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Publiziert am: 22.08.2023

Nierenbeteiligung bei Systemerkrankungen – Morbus Fabry

Verfasst von: Malte Lenders und Eva Brand

Morbus Fabry ist eine seltene X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung, bei der durch eine reduzierte α-Galaktosidase A- (AGAL) Aktivität das Substrat Globotriaosylceramid (Gb₃) unzureichend metabolisiert wird. Die Gb₃-Akkumulation bedingt eine Multisystemerkrankung, die unbehandelt durch eine progrediente Niereninsuffizienz, hypertrophe Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen und frühzeitig auftretende Hirninfarkte die Lebenserwartung bei Frauen und Männern um etwa 10 bzw. 20 Jahre reduziert. Zur Diagnosesicherung dient die Bestimmung der reduzierten α-Galaktosidase-A-Aktivität in Leukozyten bei Männern und der molekulargenetische Nachweis einer krankheitsverursachenden Mutation bei Frauen. Die Therapie erfolgt mittels Enzymersatztherapie (EET, Agalsidase-alfa, 0,2 mg/kg Körpergewicht oder Agalsidase-beta bzw. Pegunigalsidase alfa 1,0 mg/kg Körpergewicht) alle 2 Wochen i.v. oder bei Vorliegen ansprechender Mutationen mittels oraler Chaperontherapie (eine Kapsel Migalastat 123 mg jeden 2. Tag).

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Differenzialdiagnosen
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Verlauf und Prognose
Besondere Aspekte

Definition

Morbus Fabry (MF; Synonym: Fabry-Krankheit, Fabry-Syndrom oder Fabry-Anderson-Krankheit, Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] #301500) ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung, die auf einem Defekt der α-Galaktosidase A (AGAL) beruht und eine fortschreitende, lebensbedrohliche Multisystemerkrankung verursacht (Zarate und Hopkin 2008).

Pathophysiologie

MF gehört als lysosomale Speichererkrankung zur Untergruppe der Sphingolipidosen.

Dabei führt ein Mangel des lysosomalen Enzyms α-Galaktosidase A (AGAL) zu einer unzureichenden Metabolisierung des Substrats Globotriaosylceramid (Gb₃, GL₃, Klasse der Glykosphingolipide). Die progrediente lysosomale Gb₃-Akkumulation bedingt u. a. über die Stimulation verschiedener proinflammatorischer und profibrotischer Signalwege eine Multisystemerkrankung mit der Schädigung lebenswichtiger Organe (siehe Klinik) (Zarate und Hopkin 2008).

Epidemiologie/Geschlecht

Die Erkrankung betrifft Männer und Frauen aller ethnischen Gruppen mit einer Inzidenz von 1:40.000 bis 1:117.000. Neugeborenen-Screenings ergaben jedoch höhere Inzidenzen von 1:3100 (Spada et al. 2006) bis 1:1250 bei Männern (Hwu et al. 2009). Bei X-chromosomaler Vererbung weisen Männer häufig einen schwereren Krankheitsverlauf auf (siehe Klinik). Krankheitsverursachende Mutationen werden im GLA-Gen nachgewiesen, das für AGAL kodiert. Das GLA-Gen befindet sich auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Bande q22), hat eine Länge von 12 Kb und besteht aus 7 Exons sowie 6 Introns. Bisher sind über 1000 GLA-Mutationen bekannt, wobei die meisten Patienten familienspezifische Mutationen aufweisen. Bei X-chromosomaler Vererbung spielt die Familienanamnese eine wichtige Rolle. Ein betroffener Vater vererbt die Mutation allen Töchtern, während seine Söhne nicht betroffen sind. Eine betroffene Mutter vererbt die Mutation 50 % ihrer Kinder (Abb. 1). Daher gilt für alle Familien mit einem diagnostizierten Fabry-Patienten die Empfehlung einer genetischen Beratung.

Klinik

Alle Zellen des menschlichen Körpers können eine pathogenetische Gb₃-Akkumulation aufweisen, sodass multiple Organe bzw. Organsysteme wie Nieren, Herz, Gefäße sowie das zentrale und periphere Nervensystem betroffen sind und progrediente Funktionsstörungen unterschiedlichen Ausmaßes aufweisen. Patienten mit Morbus Fabry leiden an einer fortschreitenden Multisystemerkrankung, bei der die Zahl der betroffenen Organsysteme und die Krankheitslast mit dem Alter zunehmen (Tab. 1; Abb. 2) (Zarate und Hopkin 2008; Eng et al. 2007). Die Variabilität des klinischen Bildes ist bei Frauen größer als bei Männern, was auf die zufällige Inaktivierung eines der beiden X-Chromosomen jeder Zelle in der frühen Embryogenese zurückzuführen ist (Lyonisierungshypothese) (Echevarria et al. 2016).

Tab. 1

Klassische Manifestationen des Morbus Fabry in Abhängigkeit vom Alter

Kindheit, Adoleszenz (≤ 16 Jahre)

Peripheres/autonomes Nervensystem: Akroparästhesien (Kribbeln oder Taubheit) bzw. neuropathische brennende Schmerzen der Hände und Füße, z. T. als „Schmerzkrisen“ ausgelöst durch Kälte, Wärme, körperliche Belastung, interkurrente Erkrankungen, emotionalen Stress oder Alkoholkonsum (histologisch nachweisbare Small Fiber Neuropathie)

Hypohidrose (selten Hyperhidrose), verminderte Speichel- und Tränenproduktion, gestörte intestinale Motilität, orthostatische Dysregulation, Vertigo

