Long- und Short-QT-Syndrome

LQTS wird in den meisten Fällen als autosomal-dominante Erkrankung vererbt. In ca. 90 % aller Fälle, bei denen eine ursächliche Mutation identifiziert wurde, liegen genetische Varianten in einem der drei wichtigsten Suszeptibilitätsgene zugrunde (s. Tab. 1). LQTS-Typ 1 (LQTS-1) wird durch genetische Varianten in KCNQ1-Gen (Wang et al. 1996) verursacht, das für die Untereinheit KV7.1 des spannungsgesteuerten Kaliumkanals kodiert, der für den Kaliumauswärtsstrom I_Ks verantwortlich ist, und macht etwa 30–35 % der Fälle aus (Tester et al. 2005). LQTS-2 wird durch genetische Varianten in KCNH2-Gen verursacht, das für die porenbildende α-Untereinheit KV11.1 des spannungsabhängigen Kaliumkanals kodiert, der für den einwärts gleichrichtenden Kaliumstrom I_Kr (Curran et al. 1995) verantwortlich ist, und macht etwa 25–40 % der Fälle aus. LQTS-3 wird durch genetische Varianten in SCN5A-Gen (Wang et al. 1995) verursacht, das für die Untereinheit-α NaV1.5 des spannungsabhängigen Natriumkanals kodiert, der für den einwärts gerichteten Natriumstrom I_Na verantwortlich ist, und macht ~5–10 % der Fälle von LQTS aus. Etwa 15–20 % der Patienten mit einer eindeutigen klinischen Diagnose von LQTS bleiben auch nach umfangreichen genetischen Tests genotyp-negativ (Ackerman et al. 2011). Einzel-Nukleotid-Varianten (engl. „single-nucleotide variants)“, kleine Insertionen oder Deletionen sind die am häufigsten vorkommenden krankheitsverursachenden Varianten in diesen Genen (Tester et al. 2005). Es sind jedoch auch große Genverschiebungen beschrieben worden (Koopmann et al. 2006). Etwa 5 % bis 10 % der Patienten mit LQTS weisen multiple Mutationen in diesen Genen auf, und die Symptome treten bei diesen Patienten in der Regel in einem jüngeren Alter und mit einem schwereren Phänotyp auf als bei Patienten mit einer einzigen Mutation (Westenskow et al. 2004).

SQTS wird als autosomal-dominante Erkrankung vererbt. Zuerst wurden Mutationen in Genen, die für Kaliumkanäle kodieren, nämlich KCNH2 (Brugada et al. 2004), KCNQ1 (Bellocq et al. 2004) und KCNJ2 (Priori et al. 2005), mit der Erkrankung in Verbindung gebracht und sind mit den Subtypen SQTS-1, SQTS-2 bzw. SQTS-3 assoziiert (s. Tab. 2). Im Gegensatz zu den mit LQTS assoziierten Loss-of-Function-Varianten führen die SQTS-verursachenden Varianten zu einem Gain-of-Function-Defekt des betroffenen Kaliumkanals und somit zu einer verkürzten Repolarisation. Später wurden auch Mutationen in den Genen der L-Typ-Kalziumkanal-Untereinheiten CACNA1C, CACNB2 und CACNA2D1 (Templin et al. 2011) bei Patienten beschrieben, die eine kürzere QTc als normal aufweisen oder eine Überlappung mit dem Brugada-Syndrom zeigen (Antzelevitch et al. 2007). Es ist anzunehmen, dass diese Mutationen zu einem Verlust der Kanalfunktion führen und dadurch auch das Aktionspotenzial verkürzen.

Ionenkanalerkrankungen, insbesondere das LQTS und SQTS, haben als gemeinsame arrhythmogene Grundlage eine erhöhte räumliche Dispersion der Repolarisation gemeinsam, die dann zur Entwicklung polymorpher ventrikulärer Tachykardien und Kammerflimmern führt, wenn die Dispersion der Repolarisation und die Refraktärität eine Schwelle für den Wiedereintritt (engl. „reentry“) erreichen (Antzelevitch und Oliva 2006). Der Schwellenwert für einen Reentry-Kreislauf sinkt in dem Maße, wie die Dauer des Aktionspotenzials und die Refraktärität verkürzt werden und wie der Leitungsweg, der für die Entstehung einer wiedereintretenden Depolarisationswelle erforderlich ist, graduell verringert wird. Die Entstehung eines Wiedereintritts wird aber auch von der Leitungsgeschwindigkeit beeinflusst, sodass dieser dann erleichtert wird, wenn die Leitung verlangsamt ist. Einschränkend muss festgestellt werden, dass diese Beobachtungen und das Konzept der räumlichen Dispersion der Repolarisation, die unser heutiges Verständnis der Arrhythmogenese bei Ionenkanalerkrankungen prägen, größtenteils aus Experimenten mit isolierten Hundekeilpräparaten stammen (Ueda et al. 2004).

