Non-Compaction-Kardiomyopathie

Die Non-Compaction-Kardiomyopathie (NCCM, auch „left ventricular non compaction cardiomyopathy“, LVNC) ist eine sehr wahrscheinlich angeborene Herzerkrankung, die 1984 erstmals klinisch beschrieben wurde (Engberding und Bender 1984). Eine frühere Publikation konnte bereits vorher fünf Fälle dokumentieren, die rückblickend wahrscheinlich einer NCCM entsprechen (Dusek et al. 1975). Die allererste anatomische Beschreibung stammt aus dem Jahr 1932 (Bellet und Gouley 1932). Das Myokard betroffener Patienten besteht morphologisch aus zwei Schichten, wobei die innere (endokardiale) schwammartig aufgelockert ist; die Grenze zwischen den Schichten ist hierbei oft gut erkennbar (Ritter et al. 1997; Weiford et al. 2004). In der inneren Schicht sind tiefe Recessus nachweisbar, die perfundiert sind und mit dem Ventrikellumen in Verbindung stehen. Die NCCM wurde bisher auch synonym als „spongy myocardium“, „hypertrabeculation syndrome“ oder „persistent intramyocardial sinusoids“ bezeichnet.

Die American Heart Association klassifiziert die NCCM als kongenitale Kardiomyopathie (Maron et al. 2006) und berücksichtigt somit, dass es sich höchstwahrscheinlich um eine angeborene und nicht um eine erworbene Form der Kardiomyopathie handelt. Im Gegensatz hierzu ordnet die European Society of Cardiology die NCCM als unklassifiziert ein: „Es ist nicht klar, ob die NCCM eine eigenständige Kardiomyopathie darstellt oder lediglich einer kongenitalen oder erworbenen morphologischen Veränderung entspricht, die bei zahlreichen distinkten Kardiomyopathien auftritt“ (Elliott et al. 2008).

Während der Embryonalentwicklung ist das Myokard physiologischerweise stark trabekularisiert und nicht kompakt. Solange keine funktionellen Koronargefäße vorhanden sind, wird das Myokard über die resultierenden tiefen Recessus mit Blut versorgt (Sedmera und McQuinn 2008). Im Verlauf kommt es parallel zur Entwicklung der Koronararterien zu einer Kompaktierung des Myokards, bei der sich die Recessus konsekutiv in Kapillaren umwandeln (Vrancken Peeters et al. 1997). Es liegt daher nahe anzunehmen, dass der NCCM-Phänotyp nach der Geburt aus einer fehlgesteuerten Myokardentwicklung resultiert: Diskutiert werden sowohl ein vorzeitiger embryonaler Arrest der Kompaktierung, als auch eine weitgehend normale Kompaktierung mit zusätzlicher abnormer Persistenz trabekulärer Anteile; im letzteren Fall wäre „non compaction“ ggf. eine irreführende Bezeichnung (Henderson und Anderson 2009). Diese unterschiedlichen Konzepte wurden aufgestellt, da es Fälle mit sehr dünner kompakter Schicht, jedoch auch solche mit relativ dicker kompakter und zusätzlich prominenter nicht kompakter Schicht gibt. Die physiologische Kompaktierung, die epikardial beginnt und nach endokardial fortschreitet, findet zunächst basal und septal statt und setzt sich nach apikal, lateral und inferior fort. Dies erklärt, warum nahezu immer apikale und laterale Wandabschnitte betroffen sind, aber eine isoliert basal-septale NCCM unbekannt ist.

Relativ sicher ist, dass es sich um eine angeborene Erkrankung handelt. Untersuchungen zu genetischen Veränderungen bei NCCM-Patienten zeigen teilweise eine Überschneidung mit anderen Kardiomyopathien (Oechslin und Jenni 2011). So gibt es molekulare Ähnlichkeiten zur hypertrophen Kardiomyopathie (Kelley-Hedgepeth et al. 2009) und apikalen hypertrophen Kardiomyopathie (Monserrat et al. 2008). Im Gegensatz zur hypertrophen Kardiomyopathie wird die NCCM jedoch oft bei jüngeren Patienten erstdiagnostiziert und ist häufiger mit anderen kongenitalen Anomalien oder Rhythmusstörungen (z. B. Wolff-Parkinson-White-Syndrom) assoziiert.