Haut: Angiokeratome (rötliche bis blau-schwarze Gefäßerweiterungen, die ihre Farbe auf Druck nicht verlieren, oft eine mäßige Hyperkeratose aufweisen und sich allmählich ausdehnen), oft richtungsweisend! Meist in Gruppen gluteal, periumbilikal, skrotal und an den Oberschenkeln, z. T. an den Lippen, Fingerkuppen, Schleimhäuten (orale Mukosa und Konjunktiven)

Gastrointestinaltrakt: Gastrointestinale Beschwerden (postprandialer abdomineller Schmerz, Flatulenz, Diarrhoe, gastraler Reflux)

Lunge: Obstruktive (und restriktive) Atemwegserkrankung

Augen: Cornea verticillata (wirbelförmige Hornhauttrübung mittels Spaltlampe in der ophthalmologischen Untersuchung sichtbar), Tortuositas vasorum (auffällige Schlängelung der konjunktivalen und retinalen Gefäße), Fabry-Katarakt

Ohren: Progredienter sensorineuraler Hörverlust (insbesondere hohe Frequenzen), Tinnitus

Muskuloskelettales System: Charakteristische Deformierung der Interphalangealgelenke der Finger (verminderte Streckbarkeit der distalen Fingerendgelenke), z. T. Trommelschlegelfinger und -zehen. Verknöcherte Sehnenansätze, degenerative Gelenkveränderungen, aseptische Knochennekrosen

Belastbarkeit: Körperliche Erschöpfung, Müdigkeit (Fatigue)

Weitere Manifestationen: Verringertes Körperwachstum, verspätete Pubertät, Fertilitätsstörungen, Impotenz. Charakteristische vergröberte Gesichtszüge (z. T. Progenie des Unterkiefers, ausgeprägte Supraorbitalleisten und Frontalhöcker), Anomalie im Mund- und Zahnbereich wie Zysten und Pseudozysten der Kieferhöhle

Erste renale und kardiale Auffälligkeiten (u. a. Mikroalbuminurie, Proteinurie, abnorme Herzfrequenzvariabilität)

Frühes Erwachsenenalter (17–30 Jahre)

Zusätzlich zu o. g. Manifestationen:

Fabry-Nephropathie: Proteinurie und progrediente Niereninsuffizienz; häufig Nierenzysten (unklare Ursache), renale Hypertonie

Fabry-Kardiomyopathie: Linksventrikuläre Hypertrophie (meist konzentrisch), Reizleitungsstörung (Vorhofflimmern, supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardie), Klappendysfunktion (Mitralklappe, Aortenklappe), Angina pectoris, intramyokardiale Fibrose („late enhancement“ im Kardio-MRT)

Zerebrale Manifestation: Transiente ischämische Attacke (TIA), ischämischer Insult, seltener intrazerebrale Blutung, Ektasie der A. basilaris und white matter lesions (Läsionen der weißen Substanz im zerebrales MRT), gestörter zerebraler Blutfluss

Weitere Manifestationen: Lymphödem der unteren Extremität

Depression, Psychosen, eingeschränkte Lebensqualität

Späteres Erwachsenenalter (> 30 Jahre)

Progredienz der o. g. Manifestationen:

Terminale Niereninsuffizienz mit Notwendigkeit der Nierenersatztherapie (Transplantation, Dialyse), Herzinsuffizienz, z. T. maligne Herzrhythmusstörung,

TIA- und Insult-Rezidiv, vaskuläre Demenz

Diagnostik

Basisdiagnostik

Der Verdacht auf Morbus Fabry ergibt sich aus der Familienanamnese und/oder aus dem Nachweis der o. g. typischen Manifestationen. Bei Männern ist die Bestimmung der AGAL-Aktivität in den Blutleukozyten die Methode der Wahl zur Diagnosesicherung. Eine pathologisch erniedrigte enzymatische AGAL-Aktivität weist einen Morbus Fabry hin. Bei Frauen ist zur Diagnosesicherung ein molekulargenetischer Test mit Nachweis einer krankheitsverursachenden Mutation im GLA-Gen erforderlich, da Frauen mit Morbus Fabry nur selten pathologisch erniedrigte enzymatische AGAL-Aktivitäten im Blut aufweisen. Die Detektion der genetischen Variante/Mutation ermöglicht die Einstufung ihrer pathogenetischen Bedeutung in 5 Kategorien („pathogen“, „wahrscheinlich pathogen“, „unsichere Bedeutung“, „wahrscheinlich gutartig“ und „gutartig“) (Richards et al. 2015) sowie die Klassifizierung hinsichtlich des Ansprechens auf eine mögliche Chaperontherapie (siehe Chaperontherapie).

Spezialisierte Labore bieten die Bestimmung der AGAL-Aktivität, die Genotypisierung und die Bestimmung von Globotriaosylsphingosin (deacyliertes Gb₃, Lyso-Gb₃) mittels Trockenblutuntersuchung an. Als Biomarker (Marker der Krankheitslast) kann ein pathologisch erhöhtes Lyso-Gb₃ im Plasma oder Urin zu einer verbesserten Diagnose und Verlaufskontrolle beitragen. Bei Biopsien können elektronenmikroskopisch multilamelläre Myelin-Körperchen (sog. „Zebrakörperchen“, „Papierrollen-Phänomen“) nachgewiesen werden, die pathognomonisch für Morbus Fabry sind. In vielen Ländern ist die Pränataldiagnostik nicht oder nur eingeschränkt zugelassen. Dabei erfolgt eine Messung der AGAL-Aktivität in Chorionzotten oder kultivierten Amnionzellen bzw. bei einer familiär bekannten Mutation eine molekulargenetische Diagnostik.

