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DGIM Innere Medizin
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Verfasst von:
Maximilian J. Waldner und Markus F. Neurath
Publiziert am: 27.06.2023

Mikroskopische Kolitis und Pouchitis

Die mikroskopische Kolitis beinhaltet die Subtypen kollagene und lymphozytäre Kolitis und ist durch eine histologische Entzündung bei makroskopisch unauffälligem Befund in der Koloskopie charakterisiert. Die Erkrankung führt bei vielen betroffenen Patienten zu wässrigen Durchfällen ohne Blutbeimengungen, teilweise mit abdominellen Schmerzen und Gewichtsverlust. Für die Diagnose entscheidend ist bei der kollagenen Kolitis eine Verdickung des subepithelialen Kollagenbands, bei der lymphozytären Kolitis eine erhöhte subepitheliale Lymphozyteninfiltration in der Histologie. Bei der Pouchitis handelt es sich um eine akute oder chronische Entzündung des Pouchs nach Ileum-Pouch-Anal-Anastomose (IPAA). Betroffene Patienten leiden u. a. unter erhöhter Stuhlfrequenz, Schmerzen und rektalen Blutungen. Da eine verstärkte Immunantwort gegen die mikrobielle Flora im Pouch einen wichtigen Aspekt der Krankheitspathogenese darstellt, stellen Antibiotika eine wichtige Therapieform dar.

Mikroskopische Kolitis

Definition

Die mikroskopische Kolitis beinhaltet die Subtypen kollagene und lymphozytäre Kolitis und ist durch eine histologische Entzündung bei makroskopisch unauffälligem Befund in der Koloskopie charakterisiert. Die Erkrankung führt bei vielen betroffenen Patienten zu wässrigen Durchfällen ohne Blutbeimengungen, teilweise mit abdominellen Schmerzen und Gewichtsverlust. Für die Diagnose entscheidend ist bei der kollagenen Kolitis eine Verdickung des subepithelialen Kollagenbands, bei der lymphozytären Kolitis eine erhöhte subepitheliale Lymphozyteninfiltration in der Histologie (Temmerman and Baert 2009).

Pathophysiologie

Die genaue Ursache der mikroskopischen Kolitis ist bisher nicht bekannt. Insgesamt geht man davon aus, dass die mikroskopische Kolitis, ähnlich wie die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, durch eine fehlregulierte Immunreaktion gegen luminale Antigene hervorgerufen wird. Einzelne Berichte über familiäre Häufungen sprechen dabei für eine genetische Komponente, krankheitsrelevante Gene wurden bisher jedoch nicht identifiziert.
Allerdings gibt es einzelne Faktoren, die möglicherweise an der Entstehung der mikroskopischen Kolitis beteiligt sind. Diese beinhalten Störungen des Kollagenstoffwechsels, die Einnahme bestimmter Therapeutika (Aspirin, Nicht steroidale Antirheumatika, Sertralin, Ranitidin u. a.), Diabetes mellitus, bakterielle Toxine, Nikotinabusus u. a.

Epidemiologie

Aktuelle Studien geben eine weltweite Inzidenz von bis zu 4,9 pro 100.000 Einwohner pro Jahr für die kollagene Kolitis und bis zu 5,0 pro 100.000 Einwohner pro Jahr für die lymphozytäre Kolitis an. Während die Inzidenz der mikroskopischen Kolitis über viele Jahre kontinuierlich angestiegen ist, scheint in den letzten Jahren ein Plateau erreicht worden zu sein (Corti-Hoekstra et al. 2012; Nielsen et al. 2022).
Das Alter der Patienten liegt bei Erstdiagnose im Mittel zwischen 50 und 70 Jahren, allerdings kann die mikroskopische Kolitis in jeder Altersgruppe auftreten. Frauen sind insgesamt häufiger betroffen als Männer, wobei der geschlechtsspezifische Unterschied bei der kollagenen Kolitis (m:w = 1:7) ausgeprägter ist als bei der lymphozytären Kolitis (m:w = 1:2–3).

