Medikamententoxische Kardiomyopathie

Anthrazykline sind dosisabhängig mit einem erhöhten Risiko zur Entstehung einer Herzinsuffizienz assoziiert, beispielsweise eine Therapie mit Doxorubicin ab einer kumulativen Dosis von > 250 mg/m² (Lyon et al. 2022). Verschiedene Mechanismen auf zellulärer und subzellulärer Ebene spielen dabei eine Rolle. Im Rahmen einer enzymatischen Spaltung der Anthrazykline von einem Chinon zu einem Semichinon entstehen reaktive Sauerstoffspezies (ROS) (Rochette et al. 2015). Vermittelt wird dies über die mitochondriale Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid-Dehydrogenase, die zytosolische Xanthin-Oxidase, die Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid-Phosphat (NADPH)-Cytochrom-p450-Oxidoreduktase im endoplasmatischem Retikulum oder die Stickstoffmonoxid-Synthase. Die entstandenen ROS oxidieren und schädigen auf diese Weise DNA, Proteine und Lipide (Luu et al. 2018). Auch die mitochondriale Funktion wir durch ROS-Formation gestört, wodurch es zu einer Freisetzung von Cytochom C und Apoptose der Kardiomyozyten kommt (Zhang et al. 2012). Aufgrund der niedrigen antioxidativen Fähigkeit von Kardiomyozyten führt oxidativer Stress zu einer strukturellen und funktionellen Schädigung des Herzmuskels (Przybyszewski et al. 2006). Zusätzlich hemmen Anthrazykline die Aktivität der Topoisomerase IIβ und verhindern so die Reparatur des induzierten DNA-Schadens. Des Weiteren binden Anthrazykline an Calciumkanäle, was zu einem erhöhten intrazellulären Calciumlevel führt und zur Dysregulation verschiedener Proteasen sowie zur Reduktion der kontraktilen Funktion der Kardiomyozyten (Keung et al. 1991). Auch die vaskuläre Funktion kann durch Anthrazykline beeinträchtigt werden und so die Entstehung der Kardiomyopathie noch begünstigen. Oxidativer Stress, DNA-Schädigung und Zelltod der Endothelzellen führen zu einer erhöhten mikrovaskulären Permeabilität (Luu et al. 2018).

Eine weitere wichtige Therapie mit möglichen kardiovaskulären Nebenwirkungen ist die Immuntherapie. Durch ihren Einsatz konnte das Überleben von Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung (bspw. malignem Melanom) deutlich verbessert werden (Robert et al. 2015). Die Entwicklung neuer Substanzen und neue Einsatzgebiete führen zu einer deutlich gesteigerten Anzahl an Patienten, die mit dieser Therapieform behandelt werden. So kommen aktuell ca. 40 % aller Krebspatienten für eine Immuntherapie in Frage (Haslam und Prasad 2019). Im Rahmen der adaptiven Immunantwort werden T-Zellen durch Antigenpräsentation aktiviert. Dies wird durch Immuncheckpoints wie Programmed Cell Death Protein 1 (PD1) und Cytotoxic T-Lymphocyte-associated Protein 4 (CTLA4) reguliert. Tumorzellen exprimieren diese Immuncheckpoints, um so der Immunantwort zu entkommen. Immuncheckpoint-Inhibitoren wie Nivolumab (PD1) und Ipilimumab (CTLA4) verhindern dies wiederum, um eine gegen den Tumor gerichtete Immunreaktion auszulösen (Moslehi et al. 2018). Durch die erhöhte T-Zell-Aktivität wird jedoch auch eine Autoimmunität induziert, was am Herzen zu einer lymphozytären Myokarditis führen kann (Mahmood et al. 2018). Hierbei scheinen sowohl die Expression der Immuncheckpoints wie des PD1-Liganden auf der kardialen Endothelzelle als auch weitere gemeinsame Epitope auf Tumor und Myokard eine Rolle zu spielen (Michel et al. 2022; Johnson et al. 2016). Insbesondere α-Myosin konnte als relevantes Autoantigen am Herzen identifiziert werden, und nach Gabe von ICI zeigte sich eine myokardiale Infiltration vor allem mit zytotoxischen CD8+ T-Zellen (Axelrod et al. 2022). Die genauere Charakterisierung der zugrunde liegenden Pathomechanismen der ICI-assoziierten Myokarditis ist noch unvollständig bekannt.