Weiterführende Diagnostik nach Diagnosesicherung

Nach Diagnosesicherung eines Morbus Fabry sollte eine Untersuchung in einem spezialisierten, interdisziplinären Fabry-Zentrum durchgeführt werden und dabei die typischerweise betroffenen Organe bzw. Organsysteme umfassen: u. a. Nieren, Herz, zentrales und peripheres Nervensystem, Magen-Darm-Trakt, Haut, Augen und Ohren.

Die Abklärung einer Fabry-Nephropathie sollte die Messung des Kreatinins mit Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (eGFR) anhand der CKD-EPI-Formel (Levey et al. 2009) (für Erwachsene) oder der Schwartz-Formel (Schwartz et al. 2009) (für Kinder) sowie die Bestimmung des Albumin/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin zur Klassifizierung des CKD-Stadiums umfassen. Zu den morphologischen Untersuchungen gehört der sonografische Nachweis möglicher renaler Zysten, vaskulärer oder parenchymatöser Veränderungen. Bis zu 50 % der Patienten leiden an einem arteriellen Hypertonus (Kleinert et al. 2006; Lenders et al. 2020), der prognostisch ungünstig ist (Krämer et al. 2015). Daher wird die Durchführung einer 24-Stunden-Blutdruckmessung empfohlen (Linhart et al. 2020).

Die Abklärung einer Fabry-Kardiomyopathie umfasst ein EKG, ein 24-Stunden-EKG, eine echokardiografische bzw. bevorzugt eine kardiale MRT-Bildgebung (einschließlich Late Enhancement Imaging). Eine Koronarangiografie und eine Myokardbiopsie sind nur bei besonderen Indikationen erforderlich, z. B. zur histologischen Sicherung einer kardialen Fabry-Manifestation im Rahmen weiterer möglicher Differenzialdiagnosen (Pieroni et al. 2021).

Neurologische Manifestationen sollten mittels Doppler-/Duplexsonografie und kranialem MRT beurteilt werden, um eine Intima-Media-Verdickung, eine Ektasie der A. basilaris, Läsionen der weißen Substanz (white matter lesions) und (klinisch stumme) Hirninfarkte zu erkennen. Typischerweise leiden die Patienten unter einer Kleinfaserneuropathie (Small-Fiber-Neuropathie durch Schädigung der C- und Aδ-Fasern). Die Schmerzintensität und Lebensqualität sollten mit entsprechenden Fragebögen wie dem Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI), der Graded Chronic Pain Scale (GCPS) oder dem speziell für Morbus Fabry entwickelten Fabry Pain Questionnaire (FPQ) bewertet werden (Üçeyler et al. 2014).

Jährliche Verlaufskontrollen zur Evaluierung eines Progresses und einer möglichen Therapieeinleitung bzw. -anpassung werden empfohlen.

Weitere Diagnostik bei Fabry-Nephropathie

Bei unbehandelten Patienten mit Morbus Fabry kann es zu einem jährlichen GFR-Verlust von bis zu 8–12 ml/min/1,73 m² kommen (Branton et al. 2002; Schwarting et al. 2006). Bekannte Progressionsfaktoren sind das männliche Geschlecht, das Vorhandensein einer unkontrollierten Hypertonie, das Ausmaß der Proteinurie und ein fortgeschrittenes CKD-Stadium (Schiffmann et al. 2009; Feriozzi et al. 2012; Waldek und Feriozzi 2014). Die kardiovaskuläre Morbidität ist bei Fabry-Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz erhöht (Talbot et al. 2015). Das Ausmaß der Niereninsuffizienz bestimmt ebenfalls den Krankheitsverlauf unter EET (Lenders et al. 2017a).

Neuere Studien legen nahe, dass die Podozyturie mit dem klinischen Schweregrad der Fabry-Nephropathie korreliert und demnach von prognostischer Bedeutung sein könnte (Fall et al. 2016; Trimarchi et al. 2016).

Die Fabry-Nephropathie ist sowohl ein morphologischer als auch ein klinisch-funktionaler Begriff (Schiffmann et al. 2017). Sie lässt sich hinsichtlich Diagnose und Prognose bioptisch und mittels laborchemischer Parameter der Nierenfunktion charakterisieren. Der unzureichende Abbau von Gb₃ führt zu Ablagerungen in verschiedenen Zellen des Nierengewebes, was zu Glomerulosklerose und interstitieller Fibrose mit Proteinurie und Niereninsuffizienz führt. Der elektronenmikroskopische Nachweis von Gb₃-Ablagerungen in einer Nierenbiopsie wird zur Diagnosesicherung empfohlen, wenn die übliche laborchemische und molekulargenetische Diagnostik keine eindeutige Diagnosesicherung eines Morbus Fabry ermöglicht (Biegstraaten et al. 2015). Bei Krankheitsprogress trotz Fabry-spezifischer Therapie ist eine Nierenbiopsie hilfreich, um eine mögliche andere Nierenerkrankung oder die schädigenden Effekte von Komorbiditäten (Hypertonie, Diabetes mellitus) zu erfassen (Fogo et al. 2010).

Der Nachweis einer Fabry-Nephropathie gelingt lichtmikroskopisch bevorzugt bei einer Toluidinblau-Färbung. Eine immunhistologische oder elektronenmikroskopische Untersuchung zeigt die Ceramidablagerungen („Zebrakörperchen“), die i. d. R. zwiebelschalenförmig sind, jedoch eine spezielle Probenvorbereitung erfordern, da Methanol-basierte Fixierungen das lipophile Gb₃ auswaschen würden. Eine fortschreitende Sklerose der Glomerula und interstitielle Fibrose führt zu einer progredienten Niereninsuffizienz mit der Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie (Waldek und Feriozzi 2014; Del Pino et al. 2018; Feriozzi und Rozenfeld 2021).

