Schwangerschaftsassoziierte Kardiomyopathie

Die peripartale Kardiomyopathie (PPCM) ist eine akute Herzinsuffizienz unbekannter Ursache, die zum Ende einer Schwangerschaft und in den Monaten nach einer Entbindung auftritt. Das klinische Bild entspricht meist einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) (Sliwa et al. 2010b). Diverse Risikofaktoren für eine PPCM werden diskutiert, z. B. Präeklampsie, Mehrlingsschwangerschaft, Alter; prospektive Studien, die Risikoprofile herausarbeiten könnten, fehlen aber (Sliwa et al. 2010b). Symptome weisen häufig in der peripartalen Situation nicht eindeutig auf eine Herzinsuffizienz hin, da sie auch aufgrund normaler physiologischer Veränderungen oder grippaler Infekte auftretenkönnen, ohne dass eine Kardiomyopathie besteht. Eine klare Diagnosestellung kann nur echokardiographisch oder mittels Magnetresonanztomographie (MRT) erfolgen. Seit neuerem gibt es aber auch eine Reihe von Biomarkern, wie erhöhtes N-terminales pro-Brain natriuretisches Peptid (NT-proBNP), erhöhte Mengen an zirkulierenden endothelialen Micropartikeln (Walenta et al. 2012) oder die microRNA-146a (Halkein et al. 2013), die bei der Diagnosestellung helfen können. Eine frühzeitige Behandlung nach den Leitlinien der Herzinsuffizienztherapie wirkt sich positiv auf den Verlauf der Erkrankung aus. Eine rechtzeitige Diagnose der PPCM ist von essenzieller Bedeutung, da die frühe Erkennung und Therapie die Prognose der Patientinnen verbessert. Die Diagnosestellung ist auch wichtig, weil eine erneute Schwangerschaft ein hohes Risiko für ein Rezidiv mit schlechter Prognose haben kann. Neue Forschungsergebnisse entschlüsseln pathophysiologische Mechanismen der PPCM, so z. B. eine ursächliche Rolle des durch erhöhten oxidativen Stress entstehenden Prolaktinspaltproduktes 16 kDa Prolaktin und/oder einer Störung im Signalweg des „Vascular Endothelial Growth Factor“ (VEGF) (Hilfiker-Kleiner et al. 2007; Sliwa et al. 2010b; Patten et al. 2012). Diese Erkenntnisse führen zu zusätzlichen krankheitsspezifischen Therapien wie der Prolaktinblockade mit Bromocriptin, die erste Erfolge verzeichnen (Sliwa et al. 2010a), in randomisierten Studien aber noch evidenzbasiert etabliert werden müssen.

Die Arbeitsgruppe für peripartale Kardiomyopathie der Heart Failure Association der European Society of Cardiology definierte die Kriterien für eine PPCM als eine idiopathische Kardiomyopathie, die sich am Ende einer Schwangerschaft und in den Monaten nach Entbindung als eine Herzinsuffizienz ohne eine vorbestehende Kardiomyopathie entwickelt. Die Herzkammern können dilatiert sein, regelhaft findet sich eine eingeschränkte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) unter 45 % (Sliwa et al. 2010b). Die Diagnose der PPCM ist eine Ausschlussdiagnose, bei der keine kardiale Vorerkrankung bestanden hat und keine andere Ursache für die Kardiomyopathie gefunden werden kann (Sliwa et al. 2010b).

Die Inzidenz der PPCM wird je nach Literatur auf eine von 2.500–4.000 Entbindungen in Europa und in den USA geschätzt, wobei prospektive, populationsbasierte epidemiologische Studien aber noch ausstehen. In anderen geografischen Regionen scheint die PPCM häufiger zu sein: Südafrika 1 auf 1000, Haiti 1 auf 300, Nigeria 1 auf 100 Geburten (Sliwa et al. 2010b).

Verschiedene Risikofaktoren werden im Zusammenhang mit einer PPCM erwähnt, zu denen höheres Alter der Mutter, zahlreiche Entbindungen, Mehrlingsschwangerschaften, Adipositas, Rauchen, afrikanische Herkunft und schwangerschaftsbedingte Bluthochdruckkomplikationen wie Präeklampsie und das HELLP-Syndrom gehören (Sliwa et al. 2010b). Auch Sectio caesarea und tokolytische Therapie sind mit dem Auftreten einer PPCM assoziiert worden (Sliwa et al. 2010b).

