Nierentransplantation: Rejektion

Die klassische pathologische Veränderung der Rejektion wird nun als T-Zell-vermittelte Rejektion bezeichnet und basiert auf dem Ausmaß und der Lokalisation der durch mononukleäre Zellen vermittelten Inflammation. Da auch bei klinisch stabilen Transplantaten im unmittelbar subkapsulären Bereich häufig eine interstitielle Inflammation und Tubulitis nachweisbar sind, ist dieser Bereich von der Diagnosestellung ausgeschlossen. Die akute T-Zell-vermittelte Rejektion ist in den Banff-Kriterien histologisch charakterisiert durch das Vorhandensein einer Endothelitis mit Nachweis von infiltrierenden T-Zellen und Makrophagen unterhalb des arteriellen Endothels (vaskuläre Rejektion, Banff II, siehe Abb. 1c, d), dem Ausmaß der interstitiellen Inflammation sowie der Anzahl die Tubuli infiltrierender Zellen (Abb. 1a, b sowie Tab. 1). Die Veränderungen der interstitiellen Inflammation und Tubulitis sind nicht spezifisch für eine T-Zell-vermittelte Rejektion und können auch bei anderen Erkrankungen der Transplantatniere, z. B. bei viralen Nephropathien (BK-Virus), Pyelonephritis oder Posttransplantationslymphomen, auftreten. Die Endothelitis ist jedoch pathognomonisch für die T-Zell-vermittelte Rejektion.

Vier fluoreszenzmikroskopische Bilder, die verschiedene Gewebeproben zeigen. Bild a und b zeigen dichte Zellstrukturen mit intensiver Färbung, die auf eine hohe Zellaktivität hinweisen. Bild c zeigt eine dünnere Gewebeschicht mit weniger dichter Zellverteilung. Bild d zeigt eine komplexe, gewundene Struktur mit variabler Zellverteilung. Die Bilder sind in lebhaften Farben gehalten, um die Zellstrukturen hervorzuheben.

Die chronische T-Zell-vermittelte Rejektion ist durch eine arterielle intimale Fibrose mit dem Nachweis von infiltrierenden mononukleären Zellen und der Formation einer Neointima gekennzeichnet. Von der chronischen humoralen Rejektion unterscheidet sie sich durch die Lokalisation der Gefäßschädigung sowie dem Fehlen pathologischer Antikörper.

Die Diagnose einer Antikörper-vermittelten, auch humorale Rejektion genannt, stützt sich auf den Nachweis von zirkulierenden Donor-spezifischen HLA-Antikörpern (humanes Leukozytenantigen-Antikörpern), C4d-Ablagerung in den peritubulären Kapillaren als Zeichen der Komplementaktivierung sowie dem Nachweis einer Gewebeschädigung (Abb. 2 sowie Tab. 1). Bei präexistenten Donor-spezifischen Antikörpern (DSA) tritt sie häufig in den ersten Wochen nach Nierentransplantation auf. Im längerfristigen Verlauf können sich durch eine iatrogene Unterimmunsuppression (z. B. durch Reduktion der Immunsuppression im Rahmen von Infekten) oder fehlende Adhärenz zur Immunsuppression de novo DSAs bilden.

Das Bild zeigt eine wissenschaftliche Abbildung mit drei fluoreszenzmikroskopischen Unterabbildungen. Abbildung a und c zeigen detaillierte Strukturen von Gewebeproben in violetten und blauen Tönen, die zelluläre Details und Gewebemuster hervorheben. Abbildung b zeigt eine grüne Fluoreszenzfärbung, die spezifische Strukturen im Gewebe markiert. Die Abbildungen veranschaulichen die Unterschiede in der Gewebemorphologie und der spezifischen Markierung durch Fluoreszenz.