Differenzialdiagnosen

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung werden Patienten mit Morbus Fabry häufig fehldiagnostiziert und falsch behandelt. Schmerzen werden als rheumatoide Arthritis, rheumatisches Fieber, Arthritis, Erythromelalgie, Raynaud-Syndrom, Fibromyalgie oder Panarteriitis nodosa fehldiagnostiziert. Häufig werden vor allem bei Kindern und Jugendlichen auch „Wachstumsschmerzen“ oder psychosomatische Beschwerden angenommen.

Magen-Darm-Beschwerden werden häufig als „Reizdarmsyndrom“ oder eine unspezifische chronisch-entzündliche Darmerkrankung interpretiert. Das klinische Bild einer zerebralen Manifestation mit Visusstörungen, Sensibilitätsstörungen und Hemiparesen sowie MRT-Befunden mit white matter lesions führen nicht selten zur Fehldiagnose einer Multiplen Sklerose. Im Durchschnitt dauert es bei Männern etwa 14 Jahre und bei Frauen 16 Jahre, bis eine korrekte Diagnose gestellt wird.

Therapie

Therapieeinleitung

Die Einleitung der Therapie richtet sich nach dem individuellen Risiko des Patienten im Sinne einer Präzisionsmedizin, d. h. es erfolgt eine Anpassung der medizinischen Behandlung an die individuellen Merkmale eines jeden Patienten. Die Präzisionsmedizin basiert auf der Klassifizierung von Patienten mit unterschiedlichem Risikoprofil. So haben Männer mit Morbus Fabry ein höheres Risiko für einen schwereren Krankheitsverlauf als Frauen. Daher legen die Behandlungsempfehlungen nahe, dass Männer in der Regel prophylaktisch behandelt werden und Frauen nur dann, wenn sich eine beginnende Fabry-typische Organschädigung abzeichnet (Biegstraaten et al. 2015). Allerdings erscheint eine frühzeitige Therapieeinleitung auch bei Frauen mit klassischem Phänotyp klinisch sinnvoll, bevor irreversible Endorganschäden aufgetreten sind. Patienten mit einer Nonsense-Mutation (keine enzymatische Restaktivität der AGAL) zeigen im Vergleich zu Patienten mit einer Missense-Mutation oft einen schwereren Krankheitsverlauf, sodass häufigere (mindestens jährliche) Kontrollen empfohlen werden, um rechtzeitig eine Therapie einleiten zu können. Nur Patienten mit einer „ansprechenden“ (amenable) Mutation können mit einer oralen Chaperontherapie behandelt werden, alle anderen benötigen eine intravenöse EET.

Ein frühzeitiger Therapiebeginn ist daher insbesondere bei Männern mit deutlich verminderter AGAL-Aktivität, erhöhtem Lyso-Gb₃ (Marker der Krankheitslast) und Fabry-typischen Organmanifestationen notwendig. Frauen mit sogenannten „Late-onset“-Mutationen (z. B. p.N215S, „kardiale“ Variante) können bei unauffälligen Verläufen viele Jahre ohne Therapie auskommen, sodass Therapiekosten eingespart und eventuelle Nebenwirkungen vermieden werden. Patienten mit „gutartigen“ GLA-Varianten sollten nicht mit Fabry-spezifischen Therapien behandelt werden.

Fabry-spezifische Therapie

Nach Diagnosesicherung sollte der Patient zur Erstuntersuchung und Therapieplanung an ein interdisziplinäres Fabry-Zentrum überwiesen werden. Im Rahmen einer multidisziplinären Betreuung (Ortiz et al. 2018; Wanner et al. 2018) sollten folgende Therapieziele erreicht werden: 1) Verminderung der Beschwerden (insbesondere Schmerzreduktion), 2) Verzögerung/Vermeidung des Fortschreitens von Organmanifestationen (insbesondere an Nieren, Herz und Zentralnervensystem), 3) Verbesserung der Lebensqualität, 4) Normalisierung der Lebenserwartung.

Enzymersatztherapie

Seit 2001 steht die EET als kausale Behandlungsoption zur Kompensation des AGAL-Mangels zur Verfügung (Zarate und Hopkin 2008). Das gentechnologisch hergestellte und exprimierte AGAL-Enzym wird alle 2 Wochen intravenös infundiert (Abb. 3). Derzeit sind 2 Präparate in unterschiedlichen Dosierungen für eine lebenslange Therapie zugelassen. Agalsidase-alfa (Replagal, Takeda) wird in einer menschlichen Zelllinie (menschliche Fibrosarkomzellen HT-1080) hergestellt und mit einer zugelassenen Dosierung von 0,2 mg/kg Körpergewicht in ca. 40 min infundiert. Agalsidase-beta (Fabrazyme, Sanofi Genzyme) wird in CHO-Zellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) hergestellt und mit einer empfohlenen Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht in ca. 240 min infundiert, wobei die Infusionszeit bei guter Verträglichkeit im Verlauf meist schrittweise auf 90 min reduziert wird. Pegunigalsidase alfa (Elfabrio, Chiesi) wurde im Mai 2023 sowohl von der EMA als auch der FDA zur Behandlung von erwachsenen Fabry-Patienten zugelassen (1,0 mg/kg Körpergewicht, alle 2 Wochen intravenös). Die Infusionszeit sollte initial nicht unter 3 Stunden und im Verlauf bei guter Verträglichkeit nicht unter 1,5 Stunden liegen.