Nachdem bereits 1995 wesentliche Erkenntnisse zur molekularen Steuerung der Trabekularisierung via Neuregulin/ErbB2/ErbB4 gewonnen werden konnten (Meyer und Birchmeier 1995; Gassmann et al. 1995; Lee et al. 1995), liefert eine aktuelle bahnbrechende Arbeit (Luxan et al. 2013) einen weiteren wesentlichen Beitrag zur Aufklärung der molekularen Pathogenese. Die Autoren schalteten das Gen mindbomb in Kardiomyozyten aus. Betroffene Mäuse entwickelten eine schwere Kardiomyopathie mit klassischen morphologischen Veränderungen einer NCCM. Die Studie zeigt weiterhin, dass die Kompaktierung in der Embryonalphase ein komplexes Wechselspiel zwischen Endokard und Myokard erfordert, das in den genetisch veränderten Mäusen gestört war.

Weitere verschiedene genetische Loci werden ebenfalls mit der NCCM in Zusammenhang gebracht (Zaragoza et al. 2007; Digilio et al. 2012):

Mutationen im tafazzin-Gen (G4.5, TAZ) bewirken mitochondriale Störungen und sind verantwortlich für das Barth-Syndrom (Bleyl et al. 1997; Ichida et al. 2001; Pignatelli et al. 2003; Xing et al. 2006). Hierbei handelt es sich um eine X-chromosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch eine Trias aus Kardiomyopathie, Neutropenie und Myopathie charakterisiert ist. 90 % der erkrankten Kinder haben eine Kardiomyopathie, und bei ca. der Hälfte aller Kinder mit Barth-Syndrom lassen sich Zeichen einer NCCM nachweisen (Spencer et al. 2006).

Mutationen in Genfamilien, die für Sarkomer-Proteine kodieren, sind gehäuft in NCCM-Patienten gefunden worden. Hierbei handelt es sich z. B. um die E101K-Mutation im Alpha-Cardiac-Actin-Gen (Monserrat et al. 2007) oder Mutationen im Beta-Myosin-Schwerketten-Gen (Hoedemaekers et al. 2007; Klaassen et al. 2008).

Weitere Gene, die mit der NCCM assoziiert werden, sind das α-Dystrobrevin-Gen und das nkx2.5-Gen.

Zur Prävalenz der NCCM gibt es keine sicheren Daten. Eine Schweizer Arbeitsgruppe hat von 1984 bis 1998 im Routineechokardiographielabor 34 Patienten mit NCCM identifiziert, was einer Prävalenz von 0,014 % entspricht (Oechslin et al. 2000). Dieser Wert unterschätzt wahrscheinlich die wahre Prävalenz aufgrund mittlerweile erheblich verbesserter Bildqualität in der Echokardiographie und erhöhter Aufmerksamkeit für die Erkrankung. Wahrscheinlich entgehen immer noch viele Patienten der korrekten Diagnose in der Routineechokardiographie. Eine weitere Arbeit schätzt die Prävalenz auf ca. 0,05 % (Baumhäkel et al. 2003). Der Anteil der NCCM an Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz wird auf ca. 3 % geschätzt. An einem Schweizer Zentrum für Herzinsuffizienz wurden retrospektiv 960 Patienten aus 18 Jahren analysiert. Die Ursache der Herzinsuffizienz verteilte sich wie folgt: Koronare Herzkrankheit (KHK) 37 %, dilatative Kardiomyopathie 33 %, Klappenerkrankungen 11 %, angeborene Herzfehler 5 %, NCCM 3 %, hypertensive Herzerkrankung 3 %, hypertrophe Kardiomyopathie 2 %, Myokarditis 1 %, andere Ursachen <1 % (Kovacevic-Preradovic et al. 2009). Männer sind insgesamt ca. zwei- bis dreimal häufiger betroffen als Frauen (Chin et al. 1990; Ritter et al. 1997; Ichida et al. 1999; Oechslin et al. 2000). Die meisten Fälle werden im Erwachsenenalter diagnostiziert. Allerdings kann die Diagnose schon bei Kindern und sogar intrauterin gestellt werden (Menon et al. 2007; Vinograd et al. 2012), in Einzelfällen auch erst im höheren Lebensalter (Sato et al. 2007b). Bei Kindern mit einer primären Kardiomyopathie ist die NCCM nach der dilatativen und hypertrophen Kardiomyopathie die häufigste Diagnose (Andrews et al. 2008).

