Anästhesie bei Patienten mit allergischer Diathese

Nach Gell und Coombs werden 4 verschiedene Formen der Hypersensitivität unterschieden.

Bei der Typ-I-Reaktion werden mastzellständige IgE-Antikörper durch das Antigen quervernetzt und dadurch Mastzellen aktiviert. Dies führt zur Degranulation und Freisetzung zahlreicher Mediatoren, z. B. biogener Amine (v. a. Histamin), zur Bildung von Eicosanoiden und schließlich zur Biosynthese von Zytokinen, zahlreichen Interleukinen (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-17), welche auch verzögerte Reaktionen wie z. B. allergisches Asthma (IL-4, IL-13, IL-17) vermitteln.

Zu den Lipidmediatoren zählen der „platelet activating factor“ (PAF). PAF ist ein bioaktives Phospholipid, welches Phospholipase A₂ freisetzt und Phosphatidylinositol-3-Kinase (PIK3) abhängig die konstitutive Stickstoffmonoxid (NO)-Synthestase (eNOS) induziert. Als Folge der dadurch gesteigerten Produktion von NO kommt es zur Vasodilatation [3] (Typ-I-Reaktion). Zudem werden Produkte der Arachidonsäure freigesetzt. Die Metabolisierung der Arachidonsäure auf dem Zyklooxygenaseweg führt zur Bildung der Prostaglandine D₂ und auf dem Lipooxygenaseweg zur Bildung der Leukotriene C₄, D₄ und E₄. Die Leukotriene werden unter dem Begriff „slow reacting substances of anaphylaxis“ (SRS-A) zusammengefasst und bewirken eine Bronchokonstriktion. Die Freisetzung und Bildung der meisten Mediatoren erfolgt sehr schnell und erklärt den Ablauf einer Anaphylaxie als Sofortreaktion innerhalb von 10–30 min.

Histamin und Tryptase aktivieren endotheliale Zellen über gebundene G-Rezeptoren (speziell Gq/G11; [15]), wirken vasodilatierend und erhöhen die Permeabilität der Gefäße. Als Folge sequestriert Flüssigkeit von intravaskulär in den interstitiellen Raum. Simultane Vasodilatation und Hypovolämie erzeugen eine schwere arterielle Hypotension bis zum Vollbild des anaphylaktischen Schocks. Die Mangelversorgung des Organismus mit Sauerstoff im Schock kann weiter verstärkt werden, wenn Leukotriene eine Bronchokonstriktion auslösen. Auch eine Angina pectoris oder ein Myokardinfarkt können die Folge einer allergischen Reaktion sein und werden dann als „Kounis-Syndrom“ bezeichnet [16].

Schwere Reaktionen sind nicht immer IgE vermittelt, sondern werden selten (z. B. bei Erdnussallergie) auch durch IgG₁ ausgelöst werden [11]. Mastzellen oder Granulozyten können auch direkt z. B. durch Komplement oder durch Proteinaggregate aktiviert werden. Weiterhin können Interaktionen mit dem Arachidonsäuremetabolismus, z. B. durch Cyclooxygenasehemmer (COX₁, COX₂, z. B. Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Indomethacin), zu schweren Reaktionen führen. Ursache hierfür ist der Verlust der antiinflammatorischen Wirkung von Prostaglandin E₂ (PGE₂) auf die Atemwege bei Patienten mit einer Polyposis nasi. Diese bilden nach Einnahme von COX₁- und COX₂-Hemmern vermehrt die Zytokine IL-5 und -13 [11] und vertragen diese Medikamente daher oft nicht.

Klinisch lässt sich die Symptomatik der IgE-vermittelten Sofort‐reaktion (IgE-vermittelte Typ-I-Reaktion) in 4 Schweregrade (nach Ring und Messmer) unterteilen [2]:

Von den klinisch relativ häufig auftretenden, leichten allergischen Reaktionen durch unspezifische Histaminfreisetzung (z. B. Atracurium) sind schwere anaphylaktische Reaktionen abzugrenzen. Zur Häufigkeit der Reaktionen auf die einzelnen Muskelrelaxanzien (MR): Abb. 3; [19].