Die EET zeigt insgesamt eine gute Wirksamkeit mit Verbesserung oder Stabilisierung des Krankheitsverlaufs, Verbesserung der Lebensqualität und Verlängerung der Lebenszeit. Frauen mit Morbus Fabry bleiben trotz Organmanifestationen oft unbehandelt (Lenders et al. 2016a), obwohl ein früher Therapiebeginn besonders wichtig für den (langfristigen) Erfolg der Therapie ist (Germain et al. 2019). Folgende therapeutische Effekte können unter EET erzielt werden: Stabilisierung der Nierenfunktion, Verzögerung der Progression zum terminalen Nierenversagen, Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie bzw. Stabilisierung der Herzwanddicke, Linderung neuropathischer Schmerzen, Verbesserung gastrointestinaler Beschwerden und der Fähigkeit zu schwitzen (Kampmann et al. 2015; Germain et al. 2015; Schiffmann et al. 2015; Lenders und Brand 2018). Insbesondere bei der Fabry-Nephropathie mit einer signifikanten Gb₃-Akkumulation in den Podozyten konnte bei Kindern ein dosisabhängiger „Clearance“-Effekt nachgewiesen werden, der auf eine dosisabhängige Wirksamkeit der EET im Hinblick auf die Stabilisierung der Nierenfunktion hinweist (Tøndel et al. 2013; Weidemann et al. 2014; Lenders et al. 2016b; Skrunes et al. 2017; Krämer et al. 2018).

Therapeutische Grenzen der EET

Die EET hat Grenzen, die in der klinischen Praxis zu Problemen führen. So können allergische Infusionsreaktionen mit Parästhesie, Blutdruckabfall, Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Müdigkeit auftreten. Durch Verringerung der Infusionsgeschwindigkeit, Verabreichung von Analgetika, Antihistaminika und/oder Glukokortikoiden können diese Symptome in der Regel gemildert werden. Etwa 40 % aller Männer (insbesondere bei fehlender endogener AGAL-Aktivität) produzieren unter EET IgG-Antikörper gegen die EET, die zu einer Enzymhemmung mit schlechterem Krankheitsverlauf führen (Lenders et al. 2016c). Die sog. neutralisierenden Anti-drug-Antikörper (ADAs) hemmen das infundierte Enzym bereits während der Infusion (Lenders et al. 2018a) sowie die endotheliale Enzymaufnahme und die intrazelluläre enzymatische Aktivität (Stappers et al. 2020). Nur höhere EET-Dosen können diese neutralisierenden Antikörper kompensieren (Lenders et al. 2018a, b). In einem Kollektiv transplantierter männlicher Patienten konnte gezeigt werden, dass eine immunsuppressive Therapie die Antikörper-vermittelte EET-Hemmung unterdrückt. Höhere immunsuppressive Dosen waren dabei mit niedrigeren Antikörpertitern und geringerer EET-Hemmung assoziiert (Lenders et al. 2017b). Zukünftig könnten ADA-spezifische immunsuppressive Therapieprotokolle entwickelt werden, die zu einer Verbesserung des Krankheitsverlaufs bei Patienten mit Antikörpern führen könnten.

Chaperontherapie

Seit Mai 2016 ist das pharmakologische Chaperon Migalastat (Galafold; 123 mg Hartkapseln, jeden 2. Tag; Amicus Therapeutics) als erste orale Therapie für Morbus Fabry zugelassen (McCafferty und Scott 2019). Bei zahlreichen AGAL-Protein-Mutationen führt die Zugabe von Migalastat unter Zellkulturbedingungen (HEK293T-Zellen) zu einer deutlichen Steigerung der enzymatischen Aktivität (Benjamin et al. 2017). Dieser Effekt beruht auf einer reversiblen Bindung von Migalastat an das aktive Zentrum der AGAL, die als Folge der daraus resultierenden Stabilisierung zu den Lysosomen transportiert wird. Nach der Aufnahme des Chaperon-Enzym-Komplexes in die Lysosomen dissoziiert das kleine Molekül. Infolge des effektiveren Transports wird eine höhere Enzymaktivität in den Lysosomen erreicht, was zu einem verbesserten Abbau von Gb₃ führt (Abb. 3). AGAL-Mutanten, die nach Verabreichung von Migalastat eine erhöhte Enzymaktivität aufweisen, werden als „ansprechende“ (amenable) Varianten bezeichnet. Der niedermolekulare Wirkstoff (small molecule) ist für die Langzeitbehandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit bestätigter Fabry-Diagnose und einer ansprechenden Mutation verfügbar. Auf der Website www.galafoldamenabilitytable.com sind alle Mutationen gelistet, die in vitro auf Migalastat ansprechen (letzte Aktualisierung 08/2021: 1,386 ansprechende Mutationen).