Klinik

Das Krankheitsbild der beiden Hauptformen der mikroskopischen Kolitis ist nahezu identisch. Die Krankheiten führen zu chronischen, häufig schubweise verlaufenden, Episoden mit wässrigen Durchfällen (4–6/Tag bei 66 % der Patienten, > 10/Tag bei 22 % der Patienten) ohne Blutbeimengung. Bei einem Teil der Patienten sind die Durchfälle mit abdominellen Schmerzen und Gewichtsverlust assoziiert.

Diagnostik

Die körperliche Untersuchung ist bei Patienten mit mikroskopischer Kolitis in der Regel unauffällig. Laboruntersuchungen zeigen allenfalls unspezifische Entzündungszeichen wie eine erhöhte BSG (Blutsenkungsgeschwindigkeit), ein erhöhtes CRP (C-reaktives Protein) oder eine geringe Anämie. Bei ca. 50 % der Patienten sind Autoantikörper nachweisbar (z. B. RF (Rheumafaktor), ANA (anti-nukleäre Antikörper), AMA (anti-mitrochondriale Antikörper) und ANCA (anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper)).
Der makroskopische Befund in der Endoskopie ist ebenfalls unauffällig, gelegentlich finden sich diskrete Schleimhautveränderungen, z. B. ein Erythem, Ödem oder ein verändertes Gefäßmuster. Da die Krankheitsausprägung im Verlauf des Kolons nach distal abnimmt, sollte eine komplette Koloskopie durchgeführt werden um die Biopsieentnahme aus dem Colon ascendens und dem Colon transversum zu ermöglichen. Verschiedene Studien zeigen, dass bei alleiniger Biopsie aus dem Sigma-/Rektumbereich bis zu 40 % der Krankheitsfälle übersehen werden können.
Wie bereits erwähnt, ist der histologische Befund ausschlaggebend für die Diagnose der mikroskopischen Kolitis. Im Fall der kollagenen Kolitis findet sich eine erhöhte subepitheliale Kollagenablagerung (≥ 10 μm; Normalbefund: 1–10 μm). Bei der lymphozytären Kolitis stellt eine erhöhte Anzahl intraepithelialer Lymphozyten (20 intraepitheliale Lymphozyten pro 100 Epithelzellen) die entscheidende histologische Veränderung dar (Abb. 1).
Da die mikroskopische Kolitis häufig in Verbindung mit anderen Erkrankungen auftritt (z. B. Zöliakie, Schilddrüsenerkrankungen, Diabetes mellitus, rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom ), sollten diese nach Diagnose einer mikroskopischen Kolitis ausgeschlossen werden. Besonders hervorzuheben sind dabei die Zöliakie, die bei 15–20 % der Patienten mit mikroskopischer Kolitis diagnostiziert werden kann, und die Gallensäuremalabsorption, da beide einen Einfluss auf die Behandlung der mikroskopischen Kolitis haben (Nielsen et al. 2022).