Mit Ausnahme von Suxamethonium, dem zum Zeitpunkt der Durchführung der Studie nur 8 % der Patienten exponiert waren, spiegeln die Zahlen die Häufigkeit der Anwendung der einzelnen MR in der Anästhesie wider. MR sind Diammoniumsalze mit einer Ammoniumgruppe. Die Länge der Verbindungskette der Ammoniumgruppen scheint eine entscheidende Rolle für das Auftreten allergischer Reaktionen zu spielen. MR mit einem Abstand zwischen den beiden Ammoniumgruppen von ca. 6 Å oder bewegliche Moleküle (z. B. Suxamethonium sind signifikant häufiger Auslöser anaphylaktischer Reaktionen). Diammoniumsalze mit einer Verbindungskette, die kürzer als 4 Å ist oder welche eine unbewegliche Molekülstruktur aufweisen (z. B. Pancuronium), rufen seltener anaphylaktische Reaktionen hervor. Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit aller Muskelrelaxanzien ergibt sich das Problem der Kreuzreaktivität .

Daher ist bei positiver Anamnese eine präoperative Testung z. B. mittels Pricktest oder „enzyme linked immunoabsorbent assay“ (IgE-ELISA) auf verschiedene Muskelrelaxanzien bei elektiven Eingriffen sinnvoll, um auch kreuzreagierende MR konsequent zu vermeiden. Falls auf eine Muskelrelaxation bei dringlichen Eingriffen nicht verzichtet werden kann, ist die Wahl eines MR aus einer anderen Substanzgruppe indiziert: So kann das depolarisierende MR Suxamethonium durch ein nichtdepolarisierendes MR und ein MR vom Typ des Benzylisocholins (Atracurium, Doxacurium, Mivacurium) durch ein MR mit steroidalem Grundgerüst (Pancuronium, Vecuronium, Pipecuronium, Rocuronium) und umgekehrt ersetzt werden.

Bemerkenswert ist, dass das Stereoisomer Cisatracurium anders als Atracurium kein Histamin freisetzt.

Latex ist in der Anästhesie der zweithäufigste Auslöser (22 %) anaphylaktischer Reaktionen bei Erwachsenen [17] und der häufigste bei Kindern (76 %). Latex ist ein Naturprodukt und wird aus dem proteinhaltigen Milchsaft des Gummibaums Hevea brasiliensis gewonnen. Der Gummibaum bildet aus einzelnen Isoprenmolekülen durch Polymerisation langkettige Polyisoprenfadenmoleküle. Der „rubber elongation factor“ (REF) katalysiert diese Polymerisation. Der REF stellt meist das Antigen dar. Neben dem REF (MG 14) wurden weitere Proteine identifiziert, die auch eine Bildung von Antikörpern der Immunglobulinklasse E (IgE) auslösen können z. B. Hevamin (MG 30), Prenyltransferase (MG 38), Hevein (N-Domäne MG 5, C-Domäne MG 14) sowie Proteine mit MG 46 und 110. Während diese natürlichen Proteine vorwiegend zur potenziell lebensbedrohlichen Typ-I-Allergie führen können, verursachen herstellungsbedingte Inhaltsstoffe der Latexprodukte wie Ethylenoxid, Thiurame, Dithiocarbamate, Puderbestandteile und Benzothiazole häufiger Allergien vom Typ IV, die sich meist als chronisches Kontaktekzem manifestieren.

Die Häufigkeit von Anaphylaxien auf Antibiotika hat in den letzten Jahren von 3 % auf 15 % zugenommen. Allerdings konnte nur bei 13 % der Patienten, bei denen eine vermeintliche Penicillinallergie (β-Lactam-Allergie) vorlag, die Diagnose der Allergie mittels In-vitro-Nachweis einer IgE-vermittelten Reaktion, Hauttest oder mittels „Provokationstest“ gesichert werden. Auch IgG-Antikörper gegen Penicillin wurden nachgewiesen. Eine Kreuzallergie zu Cephalosporine bei Vorliegen einer Allergie gegen Penicillin tritt in ca. 5–8 % der Fälle auf.

Im Besonderen wiesen 12–39 % der auf Amoxicillin reagierenden Patienten eine Kreuzreaktivität zu Cefadroxil auf (Tab. 2). Ursache hierfür ist wahrscheinlich die strukturelle Verwandtschaft einer Seitenkette des Amoxicillins (α-Amino- und p-Hydroxygruppe) mit dem Cefadroxil.

Eine Kreuzreaktivität dieses eine Hämolyse auslösenden Antikörpers mit Penicillinen trat nicht auf. Sowohl die Antikörper als auch die Immunkomplexe der betroffenen Patienten reagierten speziell mit Cephalosporinen, welche zu der Oximgruppe gehörten (Tab. 2). Die Oximtyp-Cephalosporine sind aufgrund der ähnlichen chemischen Grundstruktur in einer Untergruppe zusammengefasst. Weitere Untergruppen sind Cephalosporine vom Proto- und Ureidtyp.