Symptome der PPCM treten selten vor der 36. Schwangerschaftswoche auf. Dennoch sind auch schon Kardiomyopathien nach einem Abort in den ersten Monaten der Schwangerschaft beschrieben. Meist manifestiert sich die PPCM aber unter der Geburt und in den ersten Tagen bis Wochen nach der Entbindung. Die Klinik der PPCM ist sehr variabel. In vielen Fällen kommt es direkt nach der Entbindung zu einer akuten kardialen Dekompensation mit führender Belastungs- und ggf. Ruhedyspnoe der Patientinnen bis hin zum kardiogenen Schock. Auch kann die Erstmanifestation als Herzkreislaufstillstand aufgrund maligner Herzrhythmusstörungen erfolgen. Andere Patientinnen haben nur eine geringe klinische Symptomatik wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Beinödeme. Typische klinische Symptome sind in Tab. 1 aufgelistet.

Bei Patientinnen, die eines oder mehrere dieser Symptome aufweisen, sollte unbedingt eine kardiologische Abklärung erfolgen.

Entsprechend dem klinischen Bild der PPCM sind auch die körperlichen Untersuchungsbefunde variabel und nicht sehr spezifisch. Feuchte feinblasige Rasselgeräusche, Beinödeme und ein 3. Herzton können auf eine kardiale Genese der Beschwerden hindeuten. Ein typisches Systolikum mit Fortleitung in die Axilla findet sich bei Vorliegen einer sekundären Mitralklappeninsuffizienz. In vielen Fällen aber finden sich bei Erstpräsentation noch keine sicheren Zeichen einer Herzinsuffizienz in der körperlichen Untersuchung. Laborchemisch findet sich im Allgemeinen eine deutliche Erhöhung des NT-proBNPs. Im Gegensatz dazu sind andere typische kardiale Marker wie Troponin oder Kreatinkinase (CK) nicht, oder nur geringfügig erhöht. Für die CK und auch den Entzündungsmarker C-reaktives Protein (CRP) ist zudem bekannt, dass sie auch bei herzgesunden Frauen postpartal kurzfristig erhöht sein können. (Haghikia et al. BRIC 2013).

Die PPCM ist eine Ausschlussdiagnose. Kardiomyopathien bei Schwangeren, die sich vor dem letzten Trimenon manifestieren, haben meist andere Ursachen wie z. B. vorbestehende Herzerkrankungen, die unter der zunehmenden hämodynamischen Belastung durch die fortschreitende Schwangerschaft dekompensieren. Angeborene oder erworbene Klappenvitien bzw. vorbestehende asymptomatische Kardiomyopathien werden in der Schwangerschaft oft symptomatisch. Auch eine hypertensive Herzerkrankung aufgrund einer schlecht eingestellten Hypertonie oder eine Schwangerschaftshypertonie kann Ursache einer Herzinsuffizienz in der Schwangerschaft sein.

Eine besondere Gruppe stellen die schwangerschaftsassozierten Kardiomyopathien nach Chemotherapie dar. Patientinnen, die während einer Chemotherapie eine (transiente) Herzinsuffizienz entwickelt haben, können im Rahmen von Entbindung und Stillzeit eine Verschlechterung der linksventrikulären Funktion erfahren. Bei diesen Patientinnen trifft die Definition der PPCM nicht zu, da sie eine vorbestehende Kardiomyopathie haben. Anders sieht es bei Patientinnen aus, bei denen durch die Chemotherapie keine Kardiomyopathie ausgelöst wurde und die somit bis zu ihrer Schwangerschaft als herzgesund galten. Kommt es bei diesen Patientinnen in der peripartalen Phase zu einer linksventrikulären Funktionseinschränkung, entsprechen sie den Diagnosekriterien einer PPCM. In beiden Fällen profitiert die Patientin von einer frühzeitig eingeleiteten Herzinsuffizienztherapie. Eine frühere Chemotherapie sollte deshalb auf jeden Fall als Risikofaktor für eine peripartale Herzinsuffizienz beachtet werden. Wir empfehlen deshalb, dass sich solche Patientinnen vor, während und auch nach einer Schwangerschaft kardiologisch untersuchen lassen.

