Hypnotika in der Anästhesiologie: Barbiturate, Propofol, Etomidat

Die am häufigsten als Einleitungshypnotika eingesetzten Barbiturate sind Thiopental (Trapanal, Fa. Inresa und Fa. Panpharma) und Methohexital (Brevimytal, Fa. Hikma). Beide Barbiturate sind Derivate der 1864 durch Adolf von Baeyer erstmals synthetisierten Barbitursäure (2,4,6-Trioxohexahydropyrimidin), die selbst keine hypnotische Potenz aufweist. Eine pharmakologische Aktivität wird erst durch Substitutionen an Position 2 und 5 erzielt. Die hypnotische Aktivität wird dabei durch die angefügte Seitenkette an Position 5 hervorgerufen (Dumps et al. 2018). Im Laufe des 20. Jahrhunderts wurden über 2500 verschiedene Barbitursäurederivate synthetisiert, von denen weltweit ca. 50 Derivate eine Marktzulassung erhielten. Barbiturate wiesen in der ersten Hälfte des letzten Jahrhunderts als Hypnotika eine führende Rolle auf (López-Muñoz et al. 2005), während in den letzten 20 Jahren im Bereich der Anästhesiologie nur Thiopental und Methohexital von klinischer Bedeutung sind.

Thiopental trägt eine Schwefelgruppe an Position 2 (5-Äthyl-5-(l-Methyl-Butyl)-2-Thiobarbitursäure) und gehört deshalb zu den Thiobarbituraten (Abb. 2). Die Thiopentallösung enthält ein Razemat aus 2 Isomeren, wobei das L-Isomer hypnotisch doppelt so aktiv ist wie das R-Isomer.

Die Einführung erfolgte 1934 durch Lundy und Waters. Eine erste Bewährungsprobe erlebte die Substanz bei der Versorgung von Verletzten nach dem japanischen Angriff auf Pearl Harbour am 07.12.1941. Erste Berichte von chirurgischen Zeitzeugen berichteten von einer hohen Rate eines respiratorischen Versagens mit letalem Ausgang nach dem Einsatz von Thiopental bei Patienten mit Kriegsverletzungen und konsekutivem Volumenmangel (Halford 1943). Neuere Literaturstellen relativieren diese Beobachtungen etwas. Gleichwohl führte die Nichtbeachtung der Grundsätze einer sicheren anästhesiologischen Versorgung, wie z. B. Anwesenheit klinisch erfahrener Anästhesisten, Kenntnisse der Pharmakologie der eingesetzten Substanzen, klinische Erfahrungen im Gebrauch und der Dosierung der Substanzen, Prävention und Therapie einer Hypoxie sowie Therapie eines Volumenmangels, letztlich zur Übersterblichkeit im Rahmen der Anwendung von Thiopental zur intravenösen Anästhesie bei der Verwundetenversorgung in Pearl Harbour (Bennetts 1995; Kidd und Restall 1995).

Methohexital wurde 1956 von Chernish entwickelt und 1957 von Stoelting in die Klinik eingeführt (Dumps et al. 2018). Methohexital trägt eine O₂-Gruppe an Position 2 (1-Methyl-5-Allyl-5-(l-Methyl-2-Pentynyl)-2-Barbitursäure) und ist damit ein Oxybarbiturat (Abb. 2). Es existieren 4 Stereoisomere des Moleküls mit unterschiedlicher hypnotischer Potenz. Das kommerziell erhältliche Methohexital enthält ein Razemat aus α-Isomeren, da die β-Isomere zu starke exzitatorische Nebenwirkungen haben.

Der hohe unphysiologische p_Ka-Wert führt auch dazu, dass sich bei einer akzidentellen paravasalen oder intraarteriellen Injektion Präzipitate bilden, die zu ausgeprägten Gewebeschäden führen können.

Zunächst erfolgt eine Umverteilung in die Eingeweide und dann in die Muskulatur. Ein Gleichgewicht zwischen zentralem Blutpool und der Muskulatur stellt sich nach 15–30 min ein. Trotz ihrer Lipophilie werden beide Substanzen vom Fettgewebe wegen dessen geringer Durchblutung nur sehr langsam aufgenommen. Das Gleichgewicht zwischen zentralem Blutpool und Fettgewebe stellt sich erst nach über einer Stunde ein. Die eigentliche Inaktivierung und Elimination von Barbituraten aus dem Körper erfolgen nach Biotransformation in der Leber sowie durch die renale Ausscheidung der hydrophilen Metaboliten.

Die Pharmakokinetik von Thiopental und Methohexital lässt sich jeweils durch ein 3-Kompartiment-Modell beschreiben (vgl. das Kap. „Pharmakologische Grundlagen in der Anästhesiologie“). Methohexital unterscheidet sich von Thiopental durch eine schnellere Rückverteilung und raschere Metabolisierung (Tab. 1).

Thiopental und Methohexital sind Hypnotika ohne analgetische Effekte. Eine hyperalgetische Wirkung von Thiopental in subhypnotischer Dosierung wurde bereits 1960 berichtet (Dundee 1960), allerdings konnte dieser Effekt in einer neueren experimentellen Probandenstudie nicht bestätigt werden (Arout et al. 2020).

Beide Barbiturate sind nach einer Einleitungsdosis rasch hypnotisch wirksam, supprimieren die elektrische Aktivität im zentralen Nervensystem (ZNS) und reduzieren so den zerebralen O₂-Bedarf („cerebral metabolic rate for oxygen“, CMRO₂).

Dosisabhängig reichen die Veränderungen im Elektroenzephalogramm (EEG) von langsamen δ-Wellen über sog. Burst Suppression bis zur Isoelektrizität. Die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung des EEG-Effekts (Abb. 5) lässt sich mittels einer sigmoiden „Hill-Gleichung“ beschreiben (vgl. das Kap. „Pharmakologische Grundlagen in der Anästhesiologie“). Die niedrigere Konzentration für halbmaximalen Effekt (EC₅₀) zeigt die deutlich größere hypnotische Potenz von Methohexital im Vergleich zu Thiopental.

Das Burst-Suppression-Muster im EEG signalisiert die submaximale, durch Thiopental erreichbare Reduktion der CMRO₂, die bis zu 55 % beträgt. Diese Senkung der CMRO₂ vermindert den zerebralen Blutfluss (CBF) und senkt somit den intrakraniellen Druck (ICP). Der Abnahme des intrakraniellen Drucks steht jedoch eine potenzielle Abnahme des mittleren arteriellen Drucks gegenüber. Um also eine tatsächliche Verbesserung der zerebralen Perfusion zu erzielen, muss begleitend zum Einsatz von Barbituraten aktiv die kardiozirkulatorische Stabilität aufrechterhalten werden (Roberts und Sydenham 2012).

Im Gegensatz zu Thiopental besitzt Methohexital prokonvulsive Eigenschaften, insbesondere die β-Isomere (Modica et al. 1990). Nach Gabe von Methohexital in sehr hohen Dosen oder bei Patienten mit Epilepsie sind Krampfanfälle beschrieben. Hieraus resultierte der häufige Einsatz dieser Substanz als Hypnotikum bei der Elektrokrampftherapie.

