Histologische Klassifikation zystischer Pankreastumoren

Pankreasläsionen, die in der Bildgebung oder makroskopisch zystisch imponieren, können neoplastischer oder nicht neoplastischer Natur sein. Zystische Pankreasläsionen können aufgrund histologischer Eigenschaften als epithelial oder als nicht epithelial eingeteilt werden. Die klinisch wichtigste nicht epitheliale Läsion ist die pankreatische Pseudozyste, die infolge von Pankreatitiden entsteht. In diesem Kapitel werden schwerpunktmäßig die epithelialen neoplastischen zystischen Pankreasläsionen diskutiert, da sie die größte Bedeutung für den klinischen Alltag besitzen. Die histologische Einteilung der zystischen Pankreastumoren beruht einerseits auf den Eigenschaften der Epithelauskleidung (z. B. duktal oder intestinal), andererseits auf der Zusammensetzung des Stroma (z. B. ovarielles Stroma bei der muzinös-zystischen Neoplasie). Ein weiteres wichtiges Merkmal für die Klassifizierung ist der bestehende oder fehlende Gangbezug des zystischen Tumors (Hruban et al. 2007; World Health Organization und International Agency for Research on Cancer 2010).

Die IPMN werden aufgrund des Phänotyps des auskleidenden Epithels (gastrisch, intestinal, pankreatobiliär oder onkozytär) eingeteilt. Der zweite wichtige Aspekt ist die Lokalisation der Tumoren: Man unterscheidet zwischen Hauptgang- und Seitengang-IPMN.

Im Gegensatz zu IPMN haben muzinös-zystische Neoplasien keinen Bezug zum Gangsystem des Pankreas. Sie entstehen fast ausschließlich bei Frauen charakteristischerweise im Pankreasschwanz. Diese Tumoren können unilokulär (Abb. 3A) oder multilokulär sein. Ihre Größe schwankt zwischen 3 und 15 cm (Kosmahl et al. 2004a). Der Inhalt der Zysten ist häufig zähflüssig glasig (Abb. 3A). Allerdings gibt es auch MZN, die serös anmutende Flüssigkeit enthalten. Das auskleidende Epithel ist meistens hochprismatisch oder bei größeren Tumoren kuboid abgeflacht (Abb. 3B). Diagnoseweisend ist allerdings nicht die Morphologie des Epithels, sondern das typische „ovarielle“ Stroma (Abb. 3B), das sowohl lichtmikroskopisch als auch immunphänotypisch dem Stroma des normalen Ovars ähnelt. Die kompakt gelagerten spindeligen, mesenchymalen Stromazellen exprimieren den Östrogenrezeptor, den Progesteronrezeptor sowie Inhibin-A. Die MZN weisen eine Adenom-Karzinom-Sequenz auf. Mit zunehmendem Dysplasiegrad wird das Epithel mehrreihig und bildet komplexe papilläre oder kribriforme (siebförmige) Formationen. Die zytologischen Unregelmäßigkeiten nehmen ebenfalls zu. Auf dem Boden der MZN entstehen invasive Karzinome, die man in ca. 3–30 % der Fälle findet (Crippa et al. 2008). Diese Karzinome haben meistens einen duktalen Phänotyp. Seltener entstehen auch undifferenzierte Karzinome. Das Vorhandensein eines invasiven Wachstums ist entscheidend für die Prognose der Patientin. Invasive Karzinome, die innerhalb der Grenzen der MZN bleiben, weisen eine exzellente Prognose (über 95 % 5-Jahres-Überlebensrate) auf (Lewis et al. 2013). Hingegen weisen Karzinome, welche die umliegenden Geweben infiltrieren, nur eine 5-Jahres-Überlebensrate um die 50 % auf (Wilentz et al. 1999; Fritz et al. 2009).