Die Akzentuierung der räumlichen Dispersion der Repolarisation und Refraktärität innerhalb des ventrikulären Myokards infolge einer übermäßigen transseptalen oder transmuralen Dispersion der Repolarisation wurde als das wichtigste arrhythmogene Substrat bei LQTS identifiziert (Sicouri et al. 2010). Klinisch manifestiert sich das LQTS durch Synkopen oder Krampfanfälle, denen ventrikuläre Tachyarrhythmien, v. a. Torsade-de-Pointes-Tachykardien, zugrunde liegen. Oft sind diese Tachykardie-Episoden auch selbstlimitierend (s. Abb. 1), woraus die Wiederherstellung eines Spontankreislaufs resultiert und die Ursachen nicht selten als kreislaufbedingt, vagal oder primär neurologisch fehlinterpretiert werden. Anhaltende Episoden führen hingegen zum plötzlichen Herztod, wodurch die nachfolgende Diagnose der Erkrankung misslingt. Typische Auslöser ventrikulärer Tachyarrhythmien bei LQTS-1 sind sympathikusvermittelte adrenerge Stimuli durch z. B. kompetitiven Sport oder beim Schwimmen. Arrhythmietrigger bei LQTS-2 sind emotionaler Stress, plötzlicher Schreck oder auditorische Stimuli (z. B. Weckerklingeln, Donner etc.), während Tachyarrhythmien bei LQTS-3 meistens nachts bzw. in Ruhephasen auftreten (Schwartz et al. 2001).

Drei klinische Varianten des LQTS weisen neben der QT-Verlängerung auch extrakardiale Symptome auf. Das autosomal-rezessive Jervell- und Lange-Nielsen-Syndrom, das durch sensorisch-neurale Taubheit und ein hohes Arrhythmierisiko gekennzeichnet ist, wird durch homozygote oder compound-heterozygote Mutationen in KCNQ1 oder KCNE1 verursacht; KCNQ1-Mutationen sind mit einem schweren Phänotyp assoziiert (Schwartz et al. 2006).

Das Timothy-Syndrom (LQTS-8) geht mit Multiorganfehlfunktionen einher, einschließlich Deformitäten der Finger und Zehen, angeborenen Herzfehlern, Immunschwäche, Hypoglykämie, kognitiven Anomalien und Autismus (Splawski et al. 2004).

Das Andersen-Tawil-Syndrom (LQTS-7) geht einher mit Gesichtsdysmorphismus und hypokaliämischer periodischer Paralyse und wird durch dominant vererbte Loss-of-Function-Mutationen im KCNJ2-Gen verursacht, das für den Einwärtsgleichrichter-Kaliumkanal Kir2.1 kodiert (Plaster et al. 2001). Die Erkrankung gilt als sehr selten (1:1.000.000) und geht mit besonders hohem Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien (8 %/5 Jahren) einher (Mazzanti et al. 2020).

Patienten mit nachgewiesenem SQTS entwickeln spontanes Kammerflimmern oder polymorphe ventrikuläre Tachykardien durch frühzeitig einfallende ventrikuläre Extrasystolen. SQTS zeigt dabei einen ähnlichen Pathomechanismus wie Brugada-Syndrom, Syndrom der frühen Repolarisation und Short-coupled VF (Steinberg et al. 2021). Einen bestimmten Trigger scheint es nicht zu geben und bei 83 % der Patienten trat Kammerflimmern in Ruhe oder im Schlaf auf (Mazzanti et al. 2014). Aufgrund verkürzter atrialer Refraktärzeit haben die Patienten auch häufig Vorhofflimmern.

Die Diagnose wird mittels EKG und klinischer Angaben gestellt. Aktuell findet dazu ein modifizierter Score Anwendung (s. Tab. 3), der die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines LQTS vorhersagt. Die meisten symptomatischen Patienten zeigen eine markante Verlängerung des QT-Intervalls, begleitet von einer bizarren Morphologie der T-Welle. Das Arrhythmierisiko ist besonders hoch, wenn die QTc > 500 ms beträgt und sich ein T-Wellen-Alternans beobachten lässt (s. Abb. 2).

