B-Symptome und ihre Bedeutung in der Lymphomdiagnostik

Während die einzelnen Symptome (Leistungsknick,) Gewichtsverlust, Fieber und Nachtschweiß keine spezifische differenzialdiagnostische Bedeutung haben und bei einer Vielzahl von Erkrankungen auftreten können, wurde die Symptomentrias in den 1980er-Jahren als prognostisch relevantes Syndrom beim Morbus Hodgkin beschrieben (Gobbi et al. 1985). Carbone et al. schlugen 1971 vor, diese Symptomentrias in das „Ann-Arbor-Stagingsystem“ von Hodgkin-Lymphomen als sogenannte „B-Category“ mitaufzunehmen, da sie, im Gegensatz z. B. zum Pruritus, prognostische Bedeutung haben (Carbone et al. 1971).

B-Symptome haben aber nicht nur bei Hodgkin-Lymphomen, sondern auch bei Non-Hodgkin-Lymphomen prognostische Bedeutung. So beschrieben Anderson, DeVita et al. 1982 den Zusammenhang von histopathologischem Subtyp, dem pathologischen Staging und dem Auftreten von B-Symptomen bei 483 Patient:innen mit unterschiedlichen Lymphomen: 38,9 % der Patient:innen hatten dokumentierte B-Symptome, die häufiger bei Patienten mit diffusen malignen Lymphomen waren. Während 24,6 % der Patient:innen mit nodulären Lymphomen B-Symptome hatten, waren es 47,4 % mit diffusen Lymphomen (p < 0,001). Darüber hinaus konnte das Auftreten von B-Symptomen bei Patient:innen mit diffusen Lymphomen mit dem pathologischen Stadium korreliert werden: 22,2 % hatten im Stadium I B-Symptome, 45,3 % im Stadium II, 45,1 % im Stadium III und 52,5 % im Stadium IV (p < 0,05) (Anderson et al. 1982).

Um die Symptome tatsächlich als „B-Symptome“ mit prognostischer Bedeutung in der Lymphomdiagnostik zu verwenden und sie z. B. von einer febrilen Episode bei einer Begleitinfektion zu unterscheiden, müssen sie allerdings einige klinische Voraussetzungen erfüllen (Siegenthaler und Aeschlimann 2005):

Pathophysiologisch bedeutsam scheint der Interleukin(IL)-6-Spiegel zu sein, denn es fand sich eine signifikante Korrelation zwischen dem IL-6-Spiegel und der B-Symptomatik bei verschiedenen Lymphomen; bei Patient:innen mit Morbus Hodgkin zeigte sich zudem eine hochsignifikante Assoziation zwischen hohen IL-6-Spiegeln und der Prognose (Kurzrock et al. 1993). Interessanterweise fand sich diese Korrelation nicht beim Tumornekrosefaktor(TNF)-α, IL-1-β oder Interferon(IFN)-γ, obwohl diese Zytokine ähnliche Symptome auslösen können – IL-6 konnte dagegen alle Symptome der Trias als Einzelgabe in Humanexperimenten und Tierversuchen auslösen (Opp et al. 1989; Quesada et al. 1986). Das Vorhandensein von B-Symptomen bei einigen Patient:innen ohne erhöhten IL-6-Spiegel deutet aber auf das Zusammenspiel mehrerer Zytokine hin (Kurzrock et al. 1993; Dlouhy et al. 2017). Vice versa wird aktuell diskutiert, ob eine IL-6-Blockade die Prognose der Patient:innen wirklich verbessern kann und es laufen bereits einige Studien mit Siltuximab, einem chimerischen monoklonalen Anti-Interleukin-6-Antikörper bei Patient:innen mit B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen, multiplem Myeloma und der Castleman-Krankheit (Chen und Chen 2015; Kurzrock et al. 2013). 2016 hat Siltuximab eine US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde(FDA)-Zulassung zur Behandlung des Morbus Castelman bekommen (Deisseroth et al. 2015). Ein zweiter monoklonaler IL-6-Antikörper (Tocilicumab) ist neben der rheumatoiden Arthritis zur Behandlung einer schweren COVID-19-Infektion oder der Behandlung eines Cytikine-release-Syndroms (CRS) und der mit Immuneffektorzellen assoziierten Neurotoxizität (ICANS) im Zusammenhang mit der CAR-T-Zelltherapie zugelassen (Caimi et al. 2020; Locke et al. 2017; Le et al. 2018). Die Studien zur Verbesserung einer Lymphombehandlung mit IL-6-Antikörpern waren bisher aber nicht überzeugend, was u. a. mit der Plastizität von Krebszellen mit dem Vorhandensein verschiedener Subklone mit unterschiedlicher Empfindlichkeit gegen verschiedene Interleukine begründet wird (Rossi et al. 2015).