Peripartale Herzinfarkte sind selten, dennoch werden sie insbesondere auch im Zusammenhang mit der Gabe von Oxytozin immer wieder beobachtet. Es ist insbesondere zu beachten, dass die peripartale Phase mit einem erhöhten prokoagulatorischen Status assoziert ist, so dass das Risiko für thromboembolische Ereignisse auch bei gesunden Gebärenden erhöht ist. Deshalb ist eine Lungenembolie häufig ursächlich für Dyspnoe in der peripartalen Phase und stellt somit eine wichtige Differenzialdiagnose dar. Thromboembolische Ereignisse treten jedoch auch im Rahmen einer PPCM aufgrund des reduzierten Herzzeitvolumens gehäuft auf. Daher sollte bei peripartalen Embolien auf jeden Fall auch eine Echokardiografie zum Ausschluss einer rechts- bzw. linksventrikulären Funktionseinschränkung durchgeführt werden.

Auch bei Verdacht auf eine Pneumonie in der Schwangerschaft und/oder im Wochenbett sollte eine echokardiographische Untersuchung erfolgen, da vermeintlich eindeutige Hinweise auf eine Pneumonie wie Husten, Auswurf und Dyspnoe ebenfalls auf eine Herzinsuffizienz aufgrund einer PPCM hinweisen können.

Bis heute ist die Pathophysiologie der PPCM ungeklärt. Es wird vermutet, dass weniger ein spezifischer als eher das Zusammenspiel verschiedener Faktoren für die Auslösung einer PPCM verantwortlich sein könnten.

Die neuesten Richtlinien der European Society of Cardiology (ESC) (Regitz-Zagrosek et al. 2011) empfehlen für die PPCM primär die bei Herzinsuffizienz generell übliche konservative und medikamentöse Therapie, d. h. insbesondere die Gabe von Betablockern, ACE-Hemmern (bzw. Angiotensinrezeptorblockern, ARB) und Mineralokortikoidrezeptorblockern (MRA). Diuretika sollten symptomorientiert angewendet werden. Unsere Erfahrung zeigt, dass insbesondere Betablocker und ACE-Hemmer mit einer verbesserten Heilung der PPCM im Zusammenhang stehen. Wie oben erwähnt, haben PPCM-Patientinnen ein erhöhtes Thromboserisiko insbesondere bei stark eingeschränkter linksventrikulärer Funktion. Es sollte deshalb auch eine prophylaktische Antikoagulation diskutiert und bei bestehenden Thromben eine therapeutische Antikoagulation durchgeführt werden. Dies gilt vor allem auch, wenn mit Bromocriptin abgestillt oder therapiert wird, da hierunter ein zusätzlich weiter erhöhtes thrombotisches Risiko besteht.

Eine Therapie mit Katecholaminen (inotrope Substanzen und Vasopressoren) sollte möglichst vermieden werden. Unserer Erfahrung deutet sogar daraufhin, dass eine Behandlung mit Katecholaminen mit einer Verschlechterung der kardialen Situation und ggf. auch einer therapierefraktären terminalen Herzinsuffizienz verbunden sein kann; ursächlich ist hier möglicherweise eine Aggravierung der pathophysiologischen Stimuli der PPCM (Stapel et al. EHJ 2016). Andererseits scheint eine frühzeitige zunächst einschleichende Therapie mit Betablockern auch bei Patientinnen mit hochgradig reduzierter Ejektionsfraktion eher protektiv zu sein. Bei Sinustachykardie ohne Möglichkeit der Dosissteigerung der Betablockertherapie haben wir auch mit dem Einsatz von Ivabradin gute Erfahrungen gemacht Haghikia et al. Int. Journal of Cardiology.

In der therapierefraktären kardialen Dekompensation kann die „Extracorporal Life Support“ (ECLS) eine Patientin akut stabilisieren und den Transport in ein Zentrum möglich machen. Eine weitere Therapieoption im Verlauf stellt die Implantation eines linksventrikulären Unterstützungssystems (LVAD) dar, sowohl als „bridge to recovery“, als auch als „bridge to transplantation“. Da sich aber die meisten Patientinnen, auch mit sehr schlechter linksventrikulärer Funktion zum Diagnosezeitpunkt (EF < 10 %) unter optimaler Herzinsuffizienztherapie stabilisieren lassen und sich im weiteren Verlauf meist erholen, sollten solche invasiven Therapiemethoden nicht übereilt angewendet werden. Bauersachs et al. EJHF. Auch die Herztransplantation sollte im Hinblick auf die insgesamt recht positive Prognose der PPCM und die eingeschränkte Prognose dieser Patientinnen nach Transplantation nur Ultima ratio sein.