Barbiturate senken den intraokulären Druck.

Barbiturate führen zu einer Venodilatation und einem venösen Pooling in der Peripherie. In höheren Dosen wirken sie zusätzlich direkt negativ inotrop auf das Myokard, sodass eine Reduktion des Herzzeitvolumens um 10–25 % nach einer üblichen Einleitungsdosis auftreten kann (Conway und Ellis 1969). Sowohl bei Thiopental als auch bei Methohexital muss nach einer Einleitungsdosis, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Hypovolämie oder eingeschränkter myokardialer Pumpfunktion, mit einem Blutdruckabfall und einem kompensatorischen Anstieg der Herzfrequenz um 10–30 % gerechnet werden (Dumps et al. 2018).

Bei Patienten mit kritisch eingeschränkter Koronarversorgung kann es dadurch zu einer Verschlechterung des myokardialen O₂-Angebots kommen. Der Einsatz von Thiopental zur Narkoseeinleitung ist bei Patienten im Schock laut Fachinformation kontraindiziert.

Thiopental und Methohexital führen abhängig von Injektionsgeschwindigkeit, Dosierung und Begleitmedikation zu einer dosisabhängigen Atemdepression. In der Regel tritt nach der Einleitungsdosis eine Apnoephase auf. Auch nach Wiedereinsetzen einer regelmäßigen Atmung ist die O₂- und CO₂-Atemantwort noch unterdrückt.

Die laryngealen und trachealen Reflexe werden durch normale Dosen von Barbituraten nur mäßig reduziert. Deshalb können bei der Intubation mit unzureichender Analgesie Laryngo- und Bronchospasmen auftreten. Im Vergleich zu Propofol kommt es nach Narkoseeinleitung mit Thiopental zu einem höheren Atemwegswiderstand. Daher empfiehlt sich bei Asthmatikern Propofol dem Thiopental zur Induktion vorzuziehen (Eames et al. 1996). Beim Status asthmaticus ist der Einsatz von Thiopental zur Narkoseeinleitung kontraindiziert.

Thiopental kann möglicherweise die Urinausscheidung reduzieren. Durch die konsequente Vermeidung von Hypotension und Korrektur eines Volumenmangels lassen sich negative renale Effekte vermeiden. Nierenschäden nach der Anwendung von Barbituraten sind bisher nicht berichtet worden. Thiopental kann zu einem geringen Anstieg des Blutzuckers ohne Veränderung des Insulinspiegels führen.

Thiopental hat keine nachgewiesenen teratogenen Effekte. Thiopental kann zu einer dosisabhängigen Histaminfreisetzung mit der Folge einer anaphylaktoiden Reaktion führen. Methohexital ist ein wesentlich schwächerer Histaminliberator als Thiopental.

Die extravasale oder intraarterielle Injektion von Barbituraten kann wegen des hohen pH-Werts der Lösung und der lokal entstehenden Präzipitate erhebliche Gewebeschäden hervorrufen. Die Folgen reichen von Schmerzen am Injektionsort bis zur Gangrän einer Extremität. Als Sofortmaßnahme ist die Verdünnung des Bolus oder Paravasats durch reichliche Nachinjektion von isotoner Kochsalzlösung erforderlich. Nach intraarterieller Injektion ist das therapeutische Ziel, die Durchblutung der betroffenen Extremität sicherzustellen bzw. zu verbessern. Hier sind in der Literatur u. a. die Applikation von Lidocain i. a. zur lokalen Analgesie und Vasodilatation, die Sympathikolyse beispielsweise mit einer Plexusblockade des Plexus brachialis, die systemische therapeutische Antikoagulation mit Heparin zur Thromboseprophylaxe und die systemische Applikation von Kortikosteroiden zur antiödematösen Therapie beschrieben worden (Dumps et al. 2018).

Zur weiteren interdisziplinären Therapie empfiehlt sich die Hinzuziehung eines plastischen und/oder eines gefäßchirurgischen Konsiliarius.

Thiopental weist analog zu anderen Injektionshypnotika immunmodulierende Eigenschaften auf. Die hoch dosierte, kontinuierliche Gabe von Thiopental im Rahmen der Hirndrucktherapie wurde als möglicher Risikofaktor für nosokomiale Pneumonien bei Intensivpatienten identifiziert (Ellens et al. 2015).

α₂-adrenerge Rezeptoragonisten, wie z. B. Clonidin oder Dexmedetomidin, reduzieren die Einleitungsdosis von Thiopental. Patienten mit chronischem Alkoholabusus, aber ohne Leberfunktionsstörung benötigen höhere Einleitungsdosen von Thiopental. Patienten mit erniedrigtem Plasmaproteingehalt (z. B. bei Leberzirrhose oder Nierenerkrankungen) reagieren empfindlicher auf Thiopental, da mehr freies Thiopental vorliegt. Thiopental kann auch durch hohe Dosen nichtsteroidaler Antiphlogistika oder Sulfonamide aus der Plasmaproteinbindung verdrängt werden. Die Gabe von Theophyllin reduziert die Wirkung von Thiopental.

Die Einleitungsdosis für Thiopental liegt bei 3–5 mg/kg KG, für Methohexital bei 1–1,5 mg/kg KG. Barbiturate sollten nach Wirkung titriert appliziert werden. Folgende Formel zur Dosierung von Thiopental wurde von Avram et al. entwickelt (Avram et al. 1993), um der interindividuellen Variabilität der Barbituratwirkung besser gerecht zu werden:

Für die Praxis sollten folgende Faktoren für die Dosierung zur Narkoseeinleitung beachtet werden und die Dosis entsprechend angepasst werden:

In der Regel wird eine 2,5 %ige Thiopentallösung (Lösung von 500 mg Thiopental mit 20 ml Aqua: 1 ml = 25 mg) oder seltener auch eine 5 %ige Thiopentallösung (Lösung von 500 mg Thiopental mit 10 ml Aqua: 1 ml = 50 mg) zur Narkoseeinleitung verwendet.

Zur Sicherstellung einer intravenösen Lage des Zuganges hat sich klinisch die Applikation einer Testdosis von 25–50 mg Thiopental vor der eigentlichen Gesamtdosis bewährt. Sofern kein Injektionsschmerz auftritt, kann der Rest der errechneten Wirkdosis appliziert werden.

Methohexital: Narkoseeinleitung

Zur intravenösen Narkoseeinleitung wird der Einsatz einer 1 %igen Methohexitallösung in der Fachinformation empfohlen.

Bei Kindern kann Methohexital ab einem Lebensalter von 18 Monaten und bis zu einem Körpergewicht von 25 kg auch rektal zur Narkoseeinleitung angewendet werden. Die rektale Dosisempfehlung beträgt 20–30 mg/kg KG, wobei eine Gesamtdosis von 500 mg nicht überschritten werden sollte. Für die rektale Applikation ist der Einsatz einer 10 %igen Lösung empfohlen.

