Vitamin D-Stoffwechsel, Störungen

Vitamin D ist ein Steroidhormon, das wie andere Steroidhormone als Secosteroid an den nukleären Vitamin-D-Rezeptor (VDR) bindet und dort die Transkription einer Vielzahl von Genen reguliert. Bei einer Störung des Vitamin-D-Stoffwechsels können die Bildung, Resorption und Wirkung von Vitamin D so verändert sein, dass laborchemische und ggf. klinische Symptome einen Vitamin-D-Mangel oder – als gegensätzliches Extrem – eine -Intoxikation anzeigen.

Ein Vitamin-D-Mangel wird anhand eines erniedrigten Serumspiegels von 25-Hydroxyvitamin D₃ (25(OH)D₃) nachgewiesen, eine Vitamin-D-Intoxikation durch eine Hyperkalziämie.

Nach den Empfehlungen der Endocrine Society besteht eine optimale Vitamin-D-Versorgung ab einer 25-Hydroxyvitamin-D3-Serumkonzentration von 30 ng/ml; (Ross 2011; Holick et al. 2011).

Der Vitamin-D-Mangel ist weltweit verbreitet. Insbesondere leiden Neugeborene, ältere und bettlägerige Menschen sowie dunkelheutige Individuen häufiger an einem Vitamin D-Mangel (Hilger et al. 2014; Palacios und Gonzalez 2014; Fuleihan Gel et al. 2015; Kiely und Cashman 2018).

Eine repräsentative deutschlandweite Studie der Deutschen Gesellschaft für Ernährung zeigt eine mittlere 25(OH)D-Serumkonzentration bei Frauen von 18,3 ng/ml und bei Männern von 18,12 ng/ml. Insgesamt hatten 61,6 % der Teilnehmer (61,4 % der Frauen, 61,7 % der Männer) Serumkonzentrationen von <20 ng/ml. Davon hatten 29,7 % der Frauen und 30,8 % der Männer Konzentrationen von <12 ng/ml (Deutsche Gesellschaft für Ernährung 2016).

Neben der Nahrung beeinflussen folgende UV-strahlungsabhängige Faktoren den 25(OH)D₃-Serumspiegel: effektive Sonnenstrahlung am Boden, Ozongehalt der Stratosphäre, geografische Breite, Jahres- und Tageszeit, Melaningehalt der Haut, das Alter, Verwendung eines Sonnenschutzmittels sowie die Kleidung. Der genetische Hintergrund spielt ebenfalls eine Rolle, da in genomweiten Analysen (GWAS) Vitamin-D-Serumspiegel mit Genpolymorphismen des Vitamin-D-Systems (DBP, CYP2R1, CYP27B1, CYP24) assoziiert waren (Touvier et al. 2015; Bahrami et al. 2018).

Akute und chronische Erkrankungen wie Adipositas, Malabsorption, Medikamente, Leber- und Nierenerkrankungen, Hyperparathyreoidismus, granulomatöse Erkrankungen, Hyperthyreose, Tumoren sowie genetische Erkrankungen können 25(OH)D₃-Serumspiegel verändern, die nach Behandlung der Grunderkrankung normalisieren (Jolliffe et al. 2017; Pfotenhauer und Shubrook 2017; Keane et al. 2018; Keaney Jr. und Rosen 2019; Pfotenhauer und Shubrook 2017).

Eine ausreichende Vitamin-D-Versorgung ist Grundlage der Knochengesundheit. 25(OH)D₃ reguliert primär die intestinale Kalziumaufnahme und beeinflusst den Kalzium- und Phosphatstoffwechsel des Knochenapparats und der Nieren. Bei länger bestehendem Vitamin-D-Mangel oder fehlender Vitamin-D-Wirkung entsteht ein sekundärer Hyperparathyreoidismus mit Auswirkungen auf Knochenzellen (van de Peppel und van Leeuwen 2014; Anderson 2017).

Ein schwerer Mangel an 25(OH)D₃ im Kindesalter führt zur Rachitis, die durch Knochendeformitäten als Folge von reduzierter Apoptose hypertropher Chondrozyten in der Wachstumsplatte sowie reduzierter Mineralisierung gekennzeichnet ist (Munns et al. 2016; Carpenter et al. 2017; Uday und Hogler 2017).

Während ein Vitamin-D-Mangel an Knochen mit offenen Wachstumsplatten in der Kindheit zur Rachitis führt, ist eine Osteomalazie im Erwachsenenalter durch eine fehlerhafte Mineralisierung bestehender Knochen charakterisiert, die mit einer geringeren Knochensteifigkeit einhergeht und häufig mit Knochenschmerzen und Muskelschwäche verbunden ist (Bhan et al. 2010; Uday und Hogler 2017).

