Anästhesiologische Beurteilung des Patienten: Leber

Der Druck in der Pfortader ist normalerweise 7–10 mmHg. Durch den im Vergleich zur V. cava inferior höheren Druck kann der Strömungswiderstand der Leber überwunden werden. Allerdings ist die Regulation des intrahepatischen Gefäßwiderstands für die Größe der portalvenösen Durchblutung der Leber weniger entscheidend. Vielmehr wird der venöse Fluss über die Pfortader durch die Summe der arteriellen Blutflüsse zu Magen, Milz, Pankreas, Dünn- und Dickdarm bestimmt, deren Perfusion hauptsächlich durch den Tonus der Arteriolen in diesen Splanchnikusorganen reguliert wird (Abb. 1).

Im Gegensatz zur weitgehend druckpassiven portokavalen Durchblutung der Leber wird die arterielle Perfusion der Leber autoreguliert. Das Ziel ist, eine Beeinträchtigung der Pfortaderdurchblutung zu kompensieren. Dieses Phänomen wird auch als „arterial buffer response“ bezeichnet. Nimmt die Durchblutung der Leber über die Pfortader ab, steigt die Perfusion über die A. hepatica an. Die Autoregulation der arteriellen hepatischen Durchblutung beruht auf bis heute nicht vollständig geklärten myogenen, neurogenen und metabolischen Faktoren.

Nach der „Auswaschtheorie“ wird mit konstanter Rate Adenosin gebildet, das als potenter Vasodilatator den Tonus der hepatischen Arteriolen reguliert. Bei Abnahme der portalvenösen Perfusion akkumuliert Adenosin mit der Folge einer Dilatation der Arteriolen und der Steigerung der arteriellen Leberdurchblutung. Bei Zunahme des portalvenösen Flusses wird der Vasodilatator stärker ausgewaschen und die Dilatation der arteriellen Gefäße nimmt wieder ab. Wahrscheinlich ist dieser Mechanismus jedoch noch deutlich komplexer und weitere Mediatoren sind involviert (Siniscalchi et al. 2015).

Voraussetzung für die kompensatorische Steigerung der arteriellen Perfusion der Leber ist jedoch ein ausreichender systemarterieller Druck.

Im Periportalfeld liegen neben den Gallengängen die Ausläufer der Pfortader sowie der A. hepatica und Lymphgefäße. Die Äste der Pfortader verzweigen sich weiter als septale Venolen und Einlassvenolen. Die Äste der A. hepatica teilen sich zu terminal hepatischen Arteriolen auf. Diese bilden mit den peripheren Abschnitten der septalen Venolen Anastomosen, bevor schließlich das portalvenöse und arterielle Blut in die Sinusoide der Leberläppchen gelangt.

Es enthält die eigentlichen Parenchymzellen, die Hepatozyten sowie Blutgefäße (Sinuskapillaren, Zentralvene) und Lymphgefäße, Zellen des retikuloendothelialen Abwehr- und Speichersystems und ableitende Gallenwege. Im Leberläppchen befinden sich die in Einzel- und Doppelzellschichten angeordneten Hepatozyten, die als Platten parallel zum Verlauf der Sinusoide und radiär zur Zentralvene in der Mitte des Läppchens angeordnet sind.

Die beidseits der Hepatozytenplatten befindlichen Sinusoide bzw. Sinuskapillaren werden von Endothelzellen gebildet. Da die Sinusendothelzellen gefenstert sind und keine Basalmembran besitzen, können auch große Moleküle aus dem Blutplasma in den spaltförmigen Raum (Dissé-Raum) zwischen den Endothelzellen und den Leberzellen eindringen und die Hepatozyten direkt umspülen.

Das in den Dissé-Raum abgegebene Ultrafiltrat hat Anschluss an Lymphgefäße. Aufgrund der makromolekularen Durchlässigkeit der gefensterten Sinusendothelzellen leiten diese eine sehr proteinreiche Lymphe ab. Die tägliche Produktion der Lymphe in der Leber beträgt ungefähr 3 l und macht ca. 1/3 der gesamten Lymphproduktion des Organismus aus.