90 % der Kinder schlafen innerhalb von 6–8 min ein. Die Sedierungsdauer beträgt 5–8 min. Eine Repetitionsdosis sollte nicht eingesetzt werden. Kontraindiziert ist die rektale Applikation bei entzündlichen Darmerkrankungen, geplanten Darmoperationen, Anämie und nichtnüchternen Kindern.

Thiopental wird seit Jahren in der Geburtshilfe, wie z. B. für die Sectio caesarea, angewendet und ist bei diesem Eingriff das am häufigsten genutzte Einleitungshypnotikum in Deutschland (Marcus et al. 2011). Erfolgt die Geburt innerhalb von 10 min, ist die Depression des Neugeborenen durch das Barbiturat minimal, da die Umverteilungsvorgänge in Plazenta und Fetus eine längere Latenzzeit haben und die geringe Menge des transplazentar übertragenen Thiopentals in der Leber des Ungeborenen verstoffwechselt werden kann. Thiopental eignet sich auch für nichtgeburtshilfliche Eingriffe in der Schwangerschaft, da es den Tonus der Uterusmuskulatur nicht beeinflusst. Die Konzentration im Kolostrum und der Muttermilch ist niedrig, sodass nach Expertenmeinung nichts dagegen spricht, dass bereits unmittelbar nach der Narkose wieder gestillt werden kann. In der Fachinformation wird dagegen eine 36-stündige Stillpause empfohlen, da die Substanz über diesem Zeitraum in der Muttermilch nachzuweisen ist (Dumps et al. 2018).

Methohexital weist eine schnellere diaplazentare Übertragung auf. Höhere Dosen als 1 mg/kg führen zu einer fetalen Depression (Lang et al. 2002). Dementsprechend sollte die Substanz laut Fachinformation nicht für geburtshilfliche Eingriffe angewendet werden.

In der Kinderanästhesie wird Thiopental vielfach eingesetzt, zumal Propofol erst bei Säuglingen ab einem Monat zugelassen ist. Neugeborene (3–5 mg/kgKG) benötigen im Vergleich zu Säuglingen (6–8 mg/kgKG) geringere Einleitungsdosen, da die Proteinbindung von Thiopental bei Neugeborenen deutlich geringer ist.

Aufgrund seiner hohen Lipophilie, des großen Verteilungsvolumens und der niedrigen Clearance eignet sich Thiopental nicht für die Aufrechterhaltung der Narkose. Nach Aufsättigung der langsamen Kompartimente wird die Wirkdauer schwer vorhersagbar (Abb. 4). Zwar ist Thiopental zur totalen intravenösen Anästhesie (TIVA) verwendet worden, aber die Aufwachzeiten waren wesentlich länger als nach Propofol. Methohexital kann aufgrund seiner günstigeren Pharmakokinetik zur Aufrechterhaltung einer Narkose für kürzere Eingriffe eingesetzt werden.

Das Aufwachen nach einer normalen Einleitungsdosis von Thiopental oder Methohexital erfolgt in der Regel prompt, abhängig von der Begleitmedikation. Die Aufwachphase nach Methohexital ist kürzer und kann mit Exzitationen einhergehen

Aufgrund seiner hohen Lipophilie, des großen Verteilungsvolumens und der niedrigen Clearance ist Thiopental zur Langzeitsedierung wenig geeignet.

Bei Propofol handelt es sich um ein lipidsubstituiertes Phenolderivat (2,6-Diisopropylphenol; Abb. 2). Die Substanz wurde 1973 im Rahmen von Untersuchungen der Fa. Imperial Chemical Industries (ICI, heute: Astra-Zeneca) zur hypnotischen Potenz von verschieden substituierten Biphenolen als vielversprechende Substanz entdeckt. Propofol (zunächst auch als ICI 35868, Disoprofol oder Diprivan = „diisopropyl intravenous anaesthetic“ bezeichnet) ist wasserunlöslich. Die ersten Untersuchungen am Menschen erfolgten 1977 mit einer Propofol/Cremophor-Emulsion (Bushuven und Heise 2013; Kay und Rolly 1977). Aufgrund der Nebenwirkungen des Cremophors erfolgte dann die Anwendung als Propofol/Sojaöl-Emulsion. Neuere Formulierungen enthalten zusätzlich mittelkettige Triglyzeride (MCT). 1988 erfolgte die Zulassung in Deutschland, 1996 erreichte das Konzept der Target Controlled Infusion (TCI) zur Dosierung von Propofol die Marktreife. Im Rahmen vieler Studien konnte die initiale Altersbeschränkung bei Kindern weiter reduziert werden, sodass 1 %iges Propofol aktuell zur Narkose bei Kindern ab einem Alter von einem Lebensmonat zugelassen ist (Bateman und Kesselheim 2015; Bolkenius et al. 2018).

Propofol ist in Deutschland als Emulsion mit 5 mg/ml Propofol (0,5 %), mit 10 mg/ml Propofol (1 %) und mit 20 mg/ml Propofol (2 %) von verschiedenen Pharmaherstellern erhältlich. Die Zulassung für die verschiedenen Konzentrationen ist entsprechend der jeweiligen Fachinformation unterschiedlich:

Propofol-Lipuro 5 mg/ml darf nicht zur Aufrechterhaltung einer Narkose oder zur Sedierung bei diagnostischen und chirurgischen Maßnahmen von Kindern angewendet werden. Propofol-Lipuro 5 mg/ml darf nicht zur Sedierung in der Intensivmedizin angewendet werden.

Propofol ist ein Hypnotikum ohne klinisch relevanten analgetischen Effekt (Vasileiou et al. 2009). Die Substanz scheint psychotrope Eigenschaften zu besitzen. So beschreiben Patienten nach Narkosen mit Propofol häufiger ein angenehmes Gefühl, Wohlbehagen, Träume sowie Halluzinationen und sexuelle Fantasien.

Die dosisabhängigen EEG-Veränderungen nach Propofol sind denen unter Barbituraten ähnlich. Nach dem Auftreten langsamer δ-Wellen wird in höheren Konzentrationen ein Burst-Suppression-Muster beobachtet (Abb. 6). Die hypnotische Potenz von Propofol ist ähnlich der von Methohexital und deutlich größer als die von Thiopental (Abb. 5).

Propofol hat keine hemmende Wirkung auf spinale Reflexe. Deshalb sind während Propofolanästhesien auch bei ausgeprägtem hypnotischen Effekt Spontanbewegungen möglich.

Propofol reduziert den zerebralen O₂-Bedarf um bis zu 35 % und zeigt im Tierexperiment einen dem Thiopental vergleichbaren, neuroprotektiven Effekt. Propofol senkt den intrakraniellen Druck durch Reduktion des zerebralen Blutflusses und Blutvolumens, da es die zerebrovaskuläre Autoregulation nicht beeinflusst. Bei Patienten mit erhöhtem ICP ist die Reduktion des ICP aber, bedingt durch den parallelen Abfall des arteriellen Mitteldrucks, mit einer Abnahme des zerebralen Perfusionsdrucks (CPP) verbunden. Propofol besitzt, obwohl lange Zeit diskutiert und auch immer noch als Nebenwirkung in der Fachinformation vermerkt, keine eindeutigen prokonvulsiven Eigenschaften und kann bei Patienten mit Krampfneigung sicher eingesetzt werden (San-juan et al. 2010). Propofol wurde zudem bereits vielfach zum Durchbrechen von Krampfanfällen eingesetzt.