Die Schädigungsmuster, die mit einer akuten humoralen Rejektion verbunden sind, reichen von einer akuten Tubulusschädigung im Sinne einer Tubulusnekrose bis zur thrombotischen Mikroangiopathie (TMA). Eine typische Veränderung stellt die peritubuläre Kapillaritis mit Nachweis von Neutrophilen oder Makrophagen in der Wand der peritubulären Kapillaren dar. Der Nachweis von C4d mittels immunhistochemischer Färbung im Bereich der peritubulären Kapillaren ist ein sensitiver Marker der Antikörper-vermittelten Abstoßung.

Die chronisch aktive Antikörper-vermittelte Rejektion wurde als wichtigste Ursache des späten Transplantatverlusts identifiziert (Einecke et al. 2009; El Zoghby et al. 2009). In der Banff-Klassifikation wird sie definiert durch den (historisch) Nachweis von Donor-spezifischen Antikörpern im Serum. Die für die aktive ABMR typische C4d-Färbung in den peritubulären Kapillaren kann, muss aber nicht nachweisbar sein. Weiterhin sind eine chronische Gewebeschädigung im Sinne einer Duplikatur der glomerulären Basalmembran (Transplantatglomerulopathie), eine Multilamellierung der Basalmembran der peritubulären Kapillaren, eine arterielle Intimafibrose ohne Elastose sowie der Nachweis einer interstitiellen Fibrose mit Tubulusatrophie hinweisend.

Histologisch ist die Borderline-Rejektion definiert als Inflammation in 10–25 % des Interstitiums mit einer Tubulitis, die weniger als vier mononuklären Zellen pro Tubulusquerschnitt aufweist und so geringer ausfällt als bei der T-Zell-vermittelten Rejektion. Zum jetzigen Zeitpunkt bleibt die klinische Bedeutung dieser histologischen Entität unklar. Tritt die Borderline-Rejektion im Zusammenhang mit einer klinischen Nierenfunktionsverschlechterung bzw. im Zusammenhang mit einer Glomerulitis auf, besteht das Risiko, dass sich die Veränderungen zu einer klinischen Rejektion in nachfolgenden Biopsien verändern, sodass eine Therapie in Betracht gezogen werden sollte (Meehan et al. 1999).

Unabhängig vom immunologischen Risiko des Behandelten verwendet man heute überwiegend eine Induktionstherapie zusätzlich zur Erhaltungsimmunsuppression, um frühe Abstoßungen zu verhindern. Hierzu werden entweder T-Zell-depletierende (Antithymozytenglobulin, ATG) oder nichtdepletierende Antikörper (Interleukin-2-Rezeptor-Antikörper) benutzt. Basiliximab, als einziger auf dem Markt befindlicher IL2-Rezeptor-Antikörper wirkt, indem es das IL2-Rezeptor-vermittelte T-Zell-Proliferationssignal verhindert. In klinischen Studien konnte bei gutem Sicherheitsprofil in Kombination mit Cyclosporin A-basierten Protokollen die Anzahl von Rejektionen minimiert werden. Ob der gleiche Effekt bei den heute potenteren Tacrolimus-basierten Protokollen ebenfalls so deutlich ist, wurde bisher nicht untersucht.

Demgegenüber weisen T-Zell-depletierende Antikörper, aktuell in Deutschland als Kaninchen-ATG auf dem Markt, eine höhere immunsuppressive Potenz auf. Allerdings haben sie auch ein deutlich höheres Nebenwirkungsprofil. Unerwünschte Ereignisse reichen von Akutreaktionen durch ein Zytokin-Release-Syndrom und Zytopenien bis zu Langzeitrisiken, wie erhöhtem Infekt- und Tumorrisiko. So haben Registerdaten für depleptierende Antikörper ein höheres Risiko vor allem für Posttransplantationslymphome gezeigt, als dies bei einer Induktionstherapie mit IL2-Rezeptor-Antikörpern der Fall ist. Dies führt dazu, dass depletierende Antikörper überwiegend bei Betroffenen mit hohem immunologischem Risiko eingesetzt werden.