Die serös-zystischen Neoplasien können in drei Subgruppen, das serös-mikrozystische Adenom, das serös-oligozytische Adenom und das Von-Hippel-Lindau-Syndrom-assoziierte seröse Zystadenom, eingeteilt werden, wobei die erste Gruppe weitaus am häufigsten vorkommt. Alle drei serös-zystischen Neoplasien sind durch einen multizystischen Aufbau gekennzeichnet. Die serös-mikrozystische Neoplasie zeigt einen schwammartigen Aufbau, wobei größere Tumoren eine zentrale Vernarbung zeigen (Abb. 3C). Das auskleidende Epithel ist kuboid und einschichtig angeordnet. Typischerweise zeigen die Tumorzellen ein glykogenreiches helles Zytoplasma (Abb. 3D). Atypien kommen nicht vor. Immunphänotypisch sind diese Zellen Alpha-Inhibin- und MUC6-positiv (Kosmahl et al. 2004b). Eine Adenom-Karzinom-Sequenz ist bei diesen Tumoren nicht bekannt, da praktisch alle SZN gutartig sind. Maligne SZN stellen mit ca. 20 publizierten Fällen eine Rarität dar, sodass man im klinischen Alltag mit einem malignen Verlauf nicht rechnen muss. Die serös-oligozystischen Adenome entstehen häufiger im Pankreaskopf und sind schlecht umschrieben, sodass eine präoperative Unterscheidung von einer IPMN sehr schwierig sein kann. Molekularbiologisch gibt es eine führende Veränderung bei MZN, nämlich die Inaktivierung des VHL-Gens durch Punktmutationen oder „loss of heterozygosity“ (Wu et al. 2011b).

Im engeren Sinne sind die solid-pseudopapillären Neoplasien primär solide aufgebaut, weisen aber mit zunehmender Größe ausgedehnte zentrale Nekrosen und Einblutungen auf und imponieren dadurch in der Bildgebung meistens als zystische Tumoren (Abb. 4). Diese Neoplasien können in jeder Pankreasregion auftreten. Typischerweise entsteht die SPN bei jungen Frauen. Die Tumorzellen sind recht monomorph und in pseudopapillären Formationen angeordnet. Die Proliferationsrate dieser Tumoren ist bei den meisten Fällen sehr gering. Immunzytochemisch weisen diese Tumoren einen besonderen Phänotyp auf, der keine Rückschlüsse auf eine „Ursprungszelle“ erlaubt: Das mesenchymale intermediär Filament Vimentin ist immer nachweisbar, und der Bürstensaummarker CD10 ist ebenfalls exprimiert. Epitheliale Marker wie Zytokeratine oder neuroendokrine Marker wie Synaptophysin und Chromogranin sind nicht oder nur fokal in Einzelzellen in den SPN nachweisbar. Diagnoseweisend ist die nukleäre Translokation des physiologisch membranständigen Onkogens Beta-Catenin. Die molekulare Grundlage für dieses charakteristische Färbemuster liegt in einer Punktmutation des Beta-Catenin-Gens (Wu et al. 2011b). Die Morphologie der SPN ist in dieser Tumorgruppe sehr einheitlich und gibt keine Hinweise auf das biologische Verhalten dieser Tumoren. Ca. 5–10 % aller SPN verhalten sich maligne, wobei das einzig sichere Malignitätskriterium das Vorhandensein von Metastasen ist. Angioinvasion oder invasives Wachstum gelten nicht als Merkmale für einen malignen Verlauf (Hruban et al. 2007).

Die präoperative histologische und zytologische Diagnostik haben einen geringen Stellenwert in der Behandlung zystischer Läsionen. Dies liegt zum einen an der Tatsache, dass die meisten symptomatischen oder malignitätsverdächtigen Läsionen primär chirurgisch behandelt werden (Hartwig et al. 2009). Zum zweiten beträgt die Sensitivität der Endosonographie gesteuerten Feinnadelpunktionen hinsichtlich Unterscheidung zwischen muzinösen und nicht muzinösen Läsionen nur um 50 % (Thornton et al. 2013). Das Ziel einer präoperativen Punktionsdiagnostik ist in erster Linie der Malignitätsausschluss, der allerdings wegen des 60–70 %igen negativen prädiktiven Werts der Zytologie nicht sicher gewährleistet werden kann. Diese Unschärfe der Methode entsteht aufgrund der heterogenen Verteilung der dysplastischen oder malignen Veränderungen innerhalb der zystischen Neoplasien, die zum Probenahmefehler führt.