In den Sinusoiden spannen sich die Kupffer-Sternzellen aus. Sie gehören dem Makrophagen-Phagozyten-System als Teil des retikuloendothelialen Systems an. Als Makrophagen sind sie in der Lage, Makromoleküle, Toxine – insbesondere Endotoxin – sowie Mikroorganismen, die aus dem Darm bei erhöhter Permeabilität z. B. infolge eines Schockzustands in das portalvenöse Blut transloziert werden, durch Phagozytose aufzunehmen und abzubauen. Im Dissé-Raum befinden sich die sog. Ito-Zellen oder auch Stellatumzellen. Ito-Zellen sind mesenchymale Zellen, die Fett und fettlösliche Vitamine (z. B. Vitamin A) speichern. Ihre langen zytoplasmatischen Ausläufer sind zur Kontraktion fähig und umgeben die Sinusendothelien. Daher werden Ito-Zellen mit der Regulation des sinusoidalen Gefäßwiderstands in Zusammenhang gebracht (Grigoras et al. 2016).

Zwischen zwei einander zugewandten Hepatozyten wird jeweils durch die Zytoplasmamembranen eine Gallengangkapillare gebildet, in die Hepatozyten ihre Galle abgeben. Die Gallengangkapillaren stehen mit den periportalen Gallengängen in Verbindung, die sich zu größeren intrahepatischen Gallengängen vereinigen und die Galle über einen rechten und linken Hauptgallengang in den Ductus hepaticus ableiten.

Die makroanatomischen Strukturen der Leber und ihre Bedeutung für die Planung des chirurgischen Vorgehens werden in Kap. „Anästhesie bei Patienten mit Erkrankungen der Leber“ und „Anästhesie in der Viszeralchirurgie“ beschrieben.

Die Leber hat eine zentrale Bedeutung für die Aufrechterhaltung der metabolischen Homöostase. Zu ihren komplexen Aufgaben zählen die Verstoffwechselung, die Synthese, die Speicherung, der Abbau und die Sekretion von körpereigenen und enteral aufgenommenen Stoffen.

Aus der Verdauung und Resorption der Nahrung fallen im Wesentlichen Glukose, Fruktose und Galaktose an. Nur die Leber vermag Galaktose und Fruktose in Glukose umzuwandeln. Bei erhöhtem Angebot kann Glukose als Glykogen in der Leber gespeichert und bei erhöhtem Bedarf durch Glykogenolyse wieder in das Blut abgegeben werden. Bei einem Überangebot an Kohlenhydraten werden diese zu Lipiden umgewandelt und in der Leber gespeichert, sodass es zur Verfettung der Leber kommt. Umgekehrt kann bei erhöhtem Glukosebedarf und Verbrauch der begrenzten Glykogenspeicher Glukose aus Nicht-Kohlenhydraten gebildet werden (Glukoneogenese).

Mit der Nahrung aufgenommene Fettsäuren unterliegen in der Leber der β-Oxidation und dienen der Energiegewinnung oder werden zur Synthese von Fetten, Cholesterin und Phospholipiden verwendet. Cholesterin ist ein im Organismus ubiquitär vorhandener, wichtiger Baustein für Zellmembranen, Hormone (Steroidhormone) und für die Synthese von Gallensäuren.

Wichtige Leistungen der Leber im Proteinstoffwechsel sind die Synthese von Plasmaproteinen, Albumin und Akut-Phase-Proteinen wie dem C-reaktiven Protein. Von herausragender Bedeutung für die Hämostase ist die Bildung pro- und antikoagulatorisch wirksamer Faktoren. Darüber hinaus ist die Leber wichtig für die Bildung und Elimination von Aktivatoren und Inhibitoren der Fibrinolyse. Aminosäuren werden durch oxidative Desaminierung abgebaut bzw. für die Glukoneogenese verwendet. Das dabei entstehende Ammoniak wird durch Bildung von Harnstoff entgiftet.

Die Synthese der prosthetischen Gruppe des Hämoglobins, des Häms, erfolgt hauptsächlich in der Leber sowie im Knochenmark in den Vorstufen der Erythrozyten. Das geschwindigkeitsbestimmende Enzym im Syntheseweg ist die δ-Aminolävulinsäure-Synthetase, die durch das Endprodukt Häm gehemmt wird. Spezifische Enzymdefekte sind die Auslöser verschiedener Formen von Porphyrie.

Nach Ablauf der Überlebenszeit der Erythrozyten (im Mittel ca. 120 Tage) wird freigesetztes Hämoglobin in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut. Das aus der Häm-Gruppe gebildete, nur wenig wasserlösliche Bilirubin wird an Albumin gebunden und zur Leber transportiert. Dort wird es carriervermittelt aufgenommen und mit 2 Molekülen Glukuronsäure konjugiert. Das nunmehr wasserlösliche Bilirubindiglukuronid wird durch aktiven Transport in die Galle sezerniert. Die Kapazität dieses Transportsystems stellt den Engpass im Bilirubinstoffwechsel dar. Im Darm findet die Umwandlung des Bilirubins unter Mitwirkung von Mikroorganismen in Urobilinogen, Sterkobilinogen und schließlich in Urobilin und Sterkobilin statt.