Ein Vitamin-D-Mangel kann mit einer erhöhten Parathormonsekretion im Sinne eines sekundären Hyperparathyreoidismus einhergehen, muss es aber nicht. Bei allen Patienten mit schwerem Vitamin-D-Mangel (<10 ng/dl) sollten Resorptionsstörungen (Zöliakie, chronisch entzündliche Darmerkrankungen oder andere Ursachen einer Malabsorption) abgeklärt werden.

Zu den genetischen Vitamin-D₃-Stoffwechelstörungen gehören die Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ I A, auch als Pseudovitamin-D-Mangelrachitis bekannt, und die Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ I B („vitamin D-dependent rickets“, VDDR1A und VDDR1B). Diese Erkrankungen resultieren jeweils aus Mutationen in den Genen der 25-Hydroxyvitamin-D-1α-Hydroxylase (VDDR1A-CYP27B1) und der -25-Hydroxylase (VDDR1B-CYP2R1) (Dursun et al. 2019).

Die Betroffenen können nur eine sehr geringe Menge bzw. gar keine 1,25(OH)₂D₃-Metaboliten bilden und sind bei Geburt unauffällig. Die Erkrankung manifestiert sich in den ersten 2 Lebensjahren mit einer hypokalzämischen Tetanie, Myopathie, motorischer Retardierung und verzögertem Wachstum. Eine Zahnschmelzhypoplasie kann als Begleitmanifestation vorkommen. Laborchemisch zeigt sich eine normwertige 25(OH)D₃-Serumkonzentration bei sehr geringer oder nicht nachweisbarer 1,25(OH)₂D₃-Serumkonzentration. Als Therapie wird das 1,25(OH)₂D₃ durch Tablettengabe ersetzt (Miller 2017; Molin et al. 2017).

Bei der Vitamin-D-abhängigen Rachitis Typ II (VDDR-II) handelt es sich um Mutationen des VDR mit der Folge verminderter Rezeptorzahl, reduzierter Rezeptoraffinität oder gestörter Bindung des 1,25(OH)₂D₃-VDR-Komplexes an die DNA mit der Endorganresistenz gegenüber 1,25(OH)₂D₃. Die Betroffenen sind bei Geburt normal und entwickeln die Erkrankung mit den klinischen Manifestationen ähnlich wie bei VDDRI. Bei zwei Dritteln der Betroffenen liegt eine Alopezie vor. Laborchemisch zeigt sich ein erhöhter 1,25(OH)₂D₃-Serumspiegel bei normaler oder verminderter 25(OH)D₃-Serumkonzentration (Nicolescu et al. 2018; Vupperla et al. 2018).

Die Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ III (VDDR-III) tritt bei einer Überexpression des „hormon response element-binding protein“ auf. Dieses Protein bindet an die „vitamin D response elements“ (VDRE) der 1,25(OH)₂D₃-Zielgene und behindert damit die Bindung des 1,25(OH)₂D₃-VDR-Komplexes an die DNA. Dadurch kann keine oder nur eine deutlich reduzierte Transkription der 1,25(OH)₂D₃-Zielgene stattfinden und somit das 1,25(OH)₂D₃ seine Effekte nicht ausüben. Betroffene haben ebenfalls stark erhöhte 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel bei normaler oder geringerer 25(OH)D₃-Serumkonzentration (Miller und Portale 1999; Pettifor 2002; Grant 2006; Holick 2006).

Neben den klassischen erblichen Vitamin-D-Defektsyndromen gibt es Knochenstoffwechselstörungen, die nicht unmittelbar eine Vitamin-D-Störung betreffen, aber mit Vitamin D therapiert werden:

Die hereditäre hypophosphatämische Rachitis lässt sich in 2 Formen unterteilen: FGF-23-vermittelt bzw. nicht FGF-23-vermittelt. Bei den FGF-23-vermittelten Formen führen erhöhte FGF-23-Konzentrationen am Natrium-Phosphat-Kotransporter-System der Niere zu einer Hemmung der tubulären Rückresorption von Phosphat und einer vermehrten Phosphatausscheidung. Bei den Formen ohne FGF-23-Erhöhung kommt es durch andere Mechanismen zu einer erhöhten renalen Phosphatausscheidung (Takashi und Fukumoto 2018; Takashi et al. 2017). Laborchemisch zeigt sich eine Hypophosphatämie und erniedrigte 1,25(OH)₂D₃-Spiegel.

