Nierentransplantation: Posttransplantationsmanagement

Zytomegalievirusinfektionen können als Primärinfektion eines seronegativen Empfängers, durch das Transplantat eines seropositiven Spenders, durch eine Reaktivierung eines endogenen latenten Virus oder durch die Superinfektion mit einem neuen Virusstamm entstehen. CMV-Infektionen können asymptomatisch sein, sich als mononukleoseartige Erkrankung äußern oder grippeartige Symptome wie Fieber, Leukopenie und Thrombopenie auslösen. Es kann auch zu schweren systemischen Verläufen kommen. Häufig sind ein gastrointestinaler bzw. pulmonaler Befall oder eine Chorioretinitis. Klinisch kann jedoch praktisch jedes Organsystem betroffen sein.

Risikofaktoren stellen der Serostatus von Spender und Empfänger (höchstes Risiko bei Spender positiv, Empfänger negativ), die Therapie mit T-Zell-depletierenden Antikörpern oder eine erhöhte Immunsuppression nach Abstoßungsbehandlungen, Neuropenien, begleitende Infektionen mit HHV6 und HHV7 sowie anderer Komorbiditäten dar.

Zum Screening auf CMV-Infektionen wird heutzutage überwiegend die Bestimmung der CMV-DNA mittels PCR benutzt. Der Nachweis des pp65-Antigens im Blut hat sich als deutlich weniger sensitiv herausgestellt. Nichtsdestotrotz können auch gewebeinvasive Erkrankungen ohne Nachweis von CMV-DNA vorliegen. Dies kann vor allem bei gastrointestinalem oder neuronalem Befall auftreten. Die Diagnosestellung bei diesen Patienten muss dann in der Gewebebiopsie bzw. im Liquor erfolgen.

Eine CMV-Primärprophylaxe wird bei CMV-seropositiven Empfängern im Regelfall für mindestens 3 Monate empfohlen. Hierfür wird überwiegend orales Valganciclovir verwendet. Seronegative Empfänger eines Organs von einem seropositiven Spender haben das höchste Infektionsrisiko. Hier hat sich eine Primärprophylaxe für 200 Tage als überlegen gezeigt. Nach Absetzen der Primärprophylaxe entwickelt ein nicht unerheblicher Teil der Patienten trotzdem eine CMV-Virämie bzw. -Erkrankung, sodass nach Absetzten der Primärprophylaxe ein intensiviertes CMV-Monitoring erfolgen sollte. Eine CMV-Erkrankung nach Nierentransplantation ist mit einem schlechteren Patienten- und Transplantatüberleben assoziiert.

Milde bis moderate CMV-Erkrankungen können ebenfalls mit oralem Valganciclovir behandelt werden. Patienten mit schweren Verläufen, hoher Viruslast oder zweifelhafter gastrointestinaler Resorption sollten intravenöses Ganciclovir erhalten. Die Behandlung sollte für 2 Wochen nach Abklingen der klinischen Symptome und Negativierung der Viruslast fortgeführt werden. Zusätzlich sollte eine temporäre oder dauerhafte Reduktion der Immunsuppression diskutiert werden. Der Effekt einer zusätzlichen Behandlung mit CMV-spezifischen Immunglobulinen ist nicht klar, kann im Einzelfall aber erwogen werden.

Im Rahmen der Akuterkrankung sollte eine wöchentliche Messung der CMV-Viruslast erfolgen. Eine CMV-Virämie sollte nicht mehr nachweisbar sein, bevor die Therapie beendet wird. Nach Beendigung der Therapie sollte eine Sekundärprophylaxe für 1–3 Monate in reduzierter Dosis erwogen werden. In seltenen Fällen können Mutationen vor allem in der viralen Kinase UL97 oder der Viruspolymerase UL54 zu einer Resistenz gegen Ganciclovir führen. In diesen Fällen ist eine Therapie mit Foscarnet, Cidofovir oder Maribavir möglich.