Neuere Therapieansätze ergeben sich aus den experimentellen Befunden, die eine pathophysiologische Bedeutung des 16-kDa-Prolaktinfragments für die PPCM aufzeigen konnten. Erste Pilotstudien an PPCM-Patientinnen in Südafrika bei einem kleinen Patientenkollektiv mit engen Einschusskriterien (gleicher ethnischer Hintergrund, Diagnose im ersten postpartalen Monat, EF < 35 %) weisen darauf hin, dass diese Patientinnen von einer Prolaktinblockade mit Bromocriptin profitieren (Hilfiker-Kleiner et al. 2007; Sliwa et al. 2010b). Gravierende Nebenwirkungen von Bromocriptin wurden bei ausreichender Antikoagulation nicht beobachtet. Trotzdem ist die Behandlung mit Bromocriptin als nicht evidenzbasiert anzusehen und allenfalls im Rahmen eines Heilversuchs unter intensiver Patientenaufklärung zulässig. Die spezifische Wirkung von Bromocriptin als Therapie zusätzlich zur Standardtherapie der Herzinsuffizienz wurde in einer größeren kürzlich beendeten multizentrischen Studie in Deutschland untersucht (ClinicalTrials.gov, NCT00998556) Haghikia et al. Clin Res Cardiol 2015.

Unter der Vorstellung einer immunologischen, entzündlichen Komponente der PPCM wurde zur Inhibition der TNFα-Produktion Pentoxiphyllin eingesetzt, das einen günstigen Effekt auf die Genesung afrikanischer PPCM-Patientinnen zeigte (Sliwa et al. 2002).

Die Mortalität der PPCM ist bedingt durch ein progressives Herzversagen, thromboembolische Komplikationen oder den plötzlichen Herztod. Deswegen sollten Patientinnen mit einer schwer eingeschränkten Pumpfunktion ohne signifikante Besserung nach 6 Monaten einen ICD erhalten. Bei sehr stark reduzierter linksventrikulärer Funktion oder aber bei Hinweisen auf Rhythmusereignisse ist auch die Anpassung einer passager getragenen Defibrillatorweste sinnvoll Dunker et al. EJHF 2014.

Da prospektive, populationsbasierte epidemiologische Studien zur PPCM noch ausstehen, und die Häufigkeit der PPCM bisher nicht sicher erfasst wurde, können Studien zum Verlauf der PPCM nur die Patientinnen jenseits der Dunkelziffer erfassen. Wie hoch die Zahl derjenigen Patientinnen mit einem sehr blanden Verlauf mit einer raschen Restitutio ad integrum ist, kann nicht einmal geschätzt werden.

Die Zahl der Patientinnen, die eine terminale Herzinsuffizienz entwickeln, transplantiert werden oder sterben, liegt in den Studien bei 10–23 %. Bei ca. 50 % der Patientinnen kommt es zu einer Erholung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LV-EF) auf über 50 %. Dabei sind Prädiktoren einer mangelnden Erholung der LV-EF: Eine LV-EF < 30 % bei Diagnose, ein „fractional shortening“ <20 %, ein linksventrikulärer enddiastolischer Diameter von >6 cm und ein erhöhtes Troponin T. Zudem führt eine späte Diagnose zu einer verzögerten Erholung (Sliwa et al. 2006, 2009, 2010b; Goland et al. 2009; Elkayam 2011). In einem südafrikanischen Kollektiv wurde auch ein niedriger BMI und niedriges Gesamtcholesterin als Marker für ein schlechtere Prognose beschrieben (Blauwet et al. 2012). Dennoch rechtfertigt auch eine schlechte Ausgangs-EF oder ein enddiastolischer Diameter von >6 cm keine Entscheidung zu einer raschen Transplantation, da unter Therapie auch noch nach Jahren eine Verbesserung der linksventrikulären Funktion beobachtet wurde. Umgekehrt haben aber auch Patientinnen mit einer komplett normalen linksventrikulären Funktion ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod (Sliwa et al. 2009, 2010b). Dazu beobachten wir, dass bei einigen Patientinnen mit gut erholter linksventrikulärer Funktion eine Verschlechterung nach Absetzen der Herzinsuffizienzmedikation erfolgt, so dass möglicherweise klinisch nicht nachweisbare irreversible Schädigungen am Myokard und/oder am vaskulären System durch die PPCM entstanden sind, die eine verlängerte oder auch lebenslange Herzinsuffizienzmedikation erforderlich machen können Hilficker-kleiner et al. 2015.