Menschen mit nachweisbaren HLA-Antikörpern weisen ein deutlich erhöhtes Risiko für frühe Antikörper-vermittelte Rejektionen auf. Gleiches gilt für den Nachweis von Blutgruppenantikörpern. Primär versucht man, Antikörper-vermittelte Rejektionen (ABMR) zu vermeiden, indem Transplantationen gegen präexistente spenderspezifische Antikörper vermieden werden. Bei Blutgruppenantikörpern wird im Allgemeinen blutgruppenkompatibel transplantiert. Bezüglich der HLA-Antikörper werden diese bei jedem Behandelten auf der Warteliste für eine postmortale Organspende alle 3 Monate überprüft. HLA-Merkmale, gegen die der potenzielle Empfänger Antikörper aufweist, können dann als verbotene Antigene („Unacceptables“) bei Eurotransplant gesperrt werden.

Neben einer Vermeidung von Transplantationen gegen spenderspezifische Antikörper, ist auch eine Desensibilisierung möglich, bei der diese Antikörper im Vorfeld einer Transplantation möglichst vollständig eliminiert werden sollen. Im Rahmen der Lebendnierenspende ist eine Desensibilisierung des Empfängers vor einer blutgruppeninkompatiblen Transplantation inzwischen gut etabliert. Hier werden mithilfe einer intensivierten Immunsuppression, der Gabe von Rituximab und intravenösen Immunglobulinen sowie der Immunadsorption bzw. Plasmaseparation blutgruppenspezifische Antikörper zum Zeitpunkt der Transplantation gezielt aus dem Körper des Empfängers eliminiert. Gelingt dies, sind die Erfolgsraten einer AB0-inkompatiblen Lebendnierentransplantation in etwa vergleichbar mit der blutgruppenkompatiblen Transplantation. Allerdings besteht ein etwas erhöhtes Risiko für frühe infektionsbedingte Todesfälle (Opelz et al. 2015).

Desensibilisierungsmaßnahmen gegen HLA-Antikörper sind beschrieben, gehen aber mit einem erhöhten Risiko für humorale Rejektionen und vorzeitigen Transplantatverlust einher, sodass dies in Deutschland aktuell nur in Ausnahmefällen durchgeführt wird.

Als aktueller Goldstandard hat sich eine Dauerimmunsuppression mit einer Kombination aus einem Calcineurininhibitor (CNI), einem antiproliferativen Wirkstoff (Mycophenolsäurederivate) und Kortikosteroiden etabliert. Das am meisten verwandte Regime umfasst Tacrolimus, Mycophenolat mofetil (MMF) und Prednisolon. Andere therapeutische Strategien können, angepasst an die individuellen Bedürfnisse des Behandelten (Komorbiditäten und unerwünschte Wirkungen), Steroidvermeidung oder -entzug oder CNI-Vermeidung bzw. -Entzug beinhalten.

Im weiteren Verlauf nach der Transplantation sinkt das Risiko einer Abstoßung und andere Aspekte der Immunsuppression, wie therapieassoziierte Nebenwirkungen, kardiovaskuläre Ereignisse oder Tumorerkrankungen, stehen mehr im Vordergrund. Aus diesem Grund hat sich die Praxis einer intensiven Immunsuppression in der Initialphase mit nachfolgender Reduktion oder Modifikation der Therapie im Langzeitverlauf etabliert. Neben der bewussten medizinischen Anpassung der Immunsuppression im Langzeitverlauf stellt die Non-Adhärenz des Behandelten zur Immunsuppression den größten Risikofaktor für spät auftretende Rejektionen dar. Die Vermeidung der Non-Adhärenz stellt somit einen der wichtigsten Einflussfaktoren für die Vermeidung später, vor allem chronischer Antikörper-vermittelter Rejektionen dar.