Erwähnenswert ist, dass auf Vancomycingabe eine anaphylaktoide Reaktion, das sog. „red neck syndrome“ auftreten kann (Prävalenz ca. 1,6 % bei i.v.-Gabe). Es ist durch Pruritus, Erythem, und Flush gekennzeichnet. In experimentellen Untersuchungen potenzierte sich die anaphylaktoide Reaktion auf Vancomycin durch Muskelrelaxanzien und Morphin.

Bei 0,8 % der Patienten mit Anaphylaxien während der Anästhesie sind Hypnotika die Auslöser. Beschrieben wurden anaphylaktische Reaktionen auf Thiopental und Propofol. IgE-vermittelte Reaktionen sind für beide Substanzen nachgewiesen worden. Davon abzugrenzen ist eine direkte Histaminfreisetzung durch z. B. Propofol und Ketamin aus Mastzellen der Lunge und Haut, nicht jedoch aus dem Herzen. Thiopental setzt Histamin aus Mastzellen der Lunge frei. Keines der Hypnotika verursachte eine Histaminfreisetzung aus basophilen Granulozyten.

Daher kann bei Anaphylaxie auf Thiopental z. B. Etomidate oder Propofol angewendet werden. Bei Anaphylaxie auf Propofol kann z. B. Thiopental eingesetzt werden. Vorsicht geboten ist bei Allergien gegen Lösungsbestandteile (milchige Lösungssubstanz ist meist Sojabohnenöl, weitere Substanz ist Glycerol). Propofol- und Etomidatpräparate werden meist in gereinigtem Sojabohnenöl oder auch Glycerol gelöst. Allergene Proteine des Sojabohnenöls werden beim Herstellungsprozess von Propofol denaturiert. Es besteht daher – entgegen der Empfehlung in der Arzneimittelinformation des Medikaments – keinen Grund, bei Patienten mit Sojaallergie auf den Einsatz von Propofol prinzipiell zu verzichten [9, 13].

Künstliche Volumenersatzlösungen verursachen in nur etwa 3 % der Fälle Anaphylaxien während Anästhesie. Die Inzidenz der Anaphylaxien für die einzelnen Volumenersatzstoffe sind ähnlich (Tab. 3).

IgM- sowie IgG-Antikörper konnten auch gegen Hydroxyethylstärke mittels ELISA sehr selten (1 von 1004 Patienten) nachgewiesen werden. Nicht alle Patienten mit IgM- oder IgG-Antikörpern gegen Hydroxyethylstärke reagierten mit anaphylaktischen Reaktionen auf Hydroxyethylstärke. Wobei es aus juristischen Gründen sinnvoll wäre, bei Antikörpernachweis bei einem Patienten auf die Gabe des entsprechenden Volumenersatzmittels zu verzichten.

Zahlreiche weitere Medikamente können anaphylaktische Reaktionen auslösen. Es ist nicht möglich, alle Substanzen im Einzelnen zu bewerten. Erwähnenswert sind jedoch jodhaltige Kontrastmittel mit einer Inzidenz anaphylaktischer Reaktionen von 0,2–2 %. Die Zulassung der ionischen Kontrastmittel Amidotrizoesäure und Iotalaminsäure zur intravasalen Anwendung wurde aufgrund häufiger (12,66 %) unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) von der Bundesärztekammer ab dem 30.09.2000 widerrufen. Die i.v.-Gabe von nichtionischen Röntgenkontrastmitteln Iopidamol und Iohexol hatte seltener UAW (3,13 %) zur Folge und diese sollen daher angewendet werden. Auch das NMR-Kontrastmittel (Gadoliniumchelate) löst in 0,01 % der Gaben anaphylaktoide Reaktionen aus [18].

Die durch Protamin induzierte Anaphylaxie kann zu einem katecholaminrefraktärem Schock nach kardiopulmonalem Bypass führen, welcher auf die Gabe von 1,5 mg/kgKG/i.v. Methylenblau (Hemmung der NO-Synthese) anspricht (2,2 % der anaphylaktischen Reaktionen, v. a. nach wiederholter Anwendung; [5]).