Die Insuffizienz der Leber beruht auf einer Schädigung des Parenchyms durch akute oder chronische Erkrankungen (Tab. 1).

Das führende Symptom cholestatischer Erkrankungen ist der Ikterus, der in prähepatische, hepatische und cholestatische Formen eingeteilt wird (Tab. 2). In der Regel ist die Insuffizienz der Leber bei Erkrankungen mit extrahepatischer Cholestase zunächst weniger stark ausgeprägt.

Tab. 2

Prähepatische, hepatische und cholestatische Ursachen des Ikterus

Prähepatisch	Hepatisch	Cholestatisch
Hämolytische Anämie	Familiäre Hyperbilirubinämien	Störung der Gallesekretion in der Leber (intrahepatisch): • Cholestatische Verlaufsform einer Virushepatitis, eines Medikamentenikterus usw.
Ineffektive Erythropoese	Akute und chronische Infektionen (Viren, Bakterien, Malaria)	Abflussstörung in den großen Gallengängen (extrahepatisch): • Choledochusstein, Tumor usw.
	Toxisch (Alkohol, Medikamente, Chemikalien)
	Venöse Stauung (Rechtsherzinsuffizienz, Budd-Chiari-Syndrom)

Bei fortschreitender Insuffizienz der Leber kommt es schließlich zum Zusammenbruch aller Funktionen des Organs und zum hepatischen Koma.

Aufgrund der großen hepatischen Funktionsreserven führen Erkrankungen der Leber erst spät zu klinisch fassbaren Störungen des Stoffwechsels.

Eine Hypalbuminämie entwickelt sich bei akuten Erkrankungen der Leber aufgrund der langen Halbwertszeit des Proteins relativ spät. Bei chronischen Lebererkrankungen mit Zirrhose beruht die Hypalbuminämie partiell auf einer gestörten Verteilung zwischen intra- und extravasalem Raum (Aszites). Das im Aszites befindliche Albumin wird bevorzugt als proteinhaltige Lymphe über die Leberkapsel in das Abdomen abgepresst. Wegen der Größe der Poren in den gefensterten Sinusendothelien ist die Proteinkonzentration in der Lymphe und damit im Aszites oft nur wenig geringer als im Plasma.

Serumenzyme und Transportproteine – wie die Pseudocholinesterase, Haptoglobin oder Caeruloplasmin – können bei fortgeschrittener Insuffizienz der Leber erniedrigt sein. Hingegen ist bei Cholestase die Synthese der beiden Transportproteine und der alkalischen Phosphatase erhöht.

Die hepatische Enzephalopathie (HE) ist eine neuropsychiatrische Komplikation des akuten und chronischen Leberversagens. Die klinische Manifestation reicht von Konzentrationsstörungen, leichter Verwirrung bis hin zum Koma mit Hirnödem und erhöhtem Hirndruck. Schwere hepatische Enzephalopathie bei Patienten mit Leberzirrhose ist assoziiert mit einer Mortalität über 50 % im ersten Jahr. Die Pathogenese der HE ist bis heute nur unvollständig verstanden. Die meisten Theorien basieren auf der erhöhten Bildung und Wirkung von Ammoniak. Von Bakterien als auch von Enterozyten in der Darmmukosa gebildetes Ammoniak gelangt bei unzureichender Entgiftung in der Leber in den systemischen Blutkreislauf. Die klärende Funktion der Leber wird umgangen, wenn portokavale Shunts vorliegen oder diese iatrogen bei der Behandlung des Pfortaderhochdrucks nach Anlage eines trans-/intrahepatischen portosystemischen Shunt (TIPS) entstehen.