Bei einer T-Zell-vermittelten Rejektion der Banff-Klassen IA und IB hat sich eine Behandlung mit 3–5 mg/kg Methylprednisolon (250–500 mg pro Tag) für 3–5 Tage als effektiv erwiesen. Erstaunlicherweise gibt es relativ wenige Studien zur Behandlung einer akuten zellulären Rejektion unter der modernen Immunsuppression. Ältere Daten legen aber eine Ansprechrate von 60–70 % auf diese Intervention dar, messbar an einer Steigerung der Diurese bzw. einem Abfall des Serumkreatinins. Bei inadäquatem Ansprechen oder bei Nachweis einer vaskulären Rejektion (Banff-Klasse IIA und IIB) muss häufig ein T-Zell-depletierender Antikörper mit Gabe über 4–14 Tage hinzugefügt werden. Bei Behandelten, bei denen keine Tacrolimus-basierte Dauerimmunsuppression erfolgt, sollte ein Wechsel des Regimes auf Tacrolimus erwogen werden. Bei Behandelten unter steroidfreier Immunsuppression sollte ein Wiederbeginn der Steroide in Betracht gezogen werden.

Die Indikation zur Behandlung einer Antikörper-vermittelten Rejektion sollte beim Nachweis aller drei Kriterien der humoralen Rejektion (Transplantatschädigung, C4d-Färbung in den peritubulären Kapillaren, Nachweis von zirkulierenden Donor-spezifischen Antikörpern) gestellt werden, sollte aber auch bei Risikokonstellationen (vorangegangenen Desensibilisierung bzw. vorbekannte Donor-spezifische Antikörper) in Betracht gezogen werden, wenn nicht alle Kriterien erfüllt werden. Bisher fehlen positive kontrollierte, randomisierte Studien zu einer wirksamen Therapie der akuten humoralen Rejektion, weshalb das klinische Vorgehen auf der Erfahrung einzelner Zentren basiert (Wan et al. 2018). In vielen Fällen wird eine therapeutische Entfernung der pathologischen Antikörper mittels Plasmaseparation (mindestens fünf Behandlungen) mit einer Inhibition bzw. Suppression der Antikörperproduktion mittels intravenöser Immunglobuline (IVIG, 1–2 g/kg Körpergewicht) kombiniert. Therapieversuche mit Rituximab, Bortezomib oder Eculizumab haben bisher lediglich ein Einzelfallberichten positive Effekte gezeigt, kleinere klinische Studien konnten dies nicht bestätigen. Einzelfallberichte und kleinere Studien konnten einen positiven Effekt von Tocilizumab, einem IL6-Rezeptor-Antikörper, hinsichtlich einer Reduktion von Donor-spezifischen Antikörpern und damit assoziierter Reduktion der histologischen mikrovaskulären Inflammation und Stabilisierung der Nierenfunktion zeigen (Cabezas et al. 2022).

Gegebenenfalls kann auch eine zusätzliche T-Zell-gerichtete Therapie mittels hoch dosierten Kortikosteroiden bzw. T-Zell-depletierenden Antikörpern ergänzt werden, da histologisch häufig zusätzlich Zeichen einer T-Zell-vermittelten Rejektion bestehen bzw. T-Helferzellen für eine gesteigerte B-Zell-Antwort nachweisbar sind.

Die Behandlung der chronischen Rejektion, sei sie durch T-Zellen oder durch Antikörper vermittelt, stellt weiterhin ein therapeutisches Dilemma dar. Bisher konnte durch keine Intervention eine Reversibilität chronischer Nierenschädigungen erreicht werden. Unter Umständen sollte eine Optimierung bzw. Steigerung der Dauerimmunsuppression mit Wechsel zu einer Tacrolimus-MMF-basierten Therapie erwogen werden. Allerdings muss dies gut gegen die potenziellen Risiken einer erhöhten Immunsuppression sowie das Fehlen von Langzeitdaten abgewogen werden.