfasst werden. Die Methode differenziert aber nicht zwischen echtem Eisenmangel und einer Eisenverwertungsstörung. Sie hat sich bisher in der Routinediagnostik noch nicht durchgesetzt (Hastka et al. 1994).

Die Retikulozytenhämoglobinbestimmung erlaubt eine Momentaufnahme der Eisenversorgung der Erythropoese, indem nur die gerade gebildete Erythrozytenpopulation ausgewertet wird („content hemoglobin of reticulocytes, Ret-Hb, CHr). Werte unter 28 pg gelten als früher Marker einer eisendefizitären Erythropoese (Thomas et al. 2005). Die Bestimmungsmethode ist jedoch nicht überall verfügbar.

Tabelle 2 gibt eine Übersicht der Normwerte der Eisenstoffwechselparameter.

Beim physiologischen Abbau von Erythrozyten in der Milz wird Häm über Biliverdin zu Bilirubin abgebaut, in der Leber konjugiert und mit der Galle ausgeschieden. Ein verstärkter Erythrozytenabbau führt zu erhöhten indirekten Bilirubinwerten. Ebenfalls werden weitere zytoplasmatische Bestandteile freigesetzt und es resultiert vor allem eine Erhöhung der Laktatdehydrogenase (LDH). Bei einem deutlich gesteigerten lienalen Erythrozytenabbau, z. B. im Rahmen einer autoimmunhämolytischen Anämie, entwickelt sich eine Splenomegalie.

Erfolgt der Abbau der Erythrozyten innerhalb des Gefäßsystems, wird erhöhtes freies Hämoglobin im Serum gemessen. Ebenso kann Hämoglobin bzw. Hämosiderin im Urin nachgewiesen werden. Die erhöhte Ausscheidung verursacht eine Dunkelfärbung des Urins. Haptoglobin ist ein Transport- und Akut-Phase-Protein und gehört zur Gruppe der α2-Globuline. Die Bildung erfolgt in der Leber. Haptoglobin bindet Hämoglobin und transportiert dieses von seinem Abbauort zum Retikuloendothelialen System (RES). Bei einem verstärkten Abbau von Erythrozyten sinkt der messbare Haptoglobinspiegel im Serum.

Die erste Differenzierung einer Anämie erfolgt über die Erythrozytenindizes, die wichtige Hinweise zur Genese einer Anämie geben können. Mit MCH wird das mittlere korpuskuläre Hämoglobin, mit MCV das mittlere korpuskuläre Volumen bei jeder Blutbildmessung mitbestimmt (Tab. 3).

Neben Farbstoffgehalt und Größe der Erythrozyten sollte die Messung der Hämolyseparameter erfolgen (Tab. 4).

Sie ist von mehreren Faktoren abhängig. Zum einen müssen die Knochenmarkstammzellen intakt sein, zum anderen müssen alle notwendigen Substrate, die zur Bildung von Zellen oder Hämoglobin erforderlich sind, in ausreichender Menge zur Verfügung stehen. Somit kann eine verminderte Regenerationsfähigkeit mehrere Ursachen haben:

Die Retikulozytenzahl gibt einen Hinweis darauf, ob eine hyporegenerative oder hyperregenerative Anämie vorliegt. Bei normaler Fähigkeit des Knochenmarkes, die Erythropoese kompensatorisch zu steigern, besteht nur eine milde Anämie. Überschreitet der Erythrozytenverlust die Regenerationsfähigkeit des Knochenmarkes, führt dies zur klinisch symptomatischen Anämie.

Der Normwert für Retikulozyten liegt bei

Eine Makrozytose (MCV >100 fl) findet sich bei ausgeprägter Retikulozytose und ist durch den größeren Durchmesser der Retikulozyten bedingt. Fehlt die Retikulozytose bei erhöhten MCV-Werten, ist dies ein Hinweis auf eine DNA-Reifungsstörung der Erythropoese, z. B. durch einen Vitamin-B12- oder Folsäuremangel oder durch Medikamente.