Tritt die PPCM bereits am Ende der Schwangerschaft auf, ist diese Situation auch für das Kind lebensbedrohlich. Sowohl der intrauterine Kindstod aufgrund einer Plazentainsuffizienz als auch ein Tod nach Frühgeburt sind die Risiken, mit denen sich Eltern und betreuende Ärzte auseinandersetzen müssen. Hier sollte in jedem Fall in einem interdisziplinären Team aus Kardiologen, Gynäkologen, Neonatologen, Anästhesisten und ggf. Herzchirurgen zusammengearbeitet und nach den ESC-Richtlinien für das Management kardiovaskulärer Erkrankungen in der Schwangerschaft vorgegangen werden (Regitz-Zagrosek et al. 2011) Und Bauersachs et al. EJFH 2016. Wichtig ist im Falle einer herzinsuffizienten Mutter eine engmaschige Überwachung des Kindes. Eine kardiale Dekompensation kann zu einer plazentaren Minderperfusion und damit zum Fruchttod führen, der bei rechtzeitiger Entbindung möglicherweise vermeidbar wäre. Andererseits sind unreife Kinder nach der Entbindung eventuell nicht lebensfähig. Für die Mutter stellt eine rasche Entbindung des Kindes die einzig sinnvolle Therapieoption dar, auch um eine intensive medikamentöse Therapie zu ermöglichen. Über die Art der Entbindung entscheiden die Umstände, insbesondere in Abhängigkeit der Anästhesiemöglichkeiten einer schwer herzinsuffizienten Patientin.

Zu beachten ist, dass das Risiko und die Schwere einer PPCM bei einer erneuten Schwangerschaft nach einer PPCM erhöht sind (Sliwa et al. 2006, 2010b). Eine besondere Gefährdung liegt vor, wenn die Patientin zuvor keine Normalisierung der Pumpfunktion erreicht hat (Sliwa et al. 2006, 2010b). Eine kleine Pilotstudie in Südafrika mit Patientinnen in einer Folgeschwangerschaft nach einer PPCM sowie wenige Heilversuche in Deutschland lassen vermuten, dass eine Therapie mit Bromocriptin zusammen mit adäquater Herzinsuffizienztherapie unmittelbar nach der Niederkunft einen Rückfall verhindern könnte. Die Anzahl der beschriebenen Fälle ist aber zu klein, um hier auf ein effizientes Therapiekonzept schließen zu können. Es gilt deshalb nach wie vor, dass PPCM-Patientinnen grundsätzlich von einer weiteren Schwangerschaft abgeraten werden sollte, insbesondere wenn sich die linksventrikuläre Funktion nicht erholt hat. Sollte es dennoch zu einer weiteren Schwangerschaft kommen, ist eine engmaschige kardiologische und gynäkologische Betreuung in einem erfahrenen Zentrum während und nach der Schwangerschaft unabdingbar. Wichtig ist in diesem Zusammenhang auch, dass eine Beendigung der Schwangerschaft die Frau nicht sicher vor einer PPCM schützt. Beobachtet wurden auch schon PPCM-Fälle nach frühen Aborten. Auf jeden Fall sollten PPCM-Patientinnen nach den ESC-Richtlinien für das Management kardiovaskulärer Erkrankungen in der Schwangerschaft behandelt werden (Regitz-Zagrosek et al. 2011), d. h. fetotoxische Medikamente wie ACE-Hemmer und ARB sollten abgesetzt werden, während eine Beta-Blocker-Therapie mit in der Schwangerschaft zugelassenen Präparaten fortgesetzt werden sollte.

Die PPCM ist eine potenziell lebensbedrohliche schwangerschaftsassozierte kardiale Komplikation, die bis zur akuten Herzinsuffizienz mit irreversiblem Pumpversagen führen kann. Bei frühzeitiger Diagnose und unter adäquater Therapie besteht jedoch eine gute Chance auf Heilung. Patientinnen mit einem oder mehreren der oben aufgeführten Risikofaktoren oder den in Tab. 1 aufgelisteten Symptomen sollten echokardiographisch abgeklärt werden. Bessere und spezifischere Biomarkerprofile für die Diagnose und die Prognose müssen weiter entwickelt werden. Da aufgrund der niedrigen Inzidenz der PPCM meist keine bzw. nur geringe Erfahrungen in der Behandlung vorhanden sind und eine etablierte interdisziplinäre Zusammenarbeit bei der Betreuung unerlässlich ist, sollten PPCM-Patientinnen an erfahrenen großen Zentren behandelt werden. Optimale Therapiekonzepte schließen Betablocker, ACE-Inhibitoren und MRA ein und sollten angewendet werden. Neuere krankheitsspezifische Therapieansätze mit dem Prolaktinblocker Bromocriptin sind in der klinischen Testung.