Das klinische Spektrum der BK-Virus-Infektionen beinhaltet BK-Virurien, BK-Virämien, BK-Virus-Nephropathien und Harnleiterstenosen. BK-Virurien und -Virämien treten bevorzugt 2–3 Monate bzw. 3–6 Monate nach einer Nierentransplantation auf. Die BK-Virusinfektion ist eine bedeutende Ursache der Transplantatdysfunktion und des Transplantatverlustes. Sie äußert sich primär in einem asymptomatischen Anstieg der Retentionsparameter. Die Diagnose wird histologisch durch den Nachweis von viralen Einschlüssen in den Zellkernen der Tubulusepithelzellen und gelegentlich in den glomerulären Parietalzellen gestellt. Immunhistochemisch lässt sich das SV40-Antigen anfärben. Weiterhin zeigt sich eine interstitielle Inflammation, häufig mit vielen Plasmazellen sowie degenerativen Veränderungen der Tubuli und fokaler Tubulitis. Hier fällt teils die Abgrenzung zu einer interstitiellen Rejektion schwer.

Die Behandlung der BK-Virus-Nephropathie gestaltet sich schwierig. Ursächliche Therapieoptionen konnten bisher nicht gesichert werden. Eine Reduktion der Immunsuppression durch Reduktion oder Absetzen des Antimetaboliten oder Reduktion der CNI-Dosis haben sich als wirkungsvoll gezeigt. Unter Umständen kann auch die Behandlung mit einem mTOR-Inhibitor sinnvoll sein. Aufgrund der limitieren Therapieoptionen einer manifesten BK-Virus-Nephropathie wird aktuell ein Monitoring der BK-Virämie und eine präemptive Reduktion der Immunsuppression empfohlen.

Transplantationskandidaten sollten vor einer Listung zur Nierentransplantation alle Standardimpfungen entsprechend den aktuellen Empfehlungen der STIKO erhalten. Dies sollte nach Möglichkeit mindestens 4–6 Wochen vor einer geplanten Transplantation erfolgen, dies gilt vor allem für Lebendimpfstoffe. Neben den Patienten sollten nach Möglichkeit auch Haushaltsmitglieder, enge Kontaktpersonen sowie Mitarbeiter der Gesundheitsvorsorge vollständig geimpft sein.

Innerhalb der ersten 3–6 Monate nach einer Transplantation sind Impfungen nicht empfehlenswert, da aufgrund der in dieser Phase besonders hohen Immunsuppression das Impfansprechen gering ist. Nach dieser Zeit können Impfungen dann wieder gefahrlos durchgeführt werden. Saisonale Influenza- und Covid-19-Impfungen sind auch nach einer Transplantation sicher und effektiv. Es ist bisher kein sicherer Zusammenhang zwischen Impfungen und Transplantatdysfunktion bekannt. Allerdings sind Impfungen mit Lebendimpfstoffen unter Immunsuppression kontraindiziert, da diese zu Impfinfektionen führen können.

Verschieden Faktoren sind für das erhöhte Tumorrisiko nach Nierentransplantation verantwortlich. Hinsichtlich der Immunsuppression sind sowohl das Ausmaß als auch die Dauer mit dem Auftreten von malignen Tumoren assoziiert. T-Zell-depletierende Antikörpertherapien können vor allem EBV-assoziierte Posttransplantationslymphome (PTLD) induzieren. Vice versa werden B-Zell-basierte Antikörpertherapien therapeutisch bei PTLD eingesetzt. Bei Calcineurininhibitoren (Tacrolimus und Cyclosporin A) wird von einem dosisabhängigen Zusammenhang mit sekundären Malignomen berichtet. Im Gegensatz dazu scheinen mTOR-Inhibitoren wie Sirolimus und Everolimus eher antiproliferative Effekte aufzuweisen. Abstoßungsepisoden innerhalb des ersten Jahres nach Nierentransplantation erhöhen ebenfalls das Risiko von Malignomen, vermutlich durch die damit verbundene intensivierte Immunsuppression.

Auch die Sonnenexposition bzw. virale Infektionen (humane Papillomaviren, Merkelzell-Polyomaviren, EBV) tragen zum erhöhten Tumorrisiko bei. In Einzelfallberichten ist auch von der Übertagung von Tumorerkrankungen durch das Spenderorgan berichtet worden.

Prävention von Malignomen nach Nierentransplantation beginnt mit der Vermeidung exzessiver Immunsuppression, vor allem der Gabe von T-Zell-depletierenden Antikörpern. Sowohl Spender als auch Empfänger sollten vor der Nierentransplantation gründlich auf unerkannte Neoplasien untersucht werden.