Propofol senkt den intraokulären Druck bei der Narkoseeinleitung um 30–40 %.

Propofol ist, verglichen mit den Barbituraten und mit Etomidat, das Medikament mit der am stärksten ausgeprägten Kreislaufwirksamkeit. Die kardiovaskulären Effekte der Substanz sind allerdings stark dosisabhängig. Nach einer Einleitungsdosis von Propofol kommt es normalerweise zu einem Abfall des mittleren Blutdrucks um bis zu 30 % (Nathan und Odin 2007). Dieser Blutdruckabfall ist verursacht durch eine Kombination aus einem Absinken des peripheren Gefäßwiderstandes und einem negativ inotropen Effekt am Myokard. Gleichzeitig reduziert Propofol den Sympathikotonus und schwächt den Barorezeptorreflex ab. Hierdurch resultiert die meist fehlende Reflextachykardie auf den Blutdruckabfall nach Applikation von Propofol (Bolkenius et al. 2018). Eine langsame und titrierte Applikation kann den Blutdruckabfall mildern, aber in der Regel nicht gänzlich verhindern (Jain 1996). Der Blutdruckabfall setzt gegenüber dem hypnotischen Effekt mit einigen Minuten Verzögerung ein (Kazama et al. 1999).

Die Herzfrequenz nach einer Einleitungsdosis von Propofol bleibt in der Regel unverändert. Nach Vorgabe von Opioiden oder unter Vagusstimulation kann es zu Bradykardien kommen (Jain 1996). Propofol besitzt aber keinen direkten Einfluss auf die Erregungsbildung im Sinusknoten oder die atrioventrikuläre Überleitung.

Propofol reduziert die Ansprechbarkeit des Atemzentrums dosisabhängig gegenüber CO₂. Nach einer Einleitungsdosis kommt es fast immer zu einer mehrere Minuten dauernden Apnoe. Die Atemdepression durch Propofol wird von Prämedikation bzw. Komedikation wie Benzodiazepinen oder Opiaten deutlich verstärkt. Die Reaktion des Atemantriebs auf Hyperkapnie und Hypoxie ist auch nach Wiedereinsetzen der Atmung deutlich vermindert. Im Vergleich zu Thiopental ist die Reagibilität des Atemzentrums nach Propofol ähnlich stark reduziert, dauert aber mit bis zu 20 min deutlich länger an. Auch subhypnotische Dosen von Propofol vermindern die Ansprechbarkeit des Atemzentrums gegenüber CO₂ und O₂ deutlich.

Die hypoxisch pulmonale Vasokonstriktion (HPV, Euler-Liljestrand-Reflex) wird durch Propofol nicht beeinträchtigt. Diese Tatsache sowie die fehlende Arbeitsplatzkontamination bei offenen Atemwegen (bronchiale und pulmonale Fisteln, Jet-Ventilation) bedingen den bevorzugten Einsatz einer total intravenösen Anästhesie (TIVA) mit Propofol in der Thoraxchirurgie.

Pharyngeale und laryngeale Reflexe werden durch Propofol deutlich besser unterdrückt als durch Thiopental und reduzieren so die Rate von Laryngospasmen bei der Einlage von Larynxmasken oder bei einer relaxansfreien Intubation. Diese ausgeprägte Reflexdämpfung prädestiniert Propofol weiterhin als Sedativum für diagnostische Untersuchungen, wie Magenspiegelungen oder transösophageale Echokardiografien (Bolkenius et al. 2018). Propofol wirkt bronchodilatatorisch.

Propofol kann bei Leber- oder Niereninsuffizienz eingesetzt werden und kann auch bei Patienten mit Porphyrie komplikationslos als Einleitungshypnotikum, jedoch nicht zur Narkoseaufrechterhaltung, verabreicht werden. Ein Anstieg der Porphyrine konnte bei Langzeitanwendung im Serum nachgewiesen werden.

Propofol ist keine Triggersubstanz einer malignen Hyperthermie und kann bei Patienten mit MH-Disposition als Hypnotikum zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer triggerfreien Narkose Anwendung finden.

Propofol hat eine antiemetische Wirkung und kann im Rahmen einer totalen intravenösen Anästhesie die Inzidenz von postoperativer Übelkeit und Erbrechen gegenüber volatilen Anästhetika um bis zu 20 % reduzieren (DeBalli 2003). Der antiemetische Wirkmechanismus von Propofol ist noch nicht vollständig geklärt, es sind jedoch hemmende Einflüsse auf den serotinergen 5-HT_3A-Rezeptor und stimulierende Wirkungen auf das Endocannabinoidsystem beschrieben worden (Barann et al. 2008; Schelling et al. 2006).

Propofol ist genauso wirksam wie Naloxon gegen Pruritus nach intrathekaler Gabe von Opioiden und kann auch zur Behandlung von Pruritus bei Lebererkrankungen eingesetzt werden.

Schmerz bei der Injektion ist eine sehr unangenehme Nebenwirkung und tritt nach Propofol bei bis zu 80 % der Patienten auf (Jalota et al. 2011). Verursacht wird der Schmerz durch freies Propofol in der wässrigen Phase des Injektats. Durch die hier aufgeführten einfachen Maßnahmen lässt sich der Injektionsschmerz jedoch deutlich reduzieren.

Möglichkeiten, die Intensität und die Inzidenz des Injektionsschmerzes zu vermindern (nach Jalota et al. 2011):

Bei der längerfristigen Anwendung von Propofol, z. B. zur Sedierung auf der Intensivstation, kann es zu einem Anstieg der Triglyzeride im Serum kommen. Deshalb sollte die Infusion einer 2 %igen Propofollösung erfolgen.

Propofol wurde mit einer Verfärbung des Urins in den Farben Weiß, Grün oder Rosa in Verbindung gebracht. Außerdem ist eine Grünverfärbung der Leber nach Langzeitsedierung mit Propofol beschrieben. Weiterhin wurde eine Grünfärbung der Muttermilch bei einer stillenden Patientin nach Propofolapplikation beschrieben (Birkholz et al. 2009).

Der Hersteller von Disoprivan hat aus diesem Grund dem Präparat bakterizides EDTA beigefügt. Die Beimengung von EDTA hat keine klinisch relevanten Nebenwirkungen, jedoch ist bei Langzeitanwendung die Kontrolle der Serumzinkspiegel empfohlen.