Die häufigste Ursache einer hypochromen, mikrozytären Anämie ist die Eisenmangelanämie. Im peripheren Ausstrich dominieren hypochrome, mikrozytäre Erythrozyten bis hin zu sog. Anulozyten (Abb. 1) mit verminderter zentraler Färbung, des Weiteren eine Anisozytose und Poikilozytose. Die Diagnose wird über den Nachweis fehlenden Speichereisens gestellt mit erniedrigtem Serumferritin, einer Erhöhung des löslichen Transferrinrezeptors und ggf. fehlender Eisenspeicher im Knochenmark (Abb. 1). Die Regenerationsfähigkeit des Knochenmarkes ist durch den „Substratmangel Eisen“ erniedrigt, d. h., die Retikulozytenwerte sind niedrig.

Ursachen einer Eisenmangelanämie können sein:

Wird eine Eisenmangelanämie diagnostiziert, ist eine eingehende Anamnese erforderlich. In erster Linie müssen maligne und chronisch-entzündliche Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes ausgeschlossen werden. Die Medikamentenanamnese kann hinweisend sein auf chronische okkulte Blutverluste bei Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten bzw. den neuen Thrombin- oder Faktor-Xa-Inibitoren, ASS oder nicht steroidalen Antiphlogistika. Auch häufige Blutspenden können zu einem Eisenmangel führen, ebenso eine kontinuierliche Dialysebehandlung. Resorptionsstörungen im oberen Dünndarm sind selten und finden sich vorwiegend bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen oder nach Magenresektion. Chronische intravasale Hämolysen können zu einem Eisenmangel führen. Sehr selten ist der angeborene Mangel des Eisentransportproteins Transferrin (Atransferrinämie).

Je nach Anamnese sind eine zeitnahe Diagnostik mit gastrointestinaler Endoskopie, Untersuchung des Urogenitaltraktes sowie die Untersuchung auf eine intravasale Hämolyse erforderlich. Frauen mit Hypermenorrhoe müssen einem Gynäkologen vorgestellt werden. Bei offensichtlicher Hypermenorrhoe junger Frauen kann eine Eisensubstitutionstherapie eingeleitet und das Ansprechen im Verlauf kontrolliert werden. Bei ungenügendem Ansprechen der Eisensubstitutionstherapie oder gastrointestinalen Beschwerden sollte auch bei jungen Frauen zeitnah eine Endoskopie des Magen-Darm-Traktes erfolgen.

Die Indikation zur Eisensubstitution besteht bei einer eisendefizitären Erythropoese, ansonsten bei Nachweis eines Speichereisenmangels in der Schwangerschaft, bei Dialysepatienten, Hochleistungssportlern und Zustand nach früheren Eisenmangelanämien.

Die orale Substitution geht mit einer Resorptionsrate von 10 % einher. Die Einnahme sollte nüchtern oder zwischen den Mahlzeiten erfolgen, da die Resorptionsrate mit der zeitgleichen Nahrungsaufnahme sinkt, ebenso bei gleichzeitiger Einnahme von Kaffee, Tee, Milch, Antazida, Oxalaten und Phosphaten.

Verabreicht wird zweiwertiges Eisen (Salze: Sulfat, Glukonat, Chlorid, Fumarat) über mehrere Monate, Anfangsdosis 50–100 mg Fe²⁺/Tag p.o. Nach 14 Tagen sollte ein Anstieg der Retikulozyten und des Hb-Wertes nachweisbar sein, im Verlauf liegt der Zielferritinwert bei >100 μg/l.

Eine intravenöse Therapie erfolgt nur bei Resorptionsstörungen für Eisen oder bei unzureichendem Therapieerfolg der oralen Gabe. Hierzu wird dreiwertiges Eisen eingesetzt (Glukonatkomplex, Eisencarboxymaltose, Hydroxysaccharosekomplex). Die maximalen Tagesdosen sind zu beachten. Bei zu rascher Infusion kann durch freies Eisen eine Flushsymptomatik auftreten (Hastka und Heimpel 2011).