Die Obergrenze der normalen QTc (nach der Bazett-Korrektur) liegt bei 440 ms für Männer und 460 ms für Frauen. Der normale mittlere QTc-Wert liegt bei 400 ± 20 ms. In Fällen hochnormaler oder nur minimal verlängerter QTc-Zeit (40–60 % aller LQTS-Fälle) kann ein Belastungstest nützlich sein, um die Erkrankung zu demaskieren. Zu den diagnostischen Kriterien zählen dabei die gestörte QT-Zeitanpassung bei erhöhter Herzfrequenz, T-Wellen-Anomalien in der frühen Erholungsphase und die Geschwindigkeit der Herzfrequenzreduktion in der ersten Minute nach einer Belastung (Crotti et al. 2012). Alle genannten Parameter dienen zudem als wertvolle Bestandteile einer Risikostratifizierung hinsichtlich zukünftiger Arrhythmieereignisse bei den betroffenen Patienten. Das Langzeit-EKG, vorzugsweise in 12-Kanal-Ableitung, liefert wichtige Informationen über nächtliche Veränderungen der T-Wellen-Morphologie. Schließlich gibt es bei einigen Patienten spezifische mechanische Veränderungen, die durch Echokardiografie detektiert werden können (ter Bekke et al. 2015). Neuere Arbeiten weisen darauf hin, dass die Dysbalance zwischen der elektrischen Dispersion der Repolarisation und der mechanischen Kontraktion (sog. elektromechanisches Fenster) ein wichtiger neuer Parameter zu sein scheint, der Risikopatienten besser identifiziert (Sugrue et al. 2020).

Seit Ende der 1990er-Jahre haben Gentests nicht nur die Diagnosesicherung von LQTS unterstützt, sondern auch die Identifizierung des spezifischen Genotyps und der betroffenen Familienmitglieder von Patienten ermöglicht, die ebenfalls die ursächliche Mutation tragen (und daher einem Risiko ausgesetzt sind), aber eine grenzwertige QT-Zeit aufweisen und wahrscheinlich der Diagnose entgehen würden. Wichtig hierbei ist, dass die Ergebnisse der genetischen Testung richtig interpretiert werden und dass der Unterschied zwischen einer krankheitsverursachenden Mutation und einer Variante mit unklarer Bedeutung bekannt ist (Ackerman 2015). Sobald die krankheitsverursachende Mutation beim Probanden oder Indexpatienten identifiziert wurde, sollte die gesamte Familie einem genetischen Kaskadenscreening unterzogen werden, mit dem innerhalb von wenigen Wochen die Familienmitglieder identifiziert werden können, die genotyp-positiv und diejenigen, die genotyp-negativ sind (Wilde et al. 2022).

Die Diagnose von SQTS erfolgt anhand der QTc-Zeit im Ruhe-EKG und der Anamnese des Patienten. Demnach liegt SQTS dann vor, wenn die QTc-Zeit ≤ 320 ms beträgt oder wenn die QTc-Zeit ≤ 360 ms beträgt und die betreffenden Patienten entweder dokumentiertes Kammerflimmern ohne strukturelle Herzerkrankung überlebt haben oder Familienangehörige eines Patienten mit gesichertem SQTS sind (s. Abb. 3). Ein Neugeborenes mit niedriger Herzfrequenz und Vorhofflimmern oder ein Kleinkind mit Vorhofflimmern sollte grundsätzlich auf das Vorliegen eines SQTS untersucht werden. Die molekulargenetische Untersuchung wird bei entsprechendem Verdacht generell empfohlen (Wilde et al. 2022).

Neben dem kurzen QT-Intervall gibt es weitere EKG-Merkmale, die bei Patienten mit SQTS häufiger auftreten. Ein Beispiel ist die Senkung des PQ-Segmentes (PQD), definiert als Absenkung der PQ-Strecke von 0,05 mV in Bezug auf die isoelektrische Linie. PQD wurde im Rahmen einer Auswertung der größten europäischen Kohorte bei 52/64 SQTS-Patienten (81 %) festgestellt, verglichen mit nur 24 % in einer Kontrollgruppe von 117 alters- und geschlechtsgleichen Personen (Tulumen et al. 2014).

Ein weiteres gemeinsames Merkmal bei Patienten mit SQTS sind hohe und spitze T-Wellen, unabhängig vom Genotyp. Bei einigen SQTS-Patienten wurde eine biphasische negativ-positive T-Welle unmittelbar nach dem QRS beobachtet, die ein ST-Segment ersetzt, während bei anderen SQTS-Patienten das ST-Segment gänzlich fehlt.