Entsprechend der Fachinformation ist der Einsatz von Propofol bei Patienten mit Allergie oder Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff, Soja, Erdnuss oder die sonstigen Bestandteile (u. a. Ei-Lecithin, Glycerin, Natriumoleat, MCT) kontraindiziert. Im klinischen Kontext werden diese Kontraindikationen kontrovers diskutiert, da in den letzten Jahren gezeigt werden konnte, dass der Einsatz von Propofol bei Patienten mit Nahrungsmittelallergien sicher ist. Bei dem verwendeten raffinierten Sojaöl werden die allergenen Soja-Proteine während des Herstellungsprozesses entfernt. Das Ei-Lecithin wird aus Eigelb gewonnen und gehört nicht zu den bekannten Allergenen bei vorliegender Eiweißallergie. Die Erdnussallergie beruht wiederum auf einer Kreuzallergie zwischen Soja und Erdnüssen und ist dementsprechend nach Expertenmeinung ebenfalls keine klinische Kontraindikation für den Einsatz von Propofol. Ein Einsatz der Substanz bei den o. g. Lebensmittelallergien als „off label use“ oder „individueller Heilversuch“ sollte dementsprechend dokumentiert werden (Bolkenius et al. 2018; Dewachter et al. 2011).

Die Kombination mit Benzodiazepinen oder Opioiden reduziert die notwendige Dosis von Propofol. Sowohl Propofol wie auch Fentanyl weisen eine erhebliche pulmonale „First-pass“-Aufnahme auf. Über 30 % eines Propofolbolus werden bei der ersten Lungenpassage aus dem Plasma eliminiert. Erfolgt die Injektion von Propofol unmittelbar nach der Gabe von Fentanyl, konkurrieren beide Substanzen um diesen Metabolismus. Die effektive Initialdosis von Propofol erhöht sich hierdurch erheblich. Erfolgt die Injektion von Propofol frühestens 3 min nach der Opioidgabe, so kann diese Überdosierung vermieden werden. Ist eine zeitgleiche Gabe erforderlich, so kann die Propofoldosis entsprechend reduziert werden (Matot et al. 1994).

Aufgrund der angenehmen entspannenden, angstlösenden sowie euphorisierenden Effekte unter subanästhetischen Dosen von Propofol scheint der Substanz eine zunehmende suchtmedizinisch relevante Bedeutung in medizinnahen Berufen zuteilzuwerden. Hierzu trägt im medizinischen Umfeld die ubiquitäre Verfügbarkeit der Substanz sowie die im Gegensatz zu den Opiaten fehlende Nachweispflicht des Verbrauches bei. Leider weist der Propofolmissbrauch eine hohe Sterblichkeit von bis zu 35 % innerhalb eines Jahres nach Beginn der Abhängigkeit auf, da die „therapeutische Breite“ zwischen Sedierung und Atemstillstand eng ist. Propofolbedingte Todesfälle infolge akzidentieller Überdosierung beim Missbrauch der Substanz könnten durch eine Abgabeüberwachung reduziert werden. Weiterhin sind klare Richtlinien für das Vorgehen im Verdachtsfall sowie Aufklärung aller Mitarbeiter erforderlich, damit jeder Missbrauch als psychiatrischer Notfall erkannt und eine sofortige Therapie eingeleitet werden kann (Maier et al. 2017).

Propofol ist wegen seiner günstigen Pharmakokinetik ein nahezu ideales Hypnotikum und vielseitig einsetzbar. Nach Einleitung einer Allgemeinanästhesie für kürzere Eingriffe wird ein mit Barbituraten vergleichbares Aufwach- und psychomotorisches Erholungsprofil erreicht. Klinisch relevante Nebenwirkungen nach einer Einleitung mit Propofol sind Schmerzen bei der Injektion und dosisabhängige hämodynamische Instabilität. Eine präemptive Infusionstherapie kann diese Blutdruckabfälle nicht immer verhindern. Muss ein Blutdruckabfall nach Narkoseeinleitung vermieden werden, sollte Theodrenal/Cafedrin oder ein gut steuerbarer Vasopressor, wie z. B. Norepinephrin, zur Anwendung kommen. Propofol sollte, wie alle Einleitungshypnotika möglichst langsam und nach Wirkung titriert oder mittels Spritzenpumpe injiziert werden.

Obwohl die Fachinformation eine Stillpause von 24 h empfiehlt, sehen Experten keine Notwendigkeit zu einem temporären Verzicht auf das Stillen. Nach Allgemeinanästhesie treten nur äußerst geringe Mengen an Propofol in die Muttermilch über (Nitsun et al. 2006).

Eine Unsicherheit bei der Verwendung von Propofol bei Kindern besteht durch Fallberichte, die Todesfälle nach Langzeitsedierung mit Propofol bei pädiatrischen Intensivpatienten beschreiben (vgl. Abschn. 4.3.5). Bisher gibt es, abgesehen von diesen Fallberichten, keinen Hinweis, dass Propofol bei Kindern nicht sicher zur Narkose eingesetzt werden könnte.

Propofol eignet sich sehr gut zur Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie. Aufgrund seiner Pharmakokinetik zeichnet sich Propofol verglichen mit Barbituraten durch eine bessere Steuerbarkeit und ein schnelleres Erwachen aus (Abb. 4). Zu inhalativen Anästhetika bestehen meist nur geringe Unterschiede in der Aufwachdauer. Nach einer Einleitungsdosis von Propofol wird die Infusion mit Propofol fortgesetzt und die Infusionsrate an den individuellen Bedarf des Patienten und die Art des Eingriffs angepasst. Durch die Verwendung von Opioiden reduzieren sich die benötigten Propofoldosen zum Teil erheblich. Selbst bei hohen Opioidkonzentrationen sollte aber wegen der Gefahr der intraoperativen Wahrnehmung Propofol nicht unter 4 mg/kg KG/h infundiert werden. Zur Narkoseaufrechterhaltung kann initial eine eher höhere Infusionsrate gewählt werden, die dann im Verlauf deeskaliert werden kann, da es sonst zu einem kontinuierlichen Anstieg der Propofolplasmakonzentration kommt.

Propofol kann auch als Target Controlled Infusion (TCI) verabreicht werden. Dabei wird die Infusionsrate fortlaufend unter Verwendung eines pharmakokinetischen Modells angepasst (Schwilden und Schuettler 2008; vgl. das Kap. „Pharmakologische Grundlagen in der Anästhesiologie“). Im Gegensatz zur einfachen kontinuierlichen Dauerinfusion gelingt es mittels TCI, konstante Plasmakonzentrationen zu erreichen (Ihmsen et al. 2009). Die benötigte Wirkortkonzentration von Propofol beträgt hierbei 2,5–5 μg/ml. Bei ausreichender Opioidanalgesie ist im Allgemeinen eine Wirkortkonzentration von 2,5–3 μg/ml ausreichend. Da die meisten Personen bei einer Wirkortkonzentration von ca. 1,5 μg/ml erwachen (Abb. 5), ist nur eine ca. 50 % Abnahme der Propofolwirkortkonzentration notwendig, was das rasche Aufwachen nach Propofolanästhesien begünstigt.