Für die Therapie mit Migalastat wurden bisher 2 Phase-III-Studien durchgeführt. Die FACETS-Studie ist eine Placebo-kontrollierte Studie mit therapienaiven Patienten (n = 50; 22 [Placebo] versus 28 [Migalastat]) (Germain et al. 2016). In der ATTRACT-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Migalastat im Vergleich zu EET (Agalsidase-beta, Agalsidase-alfa) bei 57 (36 [Migalastat] versus 21 [EET]) männlichen und weiblichen Patienten mit Morbus Fabry untersucht (Hughes et al. 2017). Die Daten sind vielversprechend, da die Nierenfunktion unter einer maximal 18-monatigen Behandlung mit Migalastat stabil blieb, eine signifikante Verringerung des linksventrikulären Massenindexes beobachtet wurde und Lyso-Gb₃, als Marker der Krankheitslast, bei der Umstellung von EET auf Migalastat niedrig und stabil blieb (ATTRACT) (Hughes et al. 2017). Eine Analyse der klinischen Ereignisse im Zusammenhang mit Nieren-, Herz- und zerebrovaskulären Ereignissen und Tod ergab eine Häufigkeit von 29 % in der Migalastat-Gruppe und 44 % in der EET-Gruppe (Hughes et al. 2017). Insgesamt zeigt die Migalastat-Therapie eine gute Verträglichkeit, wobei Nebenwirkungen (einschließlich Kopfschmerzen ≥ 1/10) nicht häufiger auftraten als unter EET (ATTRACT-Studie) (Hughes et al. 2017). Auch wenn die Studienpopulation nicht groß und die Studiendauer begrenzt ist, sind die Daten von klinischer Relevanz, da Migalastat dem bisherigen Goldstandard der EET nicht unterlegen zu sein scheint. Inzwischen liegen erste Langzeitdaten (FACETS+041 Verlängerung, durchschnittliche Behandlungsdauer 3,4 Jahre; ATTRACT, 30 Monate) vor, die eine Stabilisierung der Nierenfunktion und eine Abnahme des linksventrikulären Massenindexes unter Migalastat dokumentieren (McCafferty und Scott 2019). Neuere Daten zeigen, dass bei Patienten mit Morbus Fabry unter einer Langzeitbehandlung mit Migalastat (≤ 8,6 Jahre) die Nierenfunktion unabhängig von Behandlungsstatus (EET-naiv oder EET-vorbehandelt), Geschlecht oder Fabry-Phänotyp aufrechterhalten wurde (Bichet et al. 2021).

Die Behandlungseffekte wurden im Rahmen einer deutschlandweiten multizentrischen Langzeitstudie in der Versorgungsrealität (n = 60) bezüglich Ansprechbarkeit (etwa 30 % aller Fabry-Patienten), Sicherheit und Wirksamkeit analysiert. Die 1-Jahres- und 2-Jahres Daten aus der Praxis bestätigen, dass die Migalastat-Therapie sicher zu sein scheint (Lenders et al. 2020, 2022) und mit einer Verbesserung der linksventrikulären Herzmasse insbesondere bei männlichen Patienten mit bereits vorhandener linksventrikulärer Hypertrophie assoziiert ist (Lenders et al. 2022). Im Hinblick auf die eingeschränkte Nierenfunktion scheint die Blutdruckkontrolle ein vernachlässigtes wichtiges Ziel zu sein, da insbesondere Patienten mit schlecht eingestelltem Blutdruck einen eGFR-Verlust aufweisen (Lenders et al. 2020). Ein eGFR-Verlust zeigt sich insbesondere bei Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion bzw. höherer Krankheitslast (Lenders et al. 2022).

Therapeutische Grenzen der Chaperontherapie

Für zahlreiche Patienten scheint die orale Therapie mit Migalastat eine gute Alternative zur intravenösen EET darzustellen. Allerdings zeigen Patienten ein unterschiedliches Ansprechen, was durch die Schwere der Erkrankung, mögliche Komorbiditäten, die Therapieadhärenz und die vorliegende Mutation mitbedingt sein kann. Neuere Studien haben gezeigt, dass die Ansprechbarkeit in vitro nicht unbedingt mit der klinischen Ansprechbarkeit übereinstimmt (Lenders et al. 2019, 2020; Müntze et al. 2019). Einige ansprechende AGAL-Mutationen mit geringer Restaktivität im GLP-HEK-Assay zeigten bei entsprechenden mit Migalastat behandelten Patienten kein biochemisches Ansprechen (Lenders et al. 2019, 2020). Die Etablierung von CRISPR/Cas9-Knockout-HEK-Zellen (ohne endogene AGAL-Aktivität) und die Untersuchung von immortalisierten patientenspezifischen Zellmodellen ermöglichte ein besseres Verständnis der unterschiedlichen klinischen Wirksamkeit der Chaperontherapie bei verschiedenen Mutationen (Lenders et al. 2019, 2020).

Begleitmedikation

Bei Fabry-typischen Symptomen und Organmanifestationen kann eine symptomatische Begleitmedikation therapeutisch hilfreich sein. Wie bei anderen Nierenerkrankungen wird bei der Fabry-Nephropathie eine Nephroprotektion durch Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) empfohlen. Dazu gehören Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) (Warnock et al. 2012, 2015). Da eine natriumreiche Ernährung die Wirksamkeit von ACE-Hemmern und ARB vermindern kann (De’Oliveira et al. 1997) und mit einem erhöhten Risiko für das Fortschreiten der Nierenerkrankung im Endstadium bei Patienten mit Proteinurie assoziiert ist (Vegter et al. 2012), ist eine natriumarme Ernährung bei Fabry-Patienten mit Proteinurie zu empfehlen (Felis et al. 2019). Der Einsatz von SGLT2-Inhibitoren könnte durch Nephro- und Kardioprotektion zukünftig von Interesse sein (Vaduganathan et al. 2020; Heerspink et al. 2020).

Schmerzen mit hoher Intensität dominieren den Alltag zahlreicher Fabry-Patienten und beeinträchtigen die Lebensqualität. Es gibt nur wenige Daten zur symptomatischen Behandlung neuropathischer Schmerzen bei Morbus Fabry. Nach derzeitigem Kenntnisstand führt die Kombination aus EET und symptomatischen Analgetika zur wirksamsten Schmerzlinderung. Auch wenn etablierte Medikamente zur Behandlung neuropathischer Schmerzen eingesetzt werden, sollten einige aufgrund Fabry-typischer Manifestationen nicht verwendet werden. Dies gilt insbesondere für trizyklische Antidepressiva, die als häufige und klinisch relevante Nebenwirkung das bei Morbus Fabry häufig beeinträchtigte kardiale Reizleitungssystem negativ beeinflussen. Die Wirkung von nicht-steroidalen Antiphlogistika bei neuropathischen Schmerzen ist gering, sodass sie u. a. wegen ihrer Nephrotoxizität mit Vorsicht eingesetzt werden sollten. Die Wirkung der Chaperontherapie auf neuropathische Schmerzen scheint nach den Studienergebnissen vielversprechend, muss aber in der klinischen Praxis noch nachgewiesen werden.