Patienten mit chronischen Entzündungen und Infektionen sowie fortgeschrittenen Tumorleiden weisen häufig eine Anämie chronischer Erkrankungen auf. Diese ist bei einem Teil der Patienten hypochrom, oft aber auch normochrom, selten hyperchrom. Die Ursache der Anämie ist multifaktoriell und führt zu einer verminderten Erythrozytenproduktion, d. h., die Retikulozytenzahl ist niedrig. Interleukin 1, Tumornekrosefaktor α und γ-Interferon werden im Rahmen chronischer Erkrankungen verstärkt freigesetzt und führen zur reduzierten Empfindlichkeit der Erythropoesevorläuferzellen auf Erythropoetin. Des Weiteren kommt es durch die vermehrte Ausschüttung von Zytokinen wie Interleukin 1, Interleukin 6 und Tumornekrosefaktor zu einer Hemmung der Eisenfreisetzung aus den Makrophagen (Hepcidinspiegel erhöht). Diese Eisenverteilungsstörung bewirkt trotz ausreichendem Depoteisen einen Eisenmangel an der erythropoetischen Vorläuferzelle (Means 1999). Die Abgrenzung zur Eisenmangelanämie gelingt i. d. R. über den erhöhten Serumferritinwert und dem normwertigen löslichen Transferrinrezeptor. Bei dringendem Verdacht auf eine Eisenverteilungsstörung ist eine entsprechende weiterführende Diagnostik erforderlich. Bei akuten Entzündungen sollte eine Kontrolle der Parameter im Verlauf einiger Wochen erfolgen, da sich die Werte nach Abklingen der akuten Symptome in der Regel wieder normalisieren.

Eine seltene Ursache der hypochromen Anämie ist eine Bleivergiftung. Aktuell geworden ist das Krankheitsbild durch Fallbeschreibungen über Vergiftungen durch ayurvedische Arzneimittel. Eine Bleiintoxikation geht mit einer Hemmung der Hämsynthese einher. Im peripheren Blutausstrich gibt bei weiteren Symptomen (Darmkoliken, Lähmungen) der Nachweis einer basophilen Tüpfelung der Erythrozyten ggf. den entscheidenden Hinweis (Abb. 2).

Als hereditäre Anämie wird die Thalassämie unter dem Kapitel angeborene hämolytische Anämien beschrieben (Abschn. 5.2.2). Die wichtigste Differenzialdiagose der Eisenmangelanämie ist die Thalassämie.

Der Mentzer-Index soll Orientierungshilfe geben: MCV (fl) / Erythrozyten (T/l) = Index

wobei:

Kennzeichnend ist der Nachweis von freiem Hämoglobin im Serum und/oder im Urin sowie ggf. Fragmentozyten im peripheren Blutausstrich.

Angeborene hämolytische Anämien sind durch Hämoglobinopathien, korpuskuläre oder enzymatische Störungen bedingt. Hämoglobinopathien werden unterteilt in die Gruppe der Thalassämien und die Gruppe der anormalen Hämoglobine (Tab. 8). Anormale Hämoglobine zeigen eine Aggregations- und Präzipitationsneigung der Erythrozyten, einen gestörten Sauerstofftransport oder ein thalassämisches Erscheinungsbild. Folge dieser Hämoglobinanomalien sind chronische und akute Hämolysen, Anämie, ggf. Zyanose oder eine Polyglobulie (Huber et al. 2004).

Aufgrund der Häufigkeit der Hämoglobinopathien in Deutschland werden hier nur die Thalassämien (quantitative Störung) und die Sichelzellerkrankung (qualitative Störung) näher besprochen.

Unter der Sichelzellkrankheit versteht man alle Krankheiten, die durch ein pathologisches HbS verursacht werden. Die Erkrankung tritt bei Menschen aus Zentral- und Westafrika, im östlichen Mittelmeer, Mittleren Osten, Asien und Amerika auf. In Deutschland sind bisher ca. 3000 Kinder und Erwachsene registriert. Das Erreichen des Erwachsenenalters hat sich durch die bessere Betreuung in Europa und den USA auf 85–90 % erhöht, sodass die Erkrankung die Erwachsenenmedizin erreicht hat.

Varianten:

Sichelzell-/β-Thalassämie (HbS/β⁺ Thal, HbS/β° Thal), HbS/C-, HbS/D-, HbS/OArab-, HbS/Lepore-Erkrankung

Hämoglobin S ist ein abnormes Hämoglobin, in dessen β-Kette in der Position 6 Glutaminsäure (HbA) gegen Valin (HbS) ausgetauscht ist (Chromosom 11). Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv. Homozygote Träger erkranken, heterozygote Träger sind klinisch gesund und besitzen eine gewisse Resistenz gegenüber schweren Malariaerkrankungen, da durch die HbS-Mutation die Kaliumionenkonzentration in den Erythrozyten gesenkt wird und der Parasit nicht überleben kann. 25 % der afrikanischen Bevölkerung sind Träger der heterozygoten HbS-Mutation (Tab. 11).