Schließlich wurde im EKG von 65 % der SQTS-Patienten eine frühe Repolarisation beobachtet, verglichen mit nur 30 % in einer Kontrollgruppe mit kurzem QT-Intervall und bei nur 10 % einer normalen QT-Kontrollgruppe (Watanabe et al. 2010).

Elektrophysiologische Untersuchungen (EPU) an Patienten mit SQTS haben kurze Refraktärzeiten sowohl in den Vorhöfen als auch in den Ventrikeln gezeigt, zusammen mit einer erhöhten Vulnerabilität zur Induktion von Kammerflimmern, während der Katheterplatzierung (Rollin et al. 2017). Im Allgemeinen ist die EPU jedoch nicht hilfreich, um SQTS-Patienten zu detektieren, die ein erhöhtes Risiko für Kammerflimmern haben (Zeppenfeld et al. 2022).

Ein vorgeschlagener Score für die Diagnosewahrscheinlichkeit von SQTS (Gollob et al. 2011), in Analogie zum etablierten Schwartz-Score für das LQTS, war aufgrund der geringen Anzahl von Patienten mit SQTS schwierig zu validieren und spielt heute in einer modifizierten Form eher eine Rolle zur Vorhersage von Arrhythmie-Ereignissen bei Kindern mit SQTS (Villafane et al. 2013).

Die Therapie beim LQTS zielt auf die Verhinderung des plötzlichen Herztodes bzw. auf die Reduktion klinischer Ereignisse bedingt durch ventrikuläre Tachyarrhythmien. Alle LQTS-Patienten sollten geschult werden, dass QT-verlängernde Medikamente, genotypspezifische Trigger (s. oben) und Zustände von Hypokaliämie zu vermeiden sind (Schwartz et al. 2001; Weeke et al. 2019). Betablocker werden generell allen LQTS-Patienten empfohlen, unabhängig von der Symptomatik. Die non-selektiven Betablocker Nadolol und Propranolol weisen eine höhere Effektivität auf in der Reduktion des Arrhythmierisikos und sind daher selektiven Betablockern (Metoprolol, Bisoprolol, etc.) vorzuziehen (Ahn et al. 2017; Mazzanti et al. 2018). Bei einigen LQT-3-Patienten kann die Medikation mit dem Natriumkanalblocker Mexiletin die QT-Zeit verkürzen und so die unerwünschten Ereignisraten reduzieren (Mazzanti et al. 2016).

Der implantierbare Kardioverter-Defibrillator (ICD) sollte zunächst denjenigen Patienten vorbehalten bleiben, die bereits einmal im Leben dokumentierte ventrikuläre Tachyarrhythmien hatten oder den plötzlichen Herztod bei Kammerflimmern überlebt haben, da trotz optimaler medikamentöser Therapie die Rezidivrate in dieser Gruppe besonders hoch ist (14 % in 5 Jahren) (Moss et al. 2000). Des Weiteren ist eine ICD-Implantation aber auch dann gerechtfertigt, wenn es trotz medikamentöser Therapie zu Synkopen oder ventrikulären Tachyarrhythmien kommt, da dies mit dem erhöhten Risiko für den plötzlichen Herztod assoziiert ist (Jons et al. 2010; Moss et al. 2000). Schließlich kann die primärprophylaktische ICD-Implantation auch bei asymptomatischen LQTS-Patienten erwogen werden, die ein besonders hohes Arrhythmierisiko aufweisen. Dazu wurde in den vergangenen Jahren ein Risiko-Score etabliert, der die Entscheidung hinsichtlich einer primärpräventiven ICD-Versorgung vereinfachen soll (Mazzanti et al. 2022). Hiernach besteht für LQTS-Patienten mit einem 5-Jahres-Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien von ≥ 5 % eine optimale Risiko-Nutzen-Schwelle zur primärprophylaktischen ICD-Implantation.

Eine Reservetherapie bei hochsymptomatischen LQTS-Patienten ist die linkskardiale sympathische Denervierung (LCSD). Diese Therapieform eignet sich vorrangig für Patienten, die trotz ICD- und Betablockertherapie wiederholt ventrikuläre Tachyarrhythmien und ICD-Schocks erleben. Das Verfahren wird in entsprechenden Referenzzentren als sicher und wirksam angesehen, da es jedoch potenziell zu Komplikationen kommen kann und die Rezidivraten bis zu 50 % betragen, ist die LCSD für Hochrisikopatienten keine Alternative zum ICD (Bos et al. 2013).