Im klinischen Alltag kann eine Therapie mit Pregabalin (z. B. 75 mg 1-0-1, Zieldosis 150 mg 1-0-1, Höchstdosis 600 mg/Tag), bei Therapieresistenz in Kombination mit einem dualen Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (z. B. Duloxetin, beginnend mit 30 mg 1-0-0), sinnvoll sein (persönliche Erfahrung der Autoren). Bei therapierefraktären, alltagsrelevanten Schmerzen sollte diese Medikation mit einer EET kombiniert werden.

Künftige therapeutische Ansätze

Enzymersatztherapie der nächsten Generation

Pegunigalsidase alfa (PRX-102, Protalix Biotherapeutics/Chiesi; ProCellEx System auf der Basis von Tabakpflanzenzellen) ist eine neuartige PEGylierte (PEG, Polyethylenglykol) kovalent vernetzte Form von AGAL, die als EET bei Morbus Fabry entwickelt wurde, um die Plasmahalbwertszeit zu erhöhen und die Immunogenität zu verringern (Ruderfer et al. 2018). Hierdurch soll die Wirksamkeit im Vergleich zu den verfügbaren Produkten verbessert werden (Ruderfer et al. 2018). Die lange Halbwertszeit (80 h) aufgrund der PEGylierung stabilisiert das AGAL-Homodimer und ermöglicht möglicherweise eine Verlängerung des Infusionsintervalls (monatliche i.v. Verabreichung) (Ruderfer et al. 2018). Kürzlich wurden 3 Phase-III-Studien (BALANCE [NCT02795676], BRIDGE [NCT03018730], BRIGHT [NCT03180840]) abgeschlossen (unpublizierte Daten). Pegunigalsidase alfa wurde im Mai 2023 sowohl von der EMA als auch der FDA zur Behandlung von erwachsenen Fabry-Patienten zugelassen (Elfabrio; 1,0 mg/kg Körpergewicht, alle 2 Wochen intravenös).

Moss-aGal (ELEVA, ehemals Greenovation) ist eine rekombinant hergestellte Form der menschlichen AGAL, die ebenfalls als EET für Patienten mit Morbus Fabry entwickelt wurde. Moss-aGal wird in Physcomitrella patens (genetisch verändertes Moos) exprimiert. Präklinische Studien deuten auf eine verbesserte Aufnahme des Proteins (über Mannoserezeptoren anstelle von Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren) in die Zielzellen hin (Shen et al. 2016). Eine Phase-I-Studie zeigte eine gute Verträglichkeit von Moss-aGal bei sechs Frauen nach einer Einzeldosis von 0,2 mg/kg i.v. (Hennermann et al. 2019). Klinische Phase-II- und -III-Studien stehen aus.

Substratreduktionstherapie

Während bei der EET das fehlende oder defekte AGAL durch die Infusion eines gentechnisch veränderten Enzyms ersetzt wird, besteht das Ziel der Substratreduktionstherapie (SRT) in der Verringerung des Substrats mit der konsekutiven Reduktion der Gb₃-Akkumulation in den Zellen (Abb. 3). Lucerastat (Idorsia) ist ein niedermolekularer Iminozucker, der die Glucosylceramid-Synthase (GCS) und damit die Biosynthese von Glykosphingolipiden einschließlich des Gb₃ hemmt, was eine neue orale Behandlungsalternative bietet (Ashe et al. 2015; Guérard et al. 2018). Eine zulassungsrelevante klinische Phase-III-Studie (MODIFY [NCT03425539]) wurde 2018 eingeleitet. Auch wenn Lucerastat den primären Endpunkt der Reduktion neuropathischer Schmerzen während einer 6-monatigen Behandlung im Vergleich zu Placebo nicht erreichte, zeigte sich eine deutliche Senkung des Lyso-Gb₃ im Plasma, sodass die Verlängerungsstudie fortgesetzt wird.

Venglustat (Ceramid-Analogon, Sanofi Genzyme) ist ein weiterer GCS-Inhibitor, der als eine ZNS-gängige niedermolekulare Verbindung (small molecule) bei verschiedenen Erkrankungen (lysosomale Speicherkrankheiten [Morbus Fabry, Morbus Gaucher, Morbus Tay-Sachs bzw. Morbus Sandhoff] und Morbus Parkinson) als mögliche Therapie untersucht wird. Bei gesunden Probanden zeigte sich bisher ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil (Peterschmitt et al. 2021).

Gentherapie

Die Gentherapie ist eine weitere zukünftige therapeutische Option. Durch das Einbringen von DNA oder RNA mit dem genetischen Code für das GLA-Gen in die Zellen der Patienten, würde die Kausalkette vom mutierten Gen zur phänotypischen Ausprägung eines Morbus Fabry einen Schritt früher erreicht werden als bei der EET (Abb. 3). Derzeit wird die Sicherheit der Gentherapie bei Morbus Fabry in mehreren klinischen Studien untersucht, die sich in ihrem therapeutischen Ansatz unterscheiden.

Die erste angekündigte interventionelle, multizentrische und -nationale, offene Studie (NCT03454893, NCT02800070, AVR-RD-01, AvroBio) basiert auf der lentiviralen ex vivo Transduktion hämatopoetischer Stammzellen mit anschließender Reimplantation.