Therapie

Vor Beginn der Therapie einer mikroskopischen Kolitis sollten bei jedem Patienten auslösende Faktoren (z. B. NSAR, Nikotinabusus) identifiziert und nach Möglichkeit sofort abgesetzt werden. Bei gleichzeitiger Diagnose einer Zöliakie wird eine glutenfreie Ernährung empfohlen.
Patienten mit milder Verlaufsform können häufig mit einer symptomatischen Therapie ausreichend behandelt werden (z. B. Loperamid). Bei nachgewiesener Gallensäuremalabsorption konnten durch Colestyramin therapeutische Erfolge erzielt werden.
Bei persistierenden Beschwerden ist das Glukokortikoid Budesonid Mittel der Wahl. Verschiedene randomisierte Studien konnten den therapeutischen Effekt von 9 mg Budesonid pro Tag über einen Zeitraum von 6–8 Wochen im Vergleich zu einer Placebobehandlung nachweisen. Allerdings kam es bei 61–80 % der Patienten nach Absetzen der Therapie zu einem Rezidiv der Erkrankung.
Erste Studiendaten zeigen, dass zur Aufrechterhaltung der Remission eine Langzeittherapie mit Budesonid nötig wäre. So führte eine Therapie mit 6 mg Budesonid über einen Zeitraum von 6 Monaten zu einem anhaltenden Therapieansprechen, nach Absetzen der Therapie stieg die Rezidivrate jedoch wieder auf Ausgangswerte an. Dem entsprechend kann eine Therapie mit Budesonid bei schwerem Krankheitsverlauf nach der 6- bis 8-wöchigen Initialphase um weitere 6 Monate mit 6 mg pro Tag verlängert werden. Aufgrund der erhöhten systemischen Nebenwirkungen und der geringen Datenlage zum Nutzen einer langfristigen Budesonidtherapie kann aktuell keine allgemeine Empfehlung für eine Therapie über diesen Zeitraum hinaus ausgesprochen werden.
Neben Budesonid gibt es einzelne Studien oder Fallberichte, die über eine erfolgreiche Anwendung verschiedener immunsuppressiver Medikamente (z. B. Azathioprin) berichten. Diese Therapien bieten bei budesonidrefraktärem Verlauf eine Behandlungsalternative (Chande et al. 2008; Nielsen et al. 2008). Für verschiedene weitere Medikamente, darunter Aminosalizylate oder Methotrexat, konnte bisher kein therapeutischer Effekt nachgewiesen werden (Münch et al. 2013; Miehlke et al. 2018).

Verlauf und Prognose

Die Prognose der mikroskopischen Kolitis ist allgemein sehr positiv, da die Erkrankung nicht mit einer erhöhten Mortalität oder ausgeprägten körperlichen Belastung einhergeht. Im Gegensatz zu den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ist die mikroskopische Kolitis nicht mit einem erhöhten Darmkrebsrisiko assoziiert. Der Krankheitsverlauf ist in den meisten Fällen selbstlimitierend. In ca. 80 % der Fälle kommt es innerhalb von 3 Jahren nach Diagnosestellung zu einer Selbstheilung der Erkrankung.

Pouchitis

Definition

Bei einem Teil der Patienten mit Colitis ulcerosa (CU) oder familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) stellt die restaurative Proktokolektomie mit anschließender Anlage einer Ileum-Pouch-Anal-Anastomose (IPAA) die chirurgische Therapie der Wahl dar. Hierbei wird aus dem Ileum ein Pouch als neues Reservoir hergestellt. Der Eingriff erhält die Darmkontinuität und verbessert dadurch die Lebensqualität der Patienten, zusätzlich verringert er bei Patienten mit CU das postoperative Karzinomrisiko.
Die häufigste Komplikation der IPAA ist die Pouchitis, eine akute oder chronische Entzündung des Pouch, die gleichzeitig die häufigste Ursache für ein Pouchversagen darstellt (Coffey et al. 2009; Shen 2012; Gionchetti et al. 2021).

Pathophysiologie

Die Pouchitis stellt ein sehr heterogenes Krankheitsbild mit unterschiedlichen Ausprägungen und Verläufen dar, was sich auch an der Vielzahl pathogenetisch relevanter Faktoren zeigt (Gionchetti et al. 2021).
Ähnlich wie bei den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen spielt eine verstärkte Immunantwort gegen die mikrobielle Flora im Bereich des Pouch eine zentrale Rolle. Bei vielen Patienten findet sich eine Dysbiose, möglicherweise hervorgerufen durch die veränderte postoperative Anatomie, bei einem Teil der Patienten können auch spezifische pathogene Keime, wie Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Campylobacter spp. u. a., nachgewiesen werden. Diese Veränderungen führen zu einer anhaltenden Aktivierung des angeborenen und erworbenen Immunsystems, wobei nicht bekannt ist, welcher Faktor initial ausschlaggebend für die Krankheitsentstehung ist.
Auch bei der Pouchitis wurde ein Einfluss weiterer Faktoren auf die Pathogenese nachgewiesen. Dazu gehören Mutationen des NOD2/CARD15-Gens, der Nachweis von pANCA und die Einnahme von NSAR.