Bei normalem pH-Wert des Blutes liegen ca. 2 % des Ammoniaks als Gas und 98 % als protoniertes Ammoniumion vor. Bei alkalischen Blut-pH-Werten steigt der gasförmige Anteil an, welcher die Blut-Hirn-Schranke gut überwinden kann, sodass bei Alkalosen die Neurotoxizität des Ammoniaks zunimmt. Astrozyten im Gehirn wandeln Ammoniak durch das Enzym Glutaminsynthetase unter Verbrauch von Glutamat in Glutamin um. Die osmotische Wirkung der steigenden intrazellulären Konzentrationen von Glutamin bewirken eine Schwellung von Astrozyten (Hirnödem) sowie eine reduzierte Fähigkeit zur Regulation der Neurotransmission (Wijdicks 2016). Die Auswirkungen von Ammoniak auf die zelluläre Osmoregulation und Neurotoxizität werden verstärkt unter den Bedingungen einer Hyponatriämie, die oftmals infolge einer erhöhten ADH-Sekretion bei vermindertem effektivem zentralem Blutvolumen eintritt. Weiterhin wird pathophysiologisch neben der seit Langem etablierten Rolle endogener Benzodiazepinrezeptorliganden als weiteres neueres mechanistisches Konzept die Erhöhung des GABAergen Tonus infolge Modulation von GABA-A-Rezeptoren durch „Neurosteroide“ diskutiert (Butterworth 2016). Klinisch werden 4 Stadien unterschieden (Tab. 5). Während therapeutisch initial Lactulose oder Rifaximin zur Reduktion der enteralen bakteriellen Ammoniakbildung angewendet werden, ist eine aggressive Therapie mit Osmodiuretika bei akuten schweren Verläufen notwendig.

Das pathologisch-anatomische Korrelat der Leberzirrhose ist der Ersatz untergegangener Hepatozyten durch Bindegewebe. In das Bindegewebe eingelagert finden sich Gruppen von Hepatozyten, die von der Versorgung mit Blut abgeschnürt sind und dadurch nur noch wenig zur Stoffwechselleistung der Leber beitragen. Zugleich reduziert der fibrotische Umbau den intrahepatischen Gefäßdurchmesser. Der hepatische Blutfluss wird vermindert und führt zur portalen Hypertension.

Entsprechend der Lokalisation des Gefäßwiderstands lassen sich 3 Formen des portalen Widerstandshochdrucks unterscheiden.

Die wichtigsten Umgehungskreisläufe werden über gastroösophageale Venen, Umbilikal- und Bauchwandvenen (Caput medusae) sowie retroperitoneale Venen aus Kolon und Rektum ausgebildet. Durch Umgehung der Leber gelangt portalvenöses Blut ohne Entgiftung direkt in den Systemkreislauf. Dies führt bei bis zu 1/3 der Patienten zur hepatischen Enzephalopathie.

Die Produktion von Aszites beruht auf dem Abtropfen von proteinreicher Lymphe aus der Leberoberfläche. Normalerweise beträgt die Lymphproduktion der Leber ca. 3 l täglich. Bei postsinusoidalem Block kann jedoch die Produktionsrate bis auf 11 l pro Tag ansteigen, eine Bildungsrate, die die Transportkapazität der Lymphgefäße der Leber überschreitet. Zudem begünstigt die bei Leberinsuffizienz erniedrigte Synthese von Albumin durch Abnahme des kolloidosmotischen Drucks die Bildung von Aszites. Interessanterweise müssen beide Faktoren, die Erhöhung des hydrostatischen Drucks und die Reduktion des kolloidosmotischen Drucks, gleichzeitig vorliegen, damit Aszites auftritt.

Das hepatorenale Syndrom ist definiert als die Entwicklung einer Niereninsuffizienz bei einer schweren akuten oder auch chronischen Lebererkrankung mit portaler Hypertension. Andere Ursachen einer renalen Funktionsstörung müssen zuvor ausgeschlossen werden.

Der pathophysiologisch zugrunde liegende Mechanismus ist eine Minderperfusion der Niere infolge ausgeprägter renaler Vasokonstriktion.

Morphologisch-strukturell ist die Niere intakt. Im klinischen Verlauf lassen sich ein rasch progredientes hepatorenales Syndrom Typ I (HRS I) von einem langsamer verlaufenden hepatorenalen Syndrom Typ II (HRS II) unterscheiden.

Abzugrenzen vom HRS ist die akute tubuläre Nekrose (ATN) infolge eines hypovolämischen oder septischen Schocks. Angaben der Prävalenz des HRS variieren stark zwischen 8 und 50 % abhängig der angewandten diagnostischen Kriterien. Häufig handelt es sich um eine akute tubuläre Nekrose als Ursache des akuten Nierenversagens bei Patienten mit Leberversagen (Mindikoglu und Pappas 2018; Francoz et al. 2019).