3 weitere klinische Studien (NCT04046224, NCT04040049, NCT04519749) (Hughes et al. 2019a, b) basieren auf dem Prinzip der Transduktion von Hepatozyten in vivo durch Adeno-assoziierte Viren (AAV). STAAR ist eine multizentrische, offene Dosisfindungsstudie mit einer einzigen Dosis für das auf AAV2/6-Vektoren basierende Arzneimittel ST-920 (NCT04046224, Sangamo). Die 2. klinische Studie zur AAV-basierten Gentherapie befindet sich ebenfalls noch in der Rekrutierungsphase (NCT04040049; FLT190; Freeline Therapeutics). Bei FLT190 handelt es sich um eine Gentherapie in der Testphase, die auf einer Plattform basiert, die auch für Hämophilie A und B sowie Morbus Gaucher eingesetzt werden soll. FLT190 besteht aus einem Kodon-optimierten GLA-Transgen unter der Kontrolle eines leberspezifischen Promotors. Das Konstrukt ist in ein neuartiges synthetisches Kapsid verpackt und zeigt im Vergleich zu Wildtyp-AAV-Serotypen eine verbesserte Transduktion menschlicher Hepatozyten (Hughes et al. 2019a). Eine 3. klinische Studie zur AAV-basierten Gentherapie befindet sich ebenfalls in der Rekrutierungsphase und verwendet ein abgeschwächtes AAV (NCT04519749, 4D-310; 4D Molecular Therapeutics). Präklinische Studien an Mäusen haben gezeigt, dass die Verwendung des neuartigen Kapsids 4D-C102 besonders effizient für die Transduktion menschlicher Kardiomyozyten ist. Da Herzmuskelzellen mit der EET nur schwer zu erreichen sind, ist dieser neue Ansatz vor allem für Patienten mit FD-spezifischen kardialen Manifestationen und Symptomen interessant. Aktuell (08/2023) zeigt sich, dass lediglich ST-920 (NCT04046224, Sangamo) weiterentwickelt wird und eine Zulassung anstrebt. Alle weiteren gentherapeutischen Ansätze wurden seitens der beteiligten Firmen entweder pausiert oder abgebrochen.

mRNA-Therapie

Eine Studie beschreibt die Verabreichung von therapeutischem humanem α-Galaktosidase-A-Protein in vivo über Nanopartikel-formulierte mRNA bei Mäusen und nicht-menschlichen Primaten, mit einem Nachweis der Wirksamkeit durch klinisch relevante Biomarkerreduktion in einem Mausmodell der Fabry-Krankheit. Mehrkomponenten-Nanopartikel, die mit Lipiden und lipidähnlichen Materialien formuliert sind, wurden für die Verabreichung von mRNA entwickelt, die für humanes α-Galaktosidase-A-Protein kodiert. Nach der Verabreichung von humaner GLA-mRNA an Mäuse erreichten die AGAL-Proteinspiegel im Serum das ∼ 1330-fache der normalen physiologischen Werte (DeRosa et al. 2019).

Verlauf und Prognose

Morbus Fabry ist eine progredient verlaufende Multisystemerkrankung, die unbehandelt die Lebenserwartung bei Frauen und Männern um etwa 10 bzw. 20 Jahre reduziert. Unter Fabry-spezifischer Therapie können die Organmanifestationen stabilisiert bzw. der progrediente Verlauf abgeschwächt werden. Bei Patienten mit Therapiestart im fortgeschrittenen Stadium sind jedoch aufgrund der Organschädigungen nur eingeschränkte Therapieerfolge zu erwarten.

Besondere Aspekte

Fabry-Nephropathie und Nierenersatztherapie

Patienten mit terminalem Nierenversagen benötigen eine Nierenersatztherapie (Hämodialyse, Peritonealdialyse, Nierentransplantation). Die Nierentransplantation wird als Therapie der Wahl empfohlen, da sie besonders gute Langzeitverläufe aufweist (Ersözlü et al. 2018). Da die transplantierte Niere eine normale AGAL-Funktion aufweist, wurde eine klinisch relevante Fabry-Nephropathie im Transplantat bisher nicht beobachtet (Mignani et al. 2010). Patienten nach Transplantation zeigen einen besseren Krankheitsverlauf als dialysierte Patienten. Aufgrund der noch bestehenden pathologischen Stoffwechselsituation sollte die EET unverändert fortgesetzt werden, um weitere extrarenale Schäden zu verhindern und andere Organe zu schützen. Nierentransplantierte Fabry-Patienten zeigen eine gute Verträglichkeit und Wirksamkeit der EET (Ojo et al. 2000; Pastores et al. 2007; Cybulla et al. 2009). Bei Dialysepatienten sollte die EET-Behandlung ebenfalls fortgesetzt und kann ohne Verlust des Enzyms während der Hämodialyse durchgeführt werden (Kosch et al. 2004).

Schwangerschaft und Stillzeit

Laut aktueller Fachinformationen (FI) liegen für alle zugelassenen EETs nur sehr begrenze Daten bei EET-exponierten Schwangeren vor. Bei Agalsidase-alfa-Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten. Laut FI darf Agalsidase-beta nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Als Vorsichtsmaßnahme soll eine Anwendung von Pegunigalsidase alfa während der Schwangerschaft vermieden werden.

Beide EETs könnten während der Stillzeit in die Muttermilch übergehen. Bei der Anwendung in der Stillzeit ist daher ebenfalls Nutzen und Risiko abzuwägen. Es ist nicht bekannt, ob Pegunigalsidase alfa in die Muttermilch ausgeschieden wird. Vorsichtshalber sollte während der Stillzeit Pegunigalsidase alfa nicht angewendet werden.

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