Epidemiologie

In einem Zeitraum von 10 Jahren nach IPAA beträgt das kumulative Risiko für eine Pouchitis von bis zu 50 %. In den meisten Fällen tritt die Erkrankung innerhalb der ersten 12 Monate nach dem operativen Eingriff auf. Dabei ist das Pouchitisrisiko für Patienten mit CU höher als bei FAP.

Klinik

Die Pouchitis führt bei betroffenen Patienten zu einer erhöhten Stuhlfrequenz, teilweise mit erhöhtem Stuhldrang, rektalen Blutungen, abdominellen Schmerzen und Fieber. Bei ca. 10–20 % der Patienten entwickelt sich ein chronischer Krankheitsverlauf.

Diagnostik

Die körperliche Untersuchung ist in vielen Fällen unauffällig und zeigt allenfalls unspezifische Symptome. Auch Laboruntersuchungen erlauben keine spezifische Diagnose der Pouchitis.
Entscheidend für die Diagnose der Pouchitis ist der endoskopische Befund. In der Rektoskopie findet sich eine makroskopische Entzündung mit diffusem Erythem, Ödem und erhöhter Empfindlichkeit der Pouchmukosa. Eine Bestätigung erfolgt durch den histologischen Befund, wodurch gleichzeitig der Ausschluss einer CMV (Cytomegalievirus)-Infektion möglich ist.

Differenzialdiagnostik

Neben anderen entzündlichen Erkrankungen, wie Morbus Crohn, CMV-Infektion oder bakteriellen/parasitären Infektionen, stellt das „Reiz-Pouch-Syndrom“ („irritable pouch syndrome“, IPS) eine wichtige Differenzialdiagnose dar. Beim IPS handelt es sich um funktionelle Darmbeschwerden im Bereich des Pouch, die mit dem Reizdarmsyndrom vergleichbar sind. Die klinischen Beschwerden sind von der Pouchitis teilweise kaum zu unterscheiden, der endoskopische und histologische Befund jedoch unauffällig. Die Behandlung des IPS richtet sich nach der Behandlung des Reizdarmsyndroms.

Therapie

Während die akute Pouchitis in der Regel gut behandelt werden kann, gibt es bei der chronischen Pouchitis therapierefraktäre Verläufe.
Zahlreiche Studien belegen einen deutlichen Effekt einer antibiotischen Therapie bei Pouchitis, wodurch die Bedeutung der mikrobiellen Flora für die Krankheitsentstehung verdeutlicht wird. Dabei werden initial Ciprofloxacin oder Metronidazol, bei Nachweis von C. difficile Vancomycin, über einen Zeitraum von 1–2 Wochen empfohlen. Kommt es nach erfolgreicher Therapie zu einem Rezidiv, kann eine weitere Behandlung durch Probiotika oder eine längerfristige Gabe niedrig dosierter Antibiotika erfolgen.
Bei fehlendem Ansprechen auf eine antibiotische Therapie mit Ciprofloxacin oder Metronidazol werden andere Antibiotika, Antibiotikakombinationen oder Immunsuppressiva (topische Glukokortikoide, Aminosalizylate) empfohlen (Rabbenou and Chang 2021). Zunehmend gibt es Daten für einen Einsatz des Anti-Integrin-α4β7-Antikörpers Vedolizumab sowie des Anti-Interleukin-12/23-Antikörpers Ustekinumab bei der Pouchitis. Vedolizumab wurde bereits für die Behandlung der chronischen Pouchitis in den USA und Europa zugelassen.

Verlauf und Prognose

Obwohl die Pouchitis in den meisten Fällen gut behandelbar ist, stellen vor allem die chronisch-refraktären Verläufe eine große klinische Herausforderung dar. In diesen Fällen ist eine genaue Untersuchung möglicher therapierelevanter Kofaktoren besonders wichtig.
Ähnlich wie die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen besteht bei Pouchitis ein erhöhtes Karzinomrisiko in Abhängigkeit von der Ausprägung und Dauer der Entzündung. Deshalb werden regelmäßige Vorsorgerektoskopien im Abstand von 1–2 Jahren empfohlen.
Literatur
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