Um die Dosierung von Propofol während totaler intravenöser Anästhesie zu verbessern, wurden verschiedene Ansätze verfolgt. Zum einen wurden sog. computergesteuerte „Closed-loop“-Systeme entwickelt, die aus einer Kombination von prozessierten EEG-Messungen (z. B. dem bispektralen Index) und einer TCI bestehen (Pasin et al. 2017) bzw. sich auf direkter Steuerung der Infusionsrate durch den Median der EEG-Frequenzverteilung stützen (Schwilden et al. 1989).

Ein weiterer Ansatz ist die Echtzeitbestimmung von Propofol im Expirationsgas analog zur endtidalen Bestimmung von volatilen Anästhetika, da sich kleine Mengen von Propofol in der Ausatemluft nachweisen lassen (Hornuss et al. 2007). Die hier aufgeführten Verfahren stehen jedoch noch vor einer Einführung in die klinische Routine (Ferrier et al. 2022).

Klinisch kann die Verwendung des prozessierten EEGs im Sinne eines erweiterten Monitorings die Abschätzung der Narkosetiefe deutlich verbessern und damit die Titrierung der Propofoldosis zur Narkoseaufrechterhaltung optimieren.

Art und Dosis des verwendeten Opioids beeinflussen das Erwachen nach Propofol wesentlich. Das Aufwachverhalten, auch nach längerer Anwendung von Propofol, ist in der Regel prompt und unproblematisch. Es zeichnet sich durch minimale postoperative Nebenwirkungen aus. Zusätzlich werden Propofol stimmungsaufhellende Eigenschaften zugeschrieben.

Propofol ist zur Langzeitsedierung von beatmeten Intensivpatienten über 16 Jahren geeignet (McKeage und Perry 2003). Die Tiefe der Sedierung lässt sich präzise an wechselnde Anforderungen im Rahmen therapeutischer, pflegerischer und diagnostischer Maßnahmen anpassen. Verglichen mit Midazolam ist Propofol besser steuerbar und ermöglicht kürzere Aufwachzeiten nach Langzeitsedierung. Wegen der Präparation in fetthaltiger Emulsion kann es durch Propofol zu Hypertriglyzeridämien kommen. Für die Langzeitsedierung werden deshalb 2 %ige Präparationen empfohlen. Bei Langzeitsedierungen sollten eine Dosierung von 4 mg/kg/h und ein Sedierungszeitraum von 7 Tagen nicht überschritten werden.

Nach ersten Fallberichten über kritisch kranke pädiatrische Intensivpatienten mit Atemwegsinfektionen und einer hohen Propofolsedierung wurden auch erste Todesfälle Erwachsener im Zusammenhang mit einer hoch dosierten intensivmedizinischen Sedierung mittels Propofol bekannt (Cremer et al. 2001). Mittlerweile sind aber auch Fälle bei erwachsenen Patienten mit schweren Kopfverletzungen und einer Dosierung unter 4 mg/kg/h Propofol beschrieben worden. Für den dabei beobachteten Symptomenkomplex wurde der Begriff Propofolinfusionssyndrom (PRIS) geprägt (Hemphill et al. 2019). Das Risiko für ein PRIS führte zu einer Anpassung der Fachinformation im Jahr 2001 und 2006. Hemphill und Kollegen fanden 2018 bei einer Literatursuche über einen Zeitraum von 30 Jahren 108 Publikationen mit insgesamt 168 beschriebenen Fällen eines PRIS (Hemphill et al. 2019). Die Inzidenz ist angesichts der hohen Häufigkeit einer Propofolanwendung zur Sedierung auf Intensivstationen sehr niedrig. Das PRIS geht häufig mit einer unklaren metabolischen Azidose und einer Herzinsuffizienz bis zum Herzversagen einher. Weitere klinische Anzeichen sind Rhabdomyolyse, Hyperkaliämie, Hyperlaktatämie, akutes Nierenversagen, meist bradykarde Herzrhythmusstörungen und EKG-Veränderungen mit sattel- oder zeltförmigen ST-Strecken-Hebungen und eingebuchteten T-Wellen in V1-V3 (Brugada-EKG-Veränderungen). Als weitere Befunde können lipämisches Plasma und eine Hepatomegalie mit Anstieg der Transaminasen vorliegen (Bolkenius et al. 2018; Krajčová et al. 2015).

Als Risikofaktoren werden eine geringe Sauerstoffsättigung im Gewebe, schwere neurologische Schädigung und/oder Sepsis und eine Medikation mit hohen Dosen von Vasokonstriktoren, Steroiden und Inotropika sowie Propofol i. d. R. mit einer Dosis über 4 mg/kg/h über mindestens 48 h angenommen. Die Pathophysiologie ist bisher hypothetisch. Theorien beschreiben eine Entkopplung der Atmungskette durch Propofol u. a. mit reduzierter Aktivität von Komplex II, Komplex III, Komplex IV und Zytochrom C in den Mitochondrien sowie über einen propofolbedingten Anstieg von Malonyl-Carnitin mit konsekutiver Hemmung der Carnitin-Palmitoyl-Transferase-1 (CPT-1) mit einer Störung des transmembranösen Transportes langkettiger Fettsäuren (Singh und Anjankar 2022). Prädisponierende Patientenfaktoren könnten eine subklinische Mitochondropathie, Stress, Sepsis, Schädel-Hirn-Trauma oder ein Status epileptikus sowie entleerte Kohlenhydratspeicher sein. Propofol ist in diesen Fällen möglicherweise als Triggersubstanz zu betrachten, da insbesondere schwer kranke Patienten mit erhöhten Kortisol- und Katecholaminspiegeln betroffen waren. Neben pädiatrischen Patienten mit Infektionen der oberen Atemwege können neurologisch-neurochirurgische Patienten ein Risikokollektiv darstellen.

Die Therapie besteht in einer frühzeitigen Diagnose und der sofortigen Beendigung der Propofolinfusion. Die Therapie erfolgt symptomatisch. Die Herzinsuffizienz wird mit einer differenzierten Katecholamintherapie und ggf. Herzunterstützungssystemen behandelt. Bei akutem Nierenversagen werden Nierenersatzverfahren eingesetzt. In der Literatur ist eine Glukoseinfusion zur Prävention bzw. Therapie einer Katabolie und Reduktion der Lipolyse mit bis zu 6–8 g/kg KG und Tag Glukose als adjuvanter Therapieversuch beschrieben worden (Hemphill et al. 2019; Krajčová et al. 2015). Zur Frühdiagnostik kann bei einer längeren Propofolsedierung die regelmäßige Kontrolle von Blutgasen mit Lactat, der Blutfettwerte, der Kreatinin(phospho)kinase sowie ggf. des EKGs, der Leberenzyme, des Myoglobins und der Serumlipase beitragen (Bolkenius et al. 2018; Singh und Anjankar 2022).

Aus prophylaktischen Erwägungen heraus ist Propofol nicht zur intensivmedizinischen Sedierung von Kindern unter 16 Jahren zugelassen. Bei Erwachsenen sollen eine Dosis von 4 mg/kg KG und Stunde und ein Zeitraum von 7 Tagen nicht überschrittenen werden.