Für SQTS-Patienten gelten grundsätzlich dieselben therapeutischen Ziele: Verhinderung des plötzlichen Herztodes durch spontane ventrikuläre Tachyarrhythmien und/oder Verhinderung von ICD-Schocks bei Patienten, die bereits ICD-Träger sind. Während die Implantation eines ICDs bei überlebtem spontanen Kammerflimmern (Sekundärprävention) unstrittig ist, ist die primärpräventive ICD-Implantation nach wie vor kontrovers und basiert auf dem Vorliegen klinischer Symptome, die zum Teil auch unspezifisch sind (z. B. Synkopen). Das Ziel der medikamentösen Therapie besteht in der Verlängerung der pathologisch kurzen kardialen Repolarisation und somit in der Reduktion des proarrhythmischen Potenzials der Erkrankung. In der Vergangenheit wurden verschiedene QT-Zeit-verlängernde Substanzen, darunter Ibutilid, Sotalol, Amiodaron und Propafenon, mit unterschiedlichem Erfolg eingesetzt (Gaita et al. 2004). Bislang ist jedoch als einziges Medikament Chinidin zu nennen, welches laut prospektiven Registerdaten die Ereignisraten bei SQTS-Patienten reduziert (Mazzanti et al. 2017). Chinidin gehört in die Gruppe der Ia-Antiarrhythmika und führt durch die Blockierung von Natrium- und teilweise Kaliumkanälen zu einer Homogenisierung des gestörten I_to-Stroms. Hierdurch wird die räumliche Dispersion der Repolarisation reduziert, die ventrikuläre Refraktärzeit verlängert und die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von frühen Nachdepolarisationen reduziert (Patel und Antzelevitch 2008).

Grundsätzlich besteht beim LQTS ein Zusammenhang zwischen ventrikulären Tachyarrhythmien und/oder plötzlichem Herztod und Genotyp bzw. verlängerter QTc-Zeit. Das statistisch höchste Risiko (> 9 % Ereignisrate/5 Jahren) besteht bei medikamentös unbehandelten Patienten demnach für ein QTc-Intervall > 510 ms und Vorliegen von LQTS-3 (Mazzanti et al. 2018). Gleichzeitig konnte in einer großen Gruppe von 1710 Patienten mit LQTS-1, LQTS-2 und LQTS-3 in rund 14.324 Patientenjahren gezeigt werden, dass die Einnahme des non-selektiven Betablockers Nadolol mit einer relativen Risikoreduktion um 62 % verbunden war. Der beobachtete Effekt war für selektive Betablocker hingegen nicht signifikant.

Die Erkrankung hat eine hohe Letalität in allen Altersgruppen, einschließlich der ersten Lebensmonate (Villafane et al. 2013). Die Wahrscheinlichkeit für die spontane Entstehung von Kammerflimmern bis zum 40. Lebensjahr beträgt 40 % (Mazzanti et al. 2014). Die besondere Herausforderung besteht aufgrund fehlender eindeutiger Risikomarker der Erkrankung. Eine prospektive Langzeituntersuchung von SQTS-Patienten konnte keinen Zusammenhang zwischen kurzem QT-Intervall und dem Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien zeigen (Giustetto et al. 2011).

Die Therapieadhärenz zum einzigen nachweislich wirksamen Antiarrhythmikum Chinidin ist nicht unproblematisch. Als mögliche unerwünschte Nebenwirkungen, die zum Absetzen des Präparates führen, sind gastrointestinale Beschwerden (z. B. Diarrhoe) zu nennen. Zudem ist die weltweite Verfügbarkeit von Chinidin gering (Brugada 2017) und der Bezug in Deutschland zurzeit nur eingeschränkt über die Auslandsapotheke möglich.

Frauen mit LQTS, insbesondere mit LQTS-2, haben ein erhöhtes Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien sowohl während der Schwangerschaft insbesondere aber im ersten Jahr postpartum (Seth et al. 2007). Betablocker, vor allem Nadolol, tragen bei diesen Patientinnen zu einer signifikanten relativen Risikoreduktion um bis zu 66 % bei. Dabei wurden unerwünschte Therapieeffekte im Sinne erhöhter Inzidenz intrauteriner Wachstumsverzögerung, Bradykardie oder Hypoglykämie hingegen nicht beobachtet (Hammond et al. 2022).

Asymptomatische Träger einer bekannten Genmutation (z. B. Familienangehörige eines symptomatischen Patienten) sind eine besondere Herausforderung hinsichtlich therapeutischer Intervention. Nach dem heutigen Wissensstand sollte bei diesen Patient:innen auch bei Vorliegen einer normalen QTc-Zeit eine Dauertherapie mit Betablockern etabliert werden (Klasse IIa, Evidenzgrad B Empfehlung) (Zeppenfeld et al. 2022).