Die Pathogenese des hepatorenalen Syndroms ist komplex und bis heute nur unvollständig verstanden. Gemäß der Vasodilatationstheorie kommt es zu einer persistierenden arteriolären Vasodilatation im Splanchnikusgebiet (z. B. aufgrund gesteigerter LPS-induzierter NO-Produktion). Das resultierende „blood pooling“ im Splanchnikusgebiet bewirkt ein anhaltend vermindertes effektives arterielles Blutvolumen mit arterieller Hypotension. Die relative Hypovolämie kann zudem durch eine absolute Hypovolämie, z. B. infolge der Bildung von Aszites, in ihren hypotensiven Auswirkungen weiter gesteigert werden (Francoz et al. 2019).

Durch die arterielle Hypotension werden barorezeptorreflexgetriggert Kompensationsmechanismen aktiviert, deren Ziel die Wiederherstellung eines adäquaten intravasalen Volumens und des arteriellen Blutdrucks ist. Dazu zählt die Steigerung des Sympathikotonus mit peripherer und auch renaler Vasokonstriktion.

Die Reduktion der renalen Durchblutung und die Aktivierung des RAAS begünstigen dabei die Retention von Natrium, sodass insbesondere Patienten mit Aszites häufig einen natriumarmen Urin ausscheiden. Der Gesamtnatriumbestand des Körpers wird erhöht.

So wird sich das klinische Bild weder durch Absetzen von Diuretika noch durch eine kurzfristige Volumenzufuhr von z. B. 1,5 l NaCl 0,9 % bessern lassen, denn das hepatorenale Syndrom ist rein funktionell bedingt und somit nur mit Verbesserung der Leberfunktion reversibel (z. B. nach erfolgreicher Lebertransplantation oder nach Transplantation der Niere in einen Empfänger mit normaler Leberfunktion).

Dies bedeutet, dass vor Erkrankung der Leber kein Hinweis für eine Störung der Nierenfunktion vorlag. Zudem sind andere Ursachen einer Niereninsuffizienz auszuschließen. Bei prärenalem Nierenversagen gleichen die Urinbefunde den Veränderungen beim hepatorenalen Syndrom, da die renale Perfusion in beiden Situationen vermindert ist. Bei akuter tubulärer Nekrose ist hingegen die Natriumkonzentration im Urin wegen der gestörten Rückresorption erhöht (Tab. 6). Die einzig kurative Therapie des hepatorenalen Syndroms ist die Lebertransplantation. Ohne diese ist die Mortalität mit bis zu 90 % sehr hoch (Francoz et al. 2019).

Bei erniedrigtem systemvaskulärem Widerstand ist zur Aufrechterhaltung normaler arterieller Blutdruckwerte ein kompensatorischer Anstieg des Herzzeitvolumens notwendig (Abb. 4). Erreicht wird dies durch eine Zunahme des Sympathikotonus, eine Aktivierung des RAAS und durch eine gesteigerte Sekretion von antidiuretischem Hormon. Diese Veränderungen bewirken über eine Expansion des Blutvolumens eine Erhöhung der myokardialen Vorlast und nicht zuletzt auch infolge der erniedrigten Nachlast eine Steigerung des Schlagvolumens. Bei gleichzeitigem Anstieg der Herzfrequenz kann das Herzzeitvolumen bei Patienten mit terminaler Lebererkrankung sogar unter Ruhebedingungen bis auf das Doppelte des Normalen erhöht sein.

Einige Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose entwickeln eine kardiale Dysfunktion, genannt zirrhotische Kardiomyopathie. Diese ist charakterisiert durch eine linksventrikuläre Hypertrophie, bedingt durch die hyperdyname Kreislaufsituation und RAAS-Aktivierung, sowie zirkulierende Mediatoren, welche ein kardiales Remodelling fördern. Weiterhin treten linksatriale Dilatation, diastolische und systolische Dysfunktion sowie rechtsventrikuläre Veränderungen auf (Moller und Bendtsen 2018).

Tritt die Vasodilatation nicht nur im großen Kreislauf, sondern auch im pulmonalen Gefäßbett ein, dann erhöht dies die pulmonale Shuntdurchblutung und beeinträchtigt den Gasaustausch. Verlässliche Daten zur Prävalenz sind rar und variieren zwischen 10–17 % (Premkumar und Anand 2022).

Diese vaskuläre Anomalie besteht aus diffusen oder lokalisierten erweiterten, abnormen pulmonalen Kapillaren und, seltener, pleuralen und pulmonalen arteriovenösen Verbindungen, die zu einer beeinträchtigten Oxygenierung des venösen Blutes in der Lunge führen.