Bei Fospropofol handelt es sich um ein wasserlösliches Prodrug von Propofol, das durch alkalische Phosphatase an der Oberfläche der Endothelzellen hydrolysiert wird und dabei Propofol als aktiven Metaboliten freisetzt (Fechner et al. 2009). Pharmakodynamisch ist diese Substanz durch einen langsameren Wirkeintritt und eine längere Wirkdauer im Vergleich zu Propofol gekennzeichnet. Fospropofol verursacht keinen Injektionsschmerz in der Vene, allerdings wurden in den ersten 1–2 min nach Injektion Parästhesien und Pruritus im Anal- und Genitalbereich beobachtet. Fospropofol ist insbesondere zur Sedierung bei diagnostischen endoskopischen Prozeduren geeignet. Für diese Indikation wurde 2008 in den USA eine Zulassung für diese Substanz erteilt. In Deutschland, Österreich und der Schweiz ist Fospropofol nicht zugelassen.

Ciprofol (HSK3486) ist ein kurzwirksames Propofolanalogon, gebildet durch Hinzufügung einer Cyclopropylethylgruppe an der Seitenkette der Phenolkernstruktur (Lu et al. 2023). Ciprofol hat aufgrund seiner höheren Affinität zum GABA_A-Rezeptor eine ca. 5-fache Potenz im Vergleich zu Propofol. Klinische Studien zeigten einen raschen Wirkungseintritt, schnelles Erwachen, ähnliche sedierende/anästhetische Wirkung wie Propofol und geringeren Injektionsschmerz. Die kardiorespiratorischen Nebenwirkungen waren ähnlich wie bei Propofol. Zum Risiko des Propofolinfusionssyndroms nach Anwendung von Ciprofol gibt es bisher keine Erkenntnisse.

Bisher ist Ciprofol nur in China zur diagnostischen Sedierung, für die Allgemeinanästhesie sowie zur Sedierung auf der Intensivstation zugelassen.

Etomidat ((R)-Ethyl-3-(1-phenylethyl)imidazol-4-carboxylat; C₁₄H₁₆N₂O₂; Abb. 2) wurde 1965 erstmalig erwähnt und 1972 in Europa in die Klinik eingeführt und ist seither in Europa und nach der Zulassung 1983 auch in Nordamerika ein sowohl präklinisch als auch klinisch häufig eingesetztes Einleitungshypnotikum. Gründe für den Einsatz sind insbesondere der erhaltene sympathomimetische Tonus mit nur minimaler Beeinträchtigung von myokardialer Funktion und Hämodynamik, der die Substanz als ideales Hypnotikum für kardiale Risikopatienten mit beeinträchtigter linksventrikulärer Funktion erscheinen lässt (Dumps et al. 2017). Etomidat weist die größte therapeutische Breite aller intravenösen Hypnotika auf. Im Tiermodell liegt die LD50 26-fach über der hypnotischen Dosis (Forman 2011; Godefroi et al. 1965). Es existieren 2 Isomere, von denen aber nur das R(+)-Isomer hypnotisch aktiv ist. Etomidat war das erste Medikament in der Anästhesie mit stereoselektivem Charakter, welches aufgereinigt zur klinischen Verfügung stand (Tomlin et al. 1998). Dementsprechend enthalten die verfügbaren Präparationen nur das R(+)-Isomer. Die Substanz ist wasserunlöslich und instabil in neutraler Lösung. In Deutschland ist Etomidat in 2 verschiedenen Präparationen erhältlich: entweder gelöst in 35 % Propylenglykol (Hypnomidate, Fa. Piramal) oder gelöst in Sojabohnenöl und mittelkettigen Triglyzeriden (Etomidat-Lipuro, Fa. B. Braun). Beide Präparationen enthalten eine 0,2 %ige Lösung (20 mg Etomidat auf 10 ml).

Etomidat besitzt eine ausgeprägte hypnotische Wirkung ohne analgetische Effekte, die nach einer Einleitungsdosis von 0,3 mg/kg KG innerhalb von 1 min eintritt. Die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung von Etomidat wurde in mehreren Probandenuntersuchungen erarbeitet, wobei erstmals 1980 eine computergesteuerte Dosierungsstrategie im Sinne einer KI-Anwendung zur Erzielung linear ansteigender Plasmaspiegel zur Anwendung kam (Schüttler et al. 1980; Abb. 7). Ab Plasmakonzentrationen von 0,25 μg/ml tritt der Bewusstseinsverlust ein und mit 0,5 μg/ml wird ein ausgeprägter therapeutischer Effekt erzielt. Die durch Etomidat ausgelösten EEG-Veränderungen entsprechen denen der Barbiturate. Mit einer Konzentration für halbmaximalen Effekt (EC₅₀) von nur 0,3 μg/ml ist Etomidat das potenteste der hier vorgestellten Hypnotika (Abb. 5). Nach der Injektion einer Einleitungsdosis von Etomidat können während des Übergangs in die Narkose Myokloni im Sinne von unwillkürlichen Zuckungen einzelner Muskeln bis hin zu Bewegungen ganzer Gliedmaßen auftreten. Eine mögliche Erklärung für die Myokloni nach Etomidat ist eine zeitlich raschere oder stärkere Wirkung von Etomidat auf den Neokortex, was zu einer kurzzeitigen Enthemmung von untergeordneten motorischen Zentren führt. Diese Theorie wird dadurch unterstützt, dass durch eine Prämedikation mit Substanzen, die auf subkortikale Zentren hemmend wirken, wie z. B. Opioide oder Benzodiazepine, die Inzidenz von Myokloni nach Etomidat stark verringert werden kann. Das während eines Myoklonus abgeleitete EEG zeigt keine epileptogene Aktivität, sondern Tiefschlafstadien. Da die Myokloni selbstlimitierend und nur von kurzer Dauer sind, führt eine Vertiefung der Narkose mit zusätzlichen Gaben von Etomidat eher zu kardiovaskulärer Instabilität als zu einer Beendigung der Myokloni.

Etomidat ist per se nicht epileptogen. Die Substanz kann jedoch – wie fast jede andere hypnotisch wirksame Substanz – bei Patienten mit entsprechender Prädisposition beim Durchlaufen der Exzitationsphase Anfälle auslösen. Entsprechend sollte bei solchen Patienten, unabhängig von der verwendeten Anästhesieform, immer eine Prämedikation mit Benzodiazepinen erfolgen.

Etomidat reduziert den zerebralen O₂-Verbrauch (CMRO₂) und den zerebralen Blutfluss (CBF), ohne den arteriellen Blutdruck und damit den zerebralen Perfusionsdruck (CPP) negativ zu beeinflussen. Etomidat reduziert den intrakraniellen Druck (ICP) bei Patienten mit bereits erhöhtem Hirndruck um bis zu 50 %, wenn es bis zum Auftreten von Burst Suppression im EEG gegeben wird. Entsprechend wird auch der intraokuläre Druck um bis zu 60 % durch Etomidat gesenkt.