Ebenso gehört die Chromosom-X-gekoppelte hypophosphatämische Rachitis (hereditäre Vitamin-D-resistente Rachitis/Phosphatdiabetes) zu den angeborenen Vitamin-D-Stoffwechselerkrankungen. Die Erkrankung wird X-chromosomal vererbt. Eine Mutation im PHEX-Gen („phosphat-regulating endopeptidase homolog, X-linked-Gen“) ist für den renalen Tubulusdefekt mit dem ausgeprägten renalen Phosphatverlust verantwortlich. Das klinische Bild dieser Erkrankung ist sehr variabel. Definiert ist sie durch eine Hypophosphatämie mit Osteomalazie, Kleinwuchs und ossären Fehlstellungen der Beine bedingt durch die chronische Gewichtsbelastung. Die Hypophosphatämie wird kurz nach der Geburt festgestellt. Erst beim Laufen wird die typische Deformität der langen Knochen (Röhrenknochen) festgestellt. Ferner bemerkt man zu diesem Zeitpunkt eine Wachstumsretardierung. Anders als bei Rachitis ist die fehlende proximale Myopathie und die fehlende Zahnschmelzhypoplasie zu beobachten. Laborchemisch zeigt sich eine Hypophosphatämie und erniedrigter 1,25(OH)₂D₃-Spiegel (Lambert et al. 2019).

Auch ein erworbener 25(OH)D₃-Mangel und eine 25(OH)D₃-Stoffwechselstörung können zu einer Rachitis oder Osteomalazie führen.

Beim primären Hyperparathyreoidismus führen die erhöhten PTH-Spiegel zu einer verstärkten Hydroxylierung von 25(OH)D₃ zu 1,25(OH)₂D₃ auch bei normalen 1,25(OH)₂D₃-Spiegeln. Selbst aus einer niedrigen Konzentration von 25(OH)D₃ kann ein hoch-normaler bis erhöhter 1,25(OH)2D₃-Spiegel resultieren (Silva et al. 2018; Hassan-Smith et al. 2019).

Hierbei verstärkt ein vorbestehender Vitamin-D-Mangel bei primärem Hyperparathyreoidismus die Gefahr eines „Hungry bone“-Syndroms postoperativ nach Entfernung des Nebenschilddrüsenadenoms mit Hypokalzämien. Präoperativ soll deshalb ein Vitamin-D-Mangel ausgeglichen werden.

Diverse andere Erkrankungen (s. oben) können ebenso zu einer Osteomalazie führen. Ein 25(OH)D₃-Mangel kann sich als Folge eines verstärkten 25(OH)D₃-Verlustes entwickeln, z. B. bei Malabsorption in Rahmen einer Zöliakie, Enteritis, Morbus Crohn oder bei Zustand nach Magenteilresektion oder Dünndarmresektion (Holick et al. 2011; Pilz et al. 2019) .

Anderseits kann eine Beschleunigung des 25(OH)D₃-Stoffwechsels ebenso einen 25(OH)D₃-Mangel begünstigen. Dies kann bei der Einnahme von bestimmten Medikamenten, wie z. B. von Antiepileptika, Tuberkulostatika oder Glukokortikoiden, oder im Rahmen der antiretroviralen HIV-Therapie auftreten (Holick et al. 2011; Pilz et al. 2019).

Ebenso wird eine verminderte Hydroxylierung des Vitamin D in der Leber wie z. B bei Hepatopathien (z. B. primär biliäre Zirrhose, alkoholtoxische Leberzirrhose oder chronische Hepatitis) mit dem Ergebnis eines 25(OH)D₃-Mangels beobachtet (Keane et al. 2018; Keaney Jr. und Rosen 2019).

Bei der Niereninsuffizienz findet keine oder nur eine sehr geringe 1-α-Hydroxylierung vom 25(OH)D₃ zur 1,25(OH)₂D₃ statt, sodass 1,25(OH)₂D₃ supplementiert werden muss, um einer Osteomalazie vorzubeugen (Jean et al. 2017; Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2017; Samaan et al. 2019).

Liegt eine gesicherte 25(OH)D₃-Stoffwechselstörung vor, ist eine Therapie mit Cholecalciferol, Calcifediol (25(OH)D₃), Calcitriol (1,25(OH)₂D₃) oder einem Analogon indiziert.

Empfehlungen zur Art und Dosis der Substitution variieren zwischen Kontinenten, Ländern und Fachgesellschaften. In Deutschland ist eine Vitamin-D-Rachitisprophylaxe ab der 1. Lebenswoche bis zum Ende des 1. Lebensjahres Standard. Nach der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin sollte im 2. Lebensjahr auch in den Wintermonaten eine 25(OH)D₃-Substitution durchgeführt werden.

Das US-amerikanischen Institute of Medicine empfiehlt eine Dosis von 10 mg (400 I.E.) von Vitamin D von Geburt bis zum 1. Lebensjahr und dann Vitamin-D-Aufnahme durch Diät und Ergänzungen, um die Ernährungsbedürfnisse zu erfüllen (z. B. 15–20 μg) (600–800 I.E./Tag) (Munns et al. 2016).