Die NCCM kann sporadisch auftreten, aber 25–40 % der Fälle zeigen eine familiäre Häufung (Oechslin et al. 2000; Weiford et al. 2004; Murphy et al. 2005). Es sind autosomal-dominante, autosomal-rezessive und X-chromosomal-rezessive Muster bekannt, wobei ein autosomal-dominanter Erbgang der häufigste ist (Zaragoza et al. 2007). Innerhalb einer Familie kann die phänotypische Ausprägung stark variieren (Johnson et al. 2006).

Spezifische Symptome der NCCM gibt es nicht; Vorgeschichte und Klinik werden im Wesentlichen von der Herzinsuffizienz bestimmt (Oechslin et al. 2000).

Klinische Charakteristika der NCCM sind:

Betroffene Patienten werden entweder zufällig während einer Echokardiographie oder durch ein Verwandtenscreening identifiziert, die Mehrzahl jedoch wird erst nach Auftreten von Symptomen diagnostiziert. In jüngerer Zeit steigt die Anzahl der Zufallsdiagnosen durch bessere Bildgebungstechnik und erhöhte Aufmerksamkeit für die Erkrankung. In einer frühen Schweizer Untersuchung betrug die mittlere Zeit von Symptombeginn bis Diagnosestellung drei bis vier Jahre (Ritter et al. 1997), wobei heute die korrekte Diagnose wohl deutlich früher gestellt wird.

Wird eine NCCM bei Kindern festgestellt, sind bei knapp 20 % dieser Patienten auch eine Sinusbradykardie oder ein assoziiertes Wolff-Parkinson-White-Syndrom (WPW-Syndrom) vorhanden (Salerno et al. 2008). Die NCCM kann auch mit anderen kongenitalen Anomalien des Herzens gemeinsam auftreten (Moric-Janiszewska und Markiewicz-Loskot 2008): Pulmonalklappenatresie (Lauer et al. 1964), Ebstein-Anomalie (Attenhofer Jost et al. 2005), atriale Isomerie (Friedberg et al. 2005), Ventrikelseptumdefekt (VSD)/atrialer Septumdefekt (ASD) und offener Ductus arteriosus Botalli (Lilje et al. 2006; Tsai et al. 2009).

Grundlage zur Diagnose einer NCCM ist die kardiale Bildgebung. Wird der Verdacht auf eine NCCM geäußert, sollten eine dezidierte Echokardiographie sowie eine Kernspintomographie des Herzens durchgeführt werden. Der echokardiographische Aspekt vermehrter Trabekularisierung kann auch bei anderen Kardiomyopathien (dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, u. a.) sowie bei einigen seltenen angeborenen Stoffwechselstörungen, Sichelzellanämie und Athleten auftreten. Daher wird häufig der Verdacht auf eine NCCM geäußert, der sich später jedoch nach dezidierter Diagnostik nicht bestätigen lässt (Niemann et al. 2012). In solchen Fällen handelt es sich wahrscheinlich um ein sekundäres morphologisches Phänomen und nicht um die eigenständige Entität NCCM. Dies trifft auch für die in der Schwangerschaft oft darstellbare Hypertrabekularisierung zu, die meistens reversibel ist (Gati et al. 2014), auch wenn im Einzelfall eine NCCM natürlich auch bei einer schwangeren Patientin vorliegen kann.

Daher sollte die Diagnose NCCM nur gestellt werden, wenn morphologische Kriterien (siehe unten) erfüllt sind und andere Ursachen einer linksventrikulären Funktionseinschränkung (KHK, hypertensive Herzerkrankung, andere Kardiomyopathien etc.) ausgeschlossen sind. Die schwierige Differenzierung zwischen „echter“ NCCM und sekundärer Hypertrabekularisierung erklärt, warum die Debatte zur Definition, Identität und Diagnostik der Erkrankung bis heute vehement geführt wird.

Es gibt aktuell weder morphologisch noch molekular beweisende Kriterien für eine NCCM. Zudem existiert keine universelle Definition des Krankheitsbildes (Stöllberger et al. 2012). Daher muss auf die bisher erarbeiteten Parameter zurückgegriffen werden.