Die Sichelbildung der Erythrozyten entsteht bei niedrigem Sauerstoffpartialdruck im Blut und führt zur Polymerisation des abnormen Hämoglobins. Das Ausmaß der Deoxygenierung, die intrazelluläre Hämoglobinkonzentration und der Anteil von HbF bestimmen die Sichelzellbildung. Diese führt zur Rigidität und Unverformbarkeit der Erythrozyten mit der Folge einer Okklusion der Kapillaren und Schmerzkrisen in den betroffenen Organen. Besonders gefürchtet sind ZNS-Krisen sowie das akute Thorax-Schmerz-Syndrom, das wie eine Lungenembolie imponiert. Patienten mit Sichelzellkrankheit weisen neben den Organischämien ein erhöhtes Risiko für Infektionen auf. Eine frühzeitige Antibiotikatherapie sowie die Einhaltung aller empfohlenen Impfungen, insbesondere auch gegen kapseltragende Bakterien, sind sehr wichtig. Bei Auftreten von Schmerzkrisen ist eine frühzeitige und ausreichend hoch dosierte Schmerztherapie erforderlich, um eine Verschlimmerung der Symptomatik z. B. durch Hypoventilation bei Thoraxschmerz zu vermeiden. Bluttransfusionen sind nur indiziert im Rahmen schwerer Krisen oder bei starkem Hb-Abfall. Patienten mit Sichelzellkrankheit tolerieren in der Regel problemlos Hb-Werte um 8 g/dl. Bei fehlenden Beschwerden ist eine Bluttransfusion nicht indiziert.

Leitsymptome der Sichelzellkrankheit sind:

Im peripheren Blutausstrich finden sich im krisenfreien Intervall die Zeichen einer schweren Anämie mit Anisozytose, Poikilozytose, Polychromasie und einige Sichelzellen. Der Hb-Wert liegt zwischen 8 und 9 g/dl, im Rahmen der Sichelzellkrise fällt er weiter ab, und die starke Vermehrung von Sichelzellen lässt sich im Ausstrich sehr gut nachweisen (Abb. 6). Die Hämolysemarker sind positiv, es besteht eine kontinuierliche Hämolyse sowie starke Retikulozytose. Eine Splenomegalie ist nicht die Norm, da durch Autosequestration bereits im Kindesalter eine Milzatrophie resultiert, worauf Jolly-Körperchen im Ausstrich hinweisen (Abb. 6). Heterozygote Träger der Mutation (HbAS) sind gesund und zeigen nur im sauerstoffarmen Milieu Sichelzellen (Sichelzellen-Test).

Der relative HbF-Anteil in den Erythrozyten ist von großer Bedeutung für die Prävention von Sichelzellkrisen, da HbF auch im deoxygenierten Zustand zu keiner Polymerbildung führt bzw. die Polymerbildung von HbS reduziert wird. Dieser „sparing effect“ zeigt sich auch klinisch mit milderen Verläufen bei Patienten mit höheren HbF-Anteilen. Ein Anstieg des HbF-Anteils kann durch eine Hydroxycarbamidtherapie bei einem Großteil der symptomatischen Patienten erreicht werden. Die Einleitung einer solchen Therapie ist abhängig von Risikofaktoren für schwere Sichelzellkrisen und der zu erwartenden Nebenwirkungen durch die Therapie (z. B. Kinderwunsch).

Neben der reinen homozygoten Sichelzellkrankheit finden sich auch die eingangs erwähnten Mischformen, z. B. eine Kombination mit einer Thalassämie oder einem anderen anormalen Hämoglobin. Auffällig ist hier, dass die Erythrozytenindizes oft nicht normochrom, normozytär, sondern hypochrom, mikrozytär sind. Bei häufigen Bluttransfusionen kann dieser Hinweis verloren gehen. Es ist wichtig, Patienten mit einer solchen Compound-Anämie zu identifizieren, da für die Behandlung andere Richtlinien gelten.