Für Patienten nach Nierentransplantation sind dieselben Krebsvorsorgeuntersuchungen empfohlen wie für die Normalbevölkerung. Nur hinsichtlich des Hauttumorscreenings empfehlen die Transplantationsfachgesellschaften eine intensivierte Vorsorge mit monatlichen Selbstinspektionen der Haut und 6- bis 12-monatlichen Ganzkörperuntersuchungen durch einen Dermatologen. Zusätzlich sollte eine lebenslange Minimierung einer Exposition mit UV-Strahlen erfolgen bzw. sollten Sonnencremes mit hohem Schutzfaktor benutzt werden.

Therapeutisch kann neben der medikamentösen, chirurgischen oder Strahlentherapie der Tumoren eine Reduktion bzw. ein komplettes Absetzen der Immunsuppression diskutiert werden. Vor allem bei Lymphomen, Hautkrebs oder Kaposi-Sarkomen kann ein Absetzen des Calcineurininhibitors nützlich sein. Allerdings gibt es keine systematischen Untersuchungen, die zeigen, dass die Reduktion oder das Absetzen der Immunsuppression den natürlichen Verlauf der Tumorerkrankung positiv beeinflussen. Die Reduktion der Immunsuppression kann jedoch auf der anderen Seite zu akuten Abstoßungen und ggf. sogar zum Transplantatverlust führen, sodass diesbezüglich Risiko und Nutzen gut gegeneinander abgewogen werden müssen.

Eine arterielle Hypertonie, definiert als ein Blutdruck über 140/90 mmHg, liegt bei 50–80 % der Nierentransplantatempfänger vor. Ein erhöhter Blutdruck ist mit einem schlechteren Langzeitüberleben des Nierentransplantates assoziiert (Opelz et al. 1998). Calcineurininhibitoren und Steroide tragen zur Hypertonie bei, indem sie eine Vasokonstriktion sowie Salzretention und Gewichtszunahme hervorrufen bzw. einen mineralokortikoiden Effekt ausüben. Die KDIGO-Leitlinien schlagen für die Behandlung der arteriellen Hypertonie einen Zielwert von < 130/80 mmHg vor (Kasiske et al. 2010). Um diesen zu erreichen, können theoretisch alle antihypertensiven Medikamente eingesetzt werden, da bisher kein spezifischer Vorteil einzelner Substanzklassen identifiziert werden konnte. Kalziumkanalblocker reduzieren unter Umständen die durch Calcineurininhibitoren induzierte Vasokonstriktion. ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonisten wirken potenziell positiv auf eine Proteinurie, führen bei Nierentransplantatempfängern aber häufig zu einem Absinken der glomerulären Filtrationsrate (GFR) oder einem Abfall des Hämatokrits um 5–10 % und können im Synergismus mit Calcineurininhibitoren eine Hyperkaliämie begünstigen. Im Gegensatz zu nativen Nieren konnte durch eine Behandlung mit ACE-Hemmern oder ARB kein Vorteil hinsichtlich Patienten- oder Transplantatüberleben gesichert werden.

Ein Posttransplantationsdiabetes mellitus (PTDM) ist bei ca. 4–25 % der Patienten nach einer Nierentransplantation nachweisbar. Risikofaktoren stellen eine Mischung aus traditionellen und transplantationsassoziierten Faktoren da. Zu den transplantationsassoziierten Faktoren zählen unter anderem:

Die Entwicklung eines PTDM hat negative Auswirkungen auf das Patientenüberleben, indem es vor allem mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität korreliert. Ein Teil dieses erhöhten kardiovaskulären Risikos kann durch die Koexistenz anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Alter und Dyslipidämie erklärt werden. Zusätzlich zu dem erhöhten kardiovaskulären Risiko kann durch das Auftreten von PTDM auch das Langzeitüberleben des Transplantates verkürzt werden.

Das Management eines Posttransplantationsdiabetes beginnt mit einem regelmäßigen Blutzuckermonitoring aller Patienten. Bei Auftreten einer diabetischen Stoffwechselstörung sollte eine Therapie des Diabetes mellitus eingeleitet werden. Diese unterscheidet sich nicht von der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 und sollte vor allem auch Lebensstilmodifikationen wie diabetesgerechte Kost, Gewichtsreduktion und körperliche Bewegung einschließen. Auch wenn die einzelnen Immunsuppressiva unterschiedlich hohe diabetogene Effekte aufweisen, gibt es keine konsistenten Hinweise, dass eine Modifikation der Immunsuppression im Sinn von steroidsparenden oder steroidvermeidenden Regimen einen positiven Effekt auf den PTDM hat, und die Reduktion der Immunsuppression muss immer auch gegen das Risiko erhöhter Abstoßungsraten abgewogen werden.