Die Differenzialdiagnosen der NCCM umfassen:

Eine NCCM kann auch durch besondere Umstände klinisch apparent werden, beispielsweise gibt es Fälle von NCCM bei schwangeren Patientinnen, die während oder kurz nach der Geburt eine Herzinsuffizienz entwickeln (Bahl et al. 2006; Patel et al. 2007; Rehfeldt et al. 2010; Lea et al. 2012). Hier ist wichtig, eine genaue Anamnese zu erheben und etwaige Vorbefunde zu berücksichtigen, um zu entscheiden, ob es sich tatsächlich um eine bisher unentdeckte NCCM oder eine Peripartum-Kardiomyopathie mit sekundärer Hypertrabekularisierung handelt (Rajagopalan et al. 2012).

Patienten mit vorbestehender NCCM können auch eine koexistente koronare Herzerkrankung entwickeln und einen Myokardinfarkt erleiden (Yavuzgil et al. 2006; Panduranga und Mukhaini 2011; Toufan et al. 2012).

Es gibt keine spezifische Therapie der NCCM. Folgende Kriterien sollten in die therapeutischen Überlegungen einbezogen werden:

Genaue Daten zur Prognose der NCCM fehlen. Ein entscheidender Punkt scheint die Klinik bei Diagnosestellung zu sein: Wird eine NCCM bei völlig symptomfreien Patienten zufällig diagnostiziert, ist die Prognose vergleichsweise gut. Eine Studie untersuchte über einen Zeitraum von 43 Monaten ein Kollektiv von 65 Patienten (Lofiego et al. 2007). Bei initial symptomfreien Patienten (n = 17) traten ein nicht kardialer Todesfall und ansonsten kein relevantes kardiovaskuläres Ereignis auf; bei den initial symptomatischen Patienten (n = 48) kam es zu einer hohen Zahl schwerer kardiovaskulärer Komplikationen inkl. anhaltenden Kammertachykardien, Transplantation und Tod. Die initial symptomfreie Gruppe war im Vergleich zu symptomatischen Patienten jünger, hatte viel häufiger eine positive Familienanamnese, weniger EKG-Veränderungen und eine bessere linksventrikuläre Pumpfunktion.

Im Gegensatz hierzu fand eine Studie über einen Zeitraum von 46 Monaten eine transplantationsfreie Überlebensrate in einer Gruppe von 45 Patienten von 97 % (Murphy et al. 2005), obwohl 60 % der Patienten bei Diagnosestellung symptomatisch waren.

In einer Beobachtung von 36 Kindern mit NCCM lag die Mortalitätsrate nach drei Jahren bei 14 % (Pignatelli et al. 2003).

In einer Verlaufsbeobachtung über zwei Jahre (Oechslin et al. 2000) hatten von 34 Patienten 53 % eine Krankenhausbehandlung aufgrund von Herzinsuffizienz, 41 % ventrikuläre Tachyarrhythmien, 12 % ICD-Implantationen, 24 % thrombembolische Ereignisse, 12 % Herztransplantationen und 35 % der Patienten starben. Insgesamt waren knapp 60 % frei von Tod oder Herztransplantation nach fünf Jahren. Die Überlebenswahrscheinlichkeit verhielt sich reziprok zum Ventrikeldiameter, sodass auch die Größe des linken Ventrikels bei Diagnosestellung ein prognostisches Kriterium darstellen kann. Atrialen und ventrikulären Arrhythmien scheint eine zusätzliche wichtige Rolle für die Mortalität bei NCCM zuzukommen (Duru und Candinas 2000).

Man kann zusammenfassen, dass aktuell keine sicheren prognostischen Parameter für die NCCM bekannt sind, jedoch die Klinik und der linksventrikuläre Diameter bei Diagnosestellung ein Anhaltspunkt für die prognostische Einschätzung sein können.

Das deutsche Non-Compaction-Register der Arbeitsgemeinschaft Leitende Kardiologische Krankenhausärzte (ALKK) sammelt Patienten mit NCCM. Es wird geleitet von Prof. Dr. med. Rolf Engberding und Prof. Dr. med. Claudia Stöllberger. Nähere Informationen und Meldeformulare zum Download finden sich unter http://www.alkk.org.