Experimentelle HPS-Studien und indirekte Hinweise bei Menschen unterstützen die Annahme, dass auch die pulmonale Angiogenese zum HPS beiträgt. Diese vaskulären Veränderungen führen zu Ventilations-Perfusions-Missverhältnissen (V/Q), Diffusionslimitation und anatomischen Umgehungen, die zu Hypoxämie führen. In experimentellen Studien treiben mehrere Mediatoren, darunter TNF-α, Stickstoffmonoxid (NO) und Endothelin-1 sowie vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor, der von intravaskulären Monozyten erzeugt wird und sich in der Lunge anreichert, mikrovaskuläre Veränderungen voran (Krowka et al. 2016).

Weiterhin beruhen Störungen des pulmonalen Gasaustauschs bei Patienten mit Lebererkrankung im Endstadium auf der Ausbildung von Kompressionsatelektasen. Deren Entstehung wird durch Pleuraergüsse oder durch Höhertreten des Zwerchfells bei Aszites und allgemeiner Muskelschwäche insbesondere der Atemmuskulatur infolge Mangelernährung begünstigt.

Ursache für die Ausbildung einer pulmonalen Hypertension ist eine Vasokonstriktion in der Lungenstrombahn (Abb. 5), insbesondere bei portaler Hypertension mit Umgehungskreisläufen. Es wird diskutiert, ob Vasokonstriktoren, die im Splanchnikusgebiet gebildet werden (z. B. Endothelin), durch portosystemische „Shunts“ in den systemischen Kreislauf gelangen und in der Lunge dann zur Vasokonstriktion führen. Eine weitere Ursache sind Umbauprozesse durch Scherkräfte am Lungengefäßendothel. Kommt es zur Entwicklung eines hepatopulmonalen Syndroms, dann führt die extreme pulmonale Vasodilatation zu einer erheblichen Verkürzung der Transitzeit des Blutstroms durch die Lunge. Der damit verbundene mechanische Stress führt zu einer gesteigerten Freisetzung von Wachstumsfaktoren und Zytokinen, welche die Proliferation von glatten Muskelzellen und Fibroblasten in der Gefäßwand langfristig stimulieren. Letztlich resultiert eine Zunahme des pulmonalen Gefäßwiderstands (Cartin-Ceba und Krowka 2019).

Erhöhte Bilirubinkonzentrationen im Serum zeigen die Anwesenheit und Schwere eines Ikterus an.

Zumeist führen Erkrankungen der Leber mit Ikterus zu einer Steigerung beider Bilirubinarten, sodass eine Differenzierung der Hyperbilirubinämie oftmals keinen Rückschluss auf eine mehr das Leberparenchym oder die Gallenwege betreffenden Erkrankung zulässt. Neben einer Erhöhung des Bilirubins werden bei Cholestase, sei sie intrahepatisch funktionell bedingt oder extrahepatisch mechanisch durch Kompression der Gallenwege hervorgerufen, v. a. auch eine Steigerung der γ-Glutamyltranspeptidase, der alkalischen Phosphatase und der 5′-Nukleotidase beobachtet. Die 5′-Nukleotidaseaktivität ist für die Diagnose einer Cholestase spezifischer als die Aktivität der alkalischen Phosphatase, da Letztere auch bei Erkrankungen des Skelettsystems erhöht sein kann.

Als Indikatoren eines hepatozellulären Schadens gelten eine Zunahme der Aktivitäten der Serumtransaminasen, der Glutamat-Oxalat-Transaminasen (SGOT) sowie der Glutamat-Pyruvat-Transaminasen (SGPT). Während die SGPT nur im Zytosol der Hepatozyten vorkommt, findet sich die SGOT sowohl im Zytosol als auch in den Mitochondrien nicht nur von Hepatozyten, sondern auch von anderen Organen, wie dem Herzen oder dem Skelettmuskel. Erkrankungen dieser Organe lassen sich jedoch häufig klinisch gut von Erkrankungen der Leber abgrenzen.

Als ein weiterer empfindlicher „Frühindikator“ eines Leberzellschadens könnte die Quantifizierung der α-Glutathion-S-Transferase (α-GST) dienen, die z. B. bei Intoxikationen mit Paracetamol, Hepatitiden oder Ischämieschäden (Czuczejko et al. 2019) bzw. auch bei der Transplantatabstoßung nach Lebertransplantation ansteigt. Durch ihr niedriges molekulares Gewicht (50 kDa) wird die α-GST schnell nach Schädigung des Lebergewebes freigesetzt und ist so früh im Plasma messbar. Da die α-GST im Vergleich zur SGPT und SGOT sehr homogen in der gesamten Leber verteilt ist, kann die Messung der α-GST-Serumkonzentration auch Schäden im zentrilobulären Bereich der Leber erfassen.