Bei Patienten mit einer Osteomalazie, chronischer Niereninsuffizienz, Osteoporose oder Hypoparathyreodismus soll die 25(OH)D₃-Therapie an den Leitlinien orientiert durchgeführt werden. Eine Empfehlung der amerikanischen Endocrine Society geht weiter und empfiehlt eine Substitution bei Vorliegen eines Vitamin-D-Mangels von bis zu 2000 I.E. Cholecalciferol/Tag, insbesondere bei Risikogruppen wie afroamerikanischen, hispanischen Kindern oder Erwachsenen, älteren Erwachsenen mit einer positiven Sturzanamnese oder nach nichttraumatischen Frakturen in der Vorgeschichte (Zhao et al. 2017; Bischoff-Ferrari et al. 2018; Reid 2018).

Ein Vitamin-D-Mangel besteht bei zahlreichen Krankheiten, und genetische Studien legen einen Beitrag des Vitamin-D-Systems mit deren Pathophysiologie nahe, insbesondere bei immunbedingten und einigen malignen Erkrankungen. Darüber hinaus haben experimentelle Studien an Tier- und Zellmodellen antiproliferative und immunregulatorische Vitamin-D-Effekte gezeigt. Zahlreiche klinische Studien zeigen – allerdings nicht einheitliche – Effekte bei verschiedenen Erkrankungen (z. B. bei Typ-1-Diabetes, Herzinfarkt, Hypertonie, Malignomen, Infektionen, Asthmaexazerbationen), sodass kontrollierte Studien mit ausreichender Fallzahl abgewartet werden müssen, bevor eine Substitution in der klinischen Routine empfohlen werden kann (Christakos et al. 2016; Pilz et al. 2016; Holick 2017; Jolliffe et al. 2017; Martineau et al. 2017; Putzu et al. 2017).

Nach Publikation der groß angelegten VITAL-Studie hat die tägliche Einnahme von 2000 I.E./Tag bei >50-Jährigen über 5 Jahre keinen primärpräventiven Effekt auf die Entwicklung invasiver Karzinome oder kardiovaskulärer Erkrankungen gezeigt (Manson et al. 2019). Schon in einer früheren Review-Analyse waren die Autoren zu dem Schluss gekommen, dass eine Vitamin-D-Substitution bei älteren Menschen vor Karzinomen weder schützen noch diese begünstigen kann (Bjelakovic et al. 2017), wobei eine geringere Mortalität berichtet wurde. Im Hinblick auf kardiovaskuläre Erkrankungen hatte VIDA (100.000 I.E. Vitamin D pro Monat) keine protektiven Effekte zeigen können (Scragg et al. 2017). In einer kleineren Studie an herzinsuffizienten Patienten konnte mit 4000 I.E. ein wahrscheinlicher Nutzen bei >50-Jährigen im Hinblick auf eine geringere Verschlechterung der echokardiografischen Parameter gesehen werden (Zittermann et al. 2019).

Insgesamt ist die Studienlage unzureichend für eine generelle Empfehlung zur gezielten Prävention von Erkrankungen außerhalb des muskuloskelettalen Bereichs. Gesichert bleibt es, einen Vitamin-D-Mangel zu verhindern bzw. zu beheben. Hier sollte das Augenmerk auf die Menschen gelegt werden, die ein erhöhtes Risiko für einen Vitamin-D-Mangel haben: Kinder bis zum Alter von 3 Jahren, Schwangere, Ältere und solche mit Migrationshintergrund und stärkerem Hautkolorit (Lips et al. 2019).

Patienten, die wegen Hypoparathyreoidismus eine regelmäßige Calcitriolsubstitution erfahren oder auch andere Patienten unter dieser Therapie können bei einer Überdosierung, z. T. mit Kalzium, Hyperkalzämien entwickeln. Selten tritt eine Hyperkalzämie unter Calcitriol ohne sofort erkennbare Ursache auf. Eine kürzlich erschienene Review-Analyse der publizierten Kasuistiken kommt zu dem Schluss, dass in solchen Fällen eine verschleierte granulomatöse Erkrankung (z. B. Sarkoidose, Tuberkulose) gesucht werden muss, die über die Aktivierung der Makrophagen-1α-Hydroxylase die Hyperkalzämie bedingt (Kallas et al. 2010).

Darüber hinaus werden aufgrund der häufigeren Verordnung von Vitamin D in den letzten Jahren mehr Vitamin-D-Intoxikationen berichtet (Taylor und Davies 2018), die z. T. auf inadäquat dosierte Verordnungen und auch nicht rezeptierte („over the counter“), frei verfügbare Präparate zurückzuführen waren. Bei Hyperkalzämien sollte deshalb eine sorgfältige Medikamentenanamnese unter Einschluss der Nahrungsergänzungsmittel und anderer Lebensstilaspekte (z. B. exzessive Nutzung von Sonnenstudios) erhoben werden (Galan et al. 2006).