Das myelodysplastische Syndrom beruht auf einer Störung im Bereich der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle. Die Anämie ist normochrom oder hyperchrom. Abgesehen von der refraktären Anämie zeigen die übrigen Untergruppen des myelodysplastischen Syndroms auch eine Granulo- und/oder Thrombozytopenie. Bei der refraktären Anämie ist das periphere Blutbild unspezifisch, es finden sich allgemeine Zeichen der Anämie wie Anisozytose und Poikilozytose, das Speichereisen ist i. d. R. erhöht. Im Knochenmark sieht man eine deutlich gesteigerte, linksverschobene Erythropoese mit Dysplasiezeichen. Ringsideroblasten finden sich bei der refraktären Anämie mit Ringsideroblasten (RARS, früher: erworbene sideroachrestische Anämie). Die Retikulozyten sind beim MDS erniedrigt (hyporegenerative Anämie), das Ferritin erhöht (sekundäre Hämosiderose).

Kennzeichen der sideroachrestischen Anämien ist der Nachweis von nicht in Häm gebundenen Eisens in Knochenmarkzellen, sog. Ringsideroblasten. Diese Störung der Hämsynthese kann erworben oder angeboren sein. Das myelodysplastische Syndrom mit der refraktären Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) stellt als erworbene Erkrankung die häufigste Form dar, daneben kommt es aufgrund toxischer Substanzen wie Medikamente, Blei oder Alkohol gelegentlich zu dieser besonderen Anämieform.

Als angeborene Störung, meist X-chromosomal vererbt, besteht eine Störung der Porphyrinsynthese. Auslöser ist ein Gendefekt eines wichtigen Enzyms zur Synthese der δ-Aminolävulinsäure. Das Gen liegt auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms. Aufgrund dieses Vererbungsweges sind in der Regel Männer erkrankt, Frauen gesunde Konduktorinnen.

Klinisch zeigt sich eine mikrozytäre, hypochrome Anämie mit ausgeprägter Anisozytose und Poikilozytose. Im Knochenmark lassen sich Ringsideroblasten nachweisen. Das Serumferritin kann anfangs noch normal sein, steigt aber im Krankheitsverlauf aufgrund der zunehmenden Eisenspeicherung. Durch regelmäßige Bluttransfusionen kommt es zur sekundären Hämosiderose. Therapeutisch wird bei angeborenen Formen Pyridoxin eingesetzt (Matthes 2006; Furuyama und Sassa 2002).

Viele Medikamente, insbesondere Zytostatika, aber auch Antibiotika, Neuroleptika, Schmerzmittel und weitere Medikamente können zu einer toxischen Schädigung der hämatopoetischen Stammzelle führen und somit eine Anämie verursachen. Im Knochenmark sieht man eine reduzierte Hämatopoese, die Regeneration des Markes ist gestört mit erniedrigten Retikulozytenwerten. In der Regel erholt sich die Blutbildung nach Absetzen des auslösenden Medikamentes innerhalb weniger Tage, manchmal auch erst nach Wochen. Patienten mit toxischem Knochenmarkschaden werden supportiv behandelt, ggf. kann bei verlängerter Neutropenie eine G-CSF-Therapie eingeleitet werden.

Bei der aplastischen Anämie liegt eine Störung der pluripotenten Stammzelle vor, die aufgrund eines Autoimmunprozesses in ihrer Entwicklung gestört wird. Diese Autoimmunerkrankung ist zellulär gesteuert. Man sieht in schweren Fällen in der Knochenmarkpunktion ein leeres Mark mit vereinzelten Lymphozyten und Plasmazellen. Die Erythrozytenindizes sind unauffällig. Aufgrund der erhöhten Infektionsgefährdung bei Neutrophilen unter 500/μl ist eine Umkehrisolation erforderlich. Patienten mit aplastischer Anämie erhalten eine immunsuppressive Therapie mit Ciclosporin und ATG (Antithymozytenglobulin) sowie initial Steroiden. Bei Versagen der Therapie ist eine allogene Stammzelltransplantation in Erwägung zu ziehen.

Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt (verschiedene Gendefekte, vorwiegend auf Chromosom 16). Typische Merkmale sind angeborene Fehlbildungen. Im Verlauf kommt es zur schweren aplastischen Anämie. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Leukämien und solide Tumoren. Die Symptome der Anämie treten bereits im Kindesalter auf mit Blässe, Infektanfälligkeit und Blutungszeichen.

Eine Infiltration des Knochenmarkes durch ortsfremde Zellen (Leukämie, Lymphome, Karzinome) führt zur Verdrängung der gesunden Hämatopoese. Die Bildung aller drei Zellreihen ist gestört. Gelegentlich findet sich das Bild einer Osteomyelofibrose mit Splenomegalie und extramedullärer Blutbildung. Initial kann die Anämie dominieren.