In der Leber wird eine Vielzahl von Proteinen synthetisiert (u. a. Globuline, Albumin, Gerinnungsfaktoren, Protein C und S, Pseudocholinesterase, einzelne Komplementfaktoren).

Von praktischer Bedeutung ist insbesondere die Bestimmung von Serumkonzentrationen von Albumin und Fibrinogen, die Aktivität von Gerinnungsfaktoren (z. B. Antithrombin), Bestimmung des Quick-Wertes (Faktor II, VII, IX, X) sowie der Pseudocholinesterase. Bei der Bewertung sind im Rahmen akuter Lebererkrankungen die unterschiedlichen Halbwertszeiten der Proteine zu berücksichtigen (Tab. 3). Zudem besitzt die Leber z. B. für die Synthese von Albumin eine enorme Reserve, sodass das Albumin im Serum erst bei erheblicher Einschränkung der Leberfunktion abfällt. Ein globales Maß für eine Einschränkung der Synthese von Gerinnungsfaktoren ist die Abnahme des Quick-Werts, der aufgrund seiner Abhängigkeit von Faktor VII bei akuten Erkrankungen der Leber relativ schnell absinkt.

Ammoniak gelangt bei unzureichender Entgiftungsfunktion der Leber in den systemischen Kreislauf und hat eine wichtige Rolle bei der Entstehung der hepatischen Enzephalopathie (2.2.1).

Die Synopsis von Parametern der Sekretion (Bilirubin), der Syntheseleistung (Albumin, Quick-Wert) und von extrahepatischen klinischen Manifestationen (Aszites, Enzephalopathie) bildet die Grundlage der Klassifikation des Schweregrads der Leberzirrhose nach Child-Turcotte Pugh (Tab. 8).

Tab. 8

Schweregrade der Leberzirrhose nach Child-Turcotte-Pugh

Parameter	Punkte
	1	2	3
Albumin (g/dl)	> 3,5	2,8–3,5	< 2,8
Bilirubin (mg/dl)	< 2,0	2,0–3,0	> 3,0
Quick-Wert	> 70 %	40–70 %	< 40 %
INR	< 1,7	1,7–2,3	> 2,3
Aszites	0	+/++	+++
Enzephalopathieschweregrad	0	I–II	III–IV
	Punkte gesamt
	5–6	7–9	9–15
	Child-A	Child-B	Child-C

Die Letalität nichthepatischer Eingriffe bei Patienten mit Leberzirrhose korreliert mit dem Schweregrad nach Child-Turcotte-Pugh (Child-A 10 %, Child-B 30 %, Child-C ca. 80 % Letalität (Diaz und Schiano 2019)). Jedoch ist die prognostische Vorhersagekraft der Mortalität limitiert, da Komplikationen der dekompensierten Leberzirrhose wie renale und pulmonale Dysfunktion nicht eingehen. Im Gegensatz zum MELD-Score gehen subjektive klinische Parameter mit in die Berechnung ein.

Das „model for end-stage liver disease“ wurde ursprünglich für die Prognoseeinschätzung nach TIPSS-Anlage entwickelt und dient Eurotransplant seit 2006 als wichtigster Score zur Priorisierung der Patienten auf der Warteliste für eine Lebertransplantation. Er ist ein wichtiger Prognosefaktor zur Einschätzung von postoperativer Morbidität und Mortalität von Patienten mit Leberzirrhose und abdominellen Operationen. Der, individuell zu berechnende, MELD-Score variiert zwischen Werten von 6–40 und ist für ein Alter über 12 Jahren anwendbar. Die 30-Tage-Sterblichkeitsrate reicht von 5,7 % (MELD-Score < 8) bis zu über 50 % (MELD-Score > 20) (Teh et al. 2007). Ab einem MELD-Score von 15 ist eine Listung zur Lebertransplantation sinnvoll, darunter überwiegt die Mortalität der Operation. Der Score gibt Auskunft darüber, wie dringlich eine Lebertransplantation innerhalb der nächsten 3 Monate ist. In die Berechnung gehen 3 Routinelaborparameter ein:

• Bilirubin (Parameter der Sekretionsleistung)
• INR (Parameter der Syntheseleistung) und
• Kreatinin (Parameter der Nierenfunktion)

Neben der einfachen Erhebung ist die objektive Prüfbarkeit ein weiterer Vorteil dieser Parameter. Da Natrium ein wichtiger Prognosefaktor bei Patienten mit Leberzirrhose ist, wurde der MELD-Score weiterentwickelt zu dem „MELD-Na“ Score und MESO-Index (inkludiert die Serumnatrium-Ratio) mit jeweils hoher prognostischer Genauigkeit (Wu et al. 2018).