Nichtsteroidale Antiphlogistika (v. a. Acetylsalicylsäure), Opioide, Benzodiazepine oder Inhalationsanästhetika rufen selten anaphylaktische Reaktionen hervor. Ebenfalls selten verursachen Lokalanästhetika allergische Reaktionen. Diese treten bei Lokalanästhetika vom Estertyp häufiger auf als bei Lokalanästhetika vom Amidtyp. Konservierungsstoffe, besonders Benzoesäure (Synonym: Benzoat), werden häufig Lokalanästhetika zugesetzt und können Ursache für „Kreuzallergien“ zwischen den Stoffen sein. Bei Allergie auf diesen Konservierungsstoff sollte auf den Zusatz im Beipackzettel geachtet werden und Zubereitungen ohne diesen Konservierungsstoff appliziert werden. Bei Patienten mit Polyposis nasi tritt überdurchschnittlich häufig eine Allergie bzw. Unverträglichkeit von Acetylsalicylsäure und nichtsteroidalen Antiphlogistika wie z. B. Diclofenac, Ibuprofen etc. mit z. T. schweren respiratorischen Symptomen auf [20].

Nur durch konsequente Vermeidung von Antigenen können allergische Reaktionen in der Anästhesie reduziert werden. Mit Hilfe der Anamnese sollte eine Allergie erkannt und idealerweise das auslösende Antigen charakterisiert werden. Bei elektiven Eingriffen ist eine präoperative Testung durch den Allergologen dann sinnvoll, wenn anamnestisch eine Reaktion vom Schweregrad III oder IV aufgetreten ist, das Antigen nicht charakterisiert werden konnte und dadurch die Antigenvermeidung nicht sicher möglich ist. Das Ergebnis muss in einem Allergiepass dokumentiert werden.

Bei bekannter oder gesicherter Allergie vom Schweregrad III oder IV ist es sinnvoll, zusätzlich zur Antigenvermeidung eine medikamentöse Prophylaxe durchzuführen.

Ranitidin hemmt bei vergleichbarer Wirksamkeit die mikrosomalen Enzyme in geringerem Maße, sodass es im Gegensatz zu Cimetidin den Metabolismus anderer Pharmaka nicht so ausgeprägt verzögert (z. B. Verlängerung der Halbwertszeiten von Opoiden etc. durch Cimetidin). Aufgrund der zahlreichen Nebenwirkungen der H₂-Blockade, u. a. AV-Blockierungen und Herzrhythmusstörungen, ist eine Prophylaxe mit H₁-und H₂-Rezeptorantagonisten nur bei anamnestisch glaubhaften oder dokumentierten Reaktionen des Schweregrads III und IV vom Soforttyp zu empfehlen.

Da auch Methylprednisolon selbst und nicht nur dessen Zusatzstoffe, anaphylaktische Reaktionen hervorrufen kann [1, 21], ist eine prophylaktische Gabe nur bei dokumentierten, lebensbedrohlichen Anaphylaxien (Schweregrad III oder IV) sinnvoll.

Die Therapie der Anaphylaxie richtet sich nach dem Schweregrad (Tab. 4).

Ist kein i.v.-Zugang verfügbar, kann Adrenalin bei Kindern über einen intraossären Zugang (0,01–0,1 mg/kgKG/i.o.) oder auch intramuskulär (Kinder 0,01 mg/kgKG/i.m.) angewendet werden. Nach i.m.-Gabe sind maximale Plasmaspiegel bereits nach 8 ± 2 min zu messen, nach s.c.-Gabe erst nach 34 ± 14 min.

Zu den Erstmaßnahmen gehört die Gabe von 100 % Sauerstoff und Freihaltung der Atemwege sowie Beatmung und Intubation und ggf. Reanimation. Zusätzlich ist die intravenöse Volumenzufuhr zu starten.

An zweiter Stelle steht die Gabe von H₁-Rezeptorantagonisten , Kortikosteroiden und Inhalation von β₂-Agonisten, sowie die Inhalation via Vernebler von Adrenalin sowie die weitere symptomatische Therapie.

Ist das verursachende Agens nicht festzustellen, so muss eine Reaktion auf Latex in Betracht gezogen werden: In diesem Fall sollten

Bei allergischen Reaktionen während Anästhesie kann ein Histamin- (Halbwertszeit 20 min) oder Tryptasespiegel (Halbwertszeit 90 min) im Plasma bestimmt werden, um die klinische Verdachtsdiagnose einer allergischen Reaktion zu sichern. Zusätzlich sollten die in Betracht kommenden Substanzen im Protokoll vermerkt werden, um eine gezielte Hautallergietestung 4–6 Wochen, nach der allergischen Reaktion zu ermöglichen [6]. Die Diagnose einer Allergie auf nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien, Thiopental und Latex (ggf. je nach Labor weitere Substanzen) kann auch mittels Radioimmunoassay nachgewiesen werden [6].

Differenzialdiagnostisch zur anaphylaktischen Reaktion kommen die folgenden Erkrankungen in Betracht:

Fischvergiftung kann mit Antihistaminika behandelt werden [2].