In der medikamentösen Therapie des PTDM gibt es keine Studien, die eine Bevorzugung einzelner antidiabetischer Medikamente nahelegen. Bei nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle in der Monotherapie sind auch Kombinationstherapie oder eine Insulintherapie möglich. Zusätzlich sollten andere kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Hypertonie und Hyperlipidämie aggressiv behandelt werden.

Eine Dyslipidämie ist ein häufiges Phänomen bei Nierentransplantatempfängern und ein Risikofaktor sowohl für kardiovaskuläre Erkrankungen als auch für das Transplantatüberleben. mTOR-Inhibitoren, Calcineurininhibitoren und Steroide können eine Dyslipidämie hervorrufen bzw. eine bestehende Dyslipidämie verstärken.

Die Leitlinien der „Kidney Disease Outcomes Quality Initiative“ (KDOQI) schlagen vor, dass Nierentransplantatempfänger jährlich auf eine Dyslipidämie untersucht werden. Therapeutisch stehen Lebensstilmodifikationen (fettreduzierte Kost, Gewichtsreduktion, körperliche Aktivität, Blutzuckerkontrolle und Alkoholabstinenz) am Beginn der Behandlung. Aufgrund einer Verbesserung des sekundären Endpunktes aus kardialen Todesfällen und nicht fatalen Myokardinfarkten in der ALERT-Studie durch eine Behandlung mit Fluvastatin (Holdaas et al. 2003) empfehlen viele Autoren, Nierentransplantatempfänger über 30 Jahre unabhängig vom Cholesterinspiegel mit einem Statin zu behandeln.

Die Adipositas, definiert als ein Body-Mass-Index (BMI) > 30 kg/m², kommt mit einer Prävalenz von 9,5–29 % bei Nierentransplantatempfängern in den USA vor und verdoppelte sich im Zeitraum von 1987 bis 2001. Ein hoher BMI zum Zeitpunkt der Transplantation stellt einen unabhängigen Prädiktor für das Auftreten von Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern dar. Auch bei Nierentransplantatempfängern bildet der Einfluss des BMI auf die kardiale Mortalität eine U-förmige Kurve mit einem erhöhten Risiko unterhalb eines BMI von 20 sowie oberhalb von 30–32.

In der Therapie stehen, ähnlich wie in der Normalbevölkerung, Lebensstilmodifikationen und Diät im Vordergrund. Eine Reduktion der Steroiddosis oder ein kompletter Steroidentzug müssen gegen das immunologische Risiko abgewogen werden. Pharmakologische Therapieansätze werden aktuell aufgrund potenzieller Arzneimittelinteraktionen nicht empfohlen.

Ein Nikotinabusus des Spenders bzw. des Empfängers beeinträchtigt das Transplantatüberleben. Ein Nikotinabusus des Spenders ist mit einem niedrigeren Transplantat- bzw. Empfängerüberleben assoziiert. Ähnlich wie in der Normalbevölkerung ist auch bei Nierentransplantatempfängern das Zigarettenrauchen mit einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität in Zusammenhang zu bringen. Ein Stopp des Nikotingenusses 5 Jahre vor einer Nierentransplantation war mit einer Reduktion der Mortalität von 29 % vergesellschaftet (Kasiske und Klinger 2000).

Avaskuläre Nekrosen des Knochens treten in 3–16 % der Patienten auf und betreffen meist den Hüftkopf, können aber auch an anderen Lokalisationen auftreten. Meist treten sie in den ersten Jahren nach Nierentransplantation auf. Prädisponierend sind höhere Dosen intravenöser Kortikosteroide, niedrige Knochendichte, Hyperparathyreoidismus, lange Zeit der terminalen Niereninsuffizienz und exzessive Gewichtszunahme. Studien mit Patienten auf steroidfreien Regimen zeigen eine niedrige Rate an Knochennekrosen. Allerdings zeigen bei einmal aufgetretener Knochennekrose Veränderungen im Steroidregime keine Auswirkungen mehr und gefährden unter Umständen das Transplantat.