Die Studienlage ist allerdings noch nicht ausreichend, um dies zu validieren. Limitationen des MELD-Scores umfassen die fehlende Einbeziehung von klinischen Parametern, Thrombozytenzahl und Albuminwert.

Leberfunktionstests können in drei Gruppen eingeteilt werden: konventionelle Leberfunktionstests, Scores und quantitative Leberfunktionstests. Es gibt keinen quantitativen Test, der die Funktionsreserve der Leber exakt erfasst. Selbst bei Wahl geeigneter Substrate können lediglich einzelne Aspekte der Leberfunktion nur abgeschätzt werden. Prinzipiell berechnet sich die Entfernung eines Stoffes aus der Blutbahn pro Zeiteinheit durch die Leber (hepatische Clearance, ClH) aus dem Produkt der Extraktion aus dem Blut (E) und der Größe der Leberdurchblutung (Q):

$$ {\mathrm{Cl}}_{\mathrm{H}}=\mathrm{E}\ \mathrm{x}\ \mathrm{Q} $$

Sie eignen sich, um Aussagen über die Durchblutung der Leber zu treffen.

Substanzen mit geringer Extraktion und deshalb vorwiegend kapazitätslimitierter Clearance können weiter unterschieden werden in solche, für deren Aufnahme in die Hepatozyten die Größe der Bindung an Plasmaproteine bzw. der freie, ungebundene Anteil im Plasma eine Rolle spielt. Die kapazitätslimitierte Clearance wird dann als bindungssensitiv oder als bindungsinsensitiv bezeichnet. Bei Substanzen mit mittlerer Extraktion und Bindung sind der hepatische Blutfluss, die Metabolisierungskapazität des Leberparenchyms und die Proteinbindung die wesentlichen Determinanten für die hepatische Clearance.

Eine erniedrigte Elimination von ICG hat prognostische Bedeutung für die postoperative Letalität von Patienten, die sich einem resezierenden Eingriff an der Leber unterziehen. Möglicherweise ist die ICG-R15 (ICG-Retentionsrate, bestimmt 15 min nach i.v.-Injektion) besser geeignet, postoperatives Leberversagen nach Hepatektomie vorherzusagen als der MELD- und Child-Pugh-Score. Die Mortalität ist erhöht, wenn die ICG-R15 über 7,1 % ansteigt und beträgt 13,8 % (Wang et al. 2018). Neben der invasiven Messung der ICG-Clearance durch wiederholte Blutentnahmen kann alternativ die Verschwinderate von ICG („plasma disappearance rate“ von ICG; ICG-PDR) nichtinvasiv mithilfe der Pulsdensitometrie transkutan als Fingerclip nach venöser Injektion von 0,25 mg/kg ICG bestimmt werden. Diese Technik ermöglicht Informationen über die Leberfunktion innerhalb von weniger als 10 min und kann somit früh Hinweise auf eine Hepatosplanchnikusischämie geben. Weitere Studien sind allerdings noch notwendig, bevor eine Routineanwendung sinnvoll ist (Sakka 2018).

Weitere (semi-)quantitative funktionelle Tests der Leberfunktion sind z. B. der Monoethylglyzinexylid (MEGX)-Test, der Aminopyrinatemtest, der Koffein-Clearance-Test, der Bromosulphthaleintest, der Galaktoseeliminationstest usw.

Limitationen dieser Tests sind der teilweise hohe Aufwand für ihre Durchführung, die Strahlenbelastung beim Aminopyrinatemtest, die hohe interindividuelle Variabilität, der Einfluss von Geschlecht und Alter, von Begleiterkrankungen (verminderte Lidocain-Clearance bei Herzinsuffizienz) und von konkurrierenden Medikamenten.

Wünschenswert sind jedoch Leberfunktionstests in der Anästhesie und Intensivmedizin, die einfach durchführbar sind und einen hohen prädiktiven Wert für die Entwicklung einer Leberdysfunktion beim Risikopatienten mit eingeschränkter Funktionsreserve haben. Dies ist auf der Grundlage der genannten Leberfunktionstests nur sehr bedingt möglich.