Etomidat hat im Vergleich zu Thiopental, Methohexital und Propofol die geringsten kardiovaskulären Effekte. Nach einer Einleitungsdosis von 0,3 mg/kg KG kommt es bei Patienten ohne kardiale Vorerkrankung zu keinem signifikanten Anstieg der Herzfrequenz oder Abfall des mittleren arteriellen Blutdrucks. Bei Patienten mit schweren kardialen Vorerkrankungen, wie Aortenklappen- oder Mitralvitien, kann dennoch eine Hypotension auftreten. Die geringen kardiovaskulären Effekte von Etomidat beruhen zum einen auf seiner nur sehr geringen negativ inotropen Wirkung auf das Myokard, zum anderen auf seiner geringen Wirkung auf die Barorezeptorfunktion und das sympathische Nervensystem.

Etomidat hat nur geringe Auswirkung auf den Atemantrieb. Nach einer Einleitungsdosis von 0,3 mg/kg KG Etomidat kommt es zu einem geringen Anstieg des arteriellen CO₂-Partialdrucks von 37 mmHg auf 42 mmHg ohne Abfall des arteriellen O₂-Partialdrucks. Das Risiko einer Apnoe ist niedriger als nach Barbituraten oder Propofol. Eine kurze Apnoephase kann auftreten, deren Inzidenz und Dauer im Wesentlichen von der Prämedikation und Begleitmedikation abhängen. Im Gegensatz zu Barbituraten oder Propofol kann das Atemminutenvolumen nach Etomidat sogar ansteigen.

Im Tierversuch haben sich auch nach hoch dosierter und längerer Gabe keine toxischen oder teratogenen Effekte gezeigt. Auch nach jahrelanger klinischer Erfahrung sind für Etomidat keine toxischen Wirkungen auf Leber oder Niere beschrieben.

Etomidat ist im Tiermodell in der Lage, das Schlüsselenzym der Porphyrinsynthese, die δ-Aminolävulinsäuresynthase, zu aktivieren, und ist deshalb bei Patienten mit Porphyrie als nicht sicher einzustufen.

In der Schwangerschaft soll Etomidat laut der Fachinformation nur in Ausnahmefällen bei zwingender Indikation eingesetzt werden, da bei Schwangeren keine Erfahrungen vorliegen. Die Fachinformation empfiehlt bei Anwendung in der Stillzeit das Stillen erst nach 24 h wieder aufzunehmen. Neugeborene und Säuglinge bis zum Alter von 6 Monaten sollten von der Behandlung mit Etomidat-Lipuro ausgeschlossen werden.

Bei Etomidat muss unterschieden werden zwischen den Nebenwirkungen, die durch die hohe Osmolarität des jeweiligen Lösungsmittels entstehen, und solchen, die durch die Substanz selbst ausgelöst werden. Zu den lösungsmittelassoziierten Nebenwirkungen gehören Schmerz bei der Injektion, Hämolyse und Histaminfreisetzung.

Etomidat ist wasserunlöslich und benötigt deshalb ein Lösungsmittel. Seit seiner Einführung in den 1970er-Jahren wurden verschiedene Präparationen hergestellt. Die in Deutschland erhältliche Präparation mit 35 %igem Polyethylenglykol (Hypnomidate, Fa. Piramal) besitzt eine unphysiologisch hohe Osmolarität, die für die oben genannten lösungsmittelassoziierten Nebenwirkungen verantwortlich ist. Die Einführung der Präparation mit MCT/LCT (Etomidat-Lipuro, Fa. B. Braun) hat die lösungsmittelassoziierten Nebenwirkungen eliminiert. Für diese Formulierung sind keine Schmerzen bei der Injektion, Hämolyse oder Histaminfreisetzung beschrieben.

Die Literaturangaben bezüglich postoperativer Übelkeit und Erbrechen nach Etomidat/Polyethylenglykol sind widersprüchlich. Die Inzidenz wird von einigen Autoren mit 30–40 % angegeben. Etomidat in MCT/LCT-Emulsion weist im Vergleich zu Propofol eine gleiches Risiko für Übelkeit, aber eine höhere Inzidenz für Erbrechen auf.

Bereits kurz nach der Markteinführung wurde eine reversible Suppression der Synthese von Cortisol, Cortison und in geringerem Ausmaß von Aldosteron in der Nebennierenrinde (NNR) über eine Hemmung der Zytochrom 11β Hydroxylase, 17α Hydroxylase und 11β/18 Hydroxylase (Aldosteronsynthase) beschrieben (Lamberts et al. 1987), deren klinische Auswirkung kontrovers diskutiert wird. Als molekularer Mechanismus ist eine dipolare Bindung zwischen dem Stickstoffatom im Imidazolring des Etomidats und dem zentralen Eisenatom im Häm-Protein des Zytochrom P-450(CYP)11B1 (11β Hydroxylase) und CYP11B2 (Aldolase) beschrieben worden, die zur Akkumulation von 11-Deoxycorticosteron, 11-Deoxycortisol, Progesteron und 17-Hydroxyprogesteron führt, während die Spiegel von Cortisol, Cortison und Aldosteron reversibel für die Dauer 6–24 h und nach neuerer Literatur teilweise bis 72 h erniedrigt sind (Dörr et al. 1984; Dumps et al. 2017; Forman 2011). 1983 konnte in einer ersten Arbeit klinisch gezeigt werden, dass eine Langzeitsedierung mit Etomidat bei unfallchirurgischen Patienten auf einer Intensivstation zu einer erhöhten Mortalität im Vergleich zu einem historischen Kollektiv mit Analgosedierung mit Benzodiazepinen führte (Ledingham und Watt 1983). Im Anschluss an diese Untersuchung wurde der Einsatz von Etomidat zur Langzeitsedierung verlassen und die Indikation auf eine Bolusapplikation zur Narkoseinduktion eingeschränkt.

Perioperative Untersuchungen während elektiver Eingriffe ergaben, dass nach einer Einleitungsdosis von 0,3 mg/kg KG die Cortisolwerte nicht wie in einer Kontrollgruppe ansteigen, sondern gering absinken (Fragen et al. 1984; Abb. 8). In dieser Untersuchung waren bereits 8 h nach Gabe von Etomidat die Cortisolwerte im Vergleich zur Kontrollgruppe wieder unverändert. Aufgrund der Vielzahl an Untersuchungen zur Nebennierenrindensuppression an nichtkritisch Kranken, die keine negativen Ergebnisse erbrachten, wie auch der langen klinischen Erfahrung mit Etomidat kann man derzeit davon ausgehen, dass eine kurze Nebennierenrindensuppression durch Einleitungsdosen von Etomidat meist keine klinische Bedeutung hat. Der erhaltene sympathomimetische Tonus mit nur minimaler Beeinträchtigung von myokardialer Funktion und Hämodynamik erscheint insbesondere bei kardialen Risikopatienten vorteilhaft. Große retrospektive Untersuchungen an herzchirurgischen Patienten weisen auf keine Unterlegenheit von Etomidat hin (Heinrich et al. 2014; Komatsu et al. 2016). Da bisher für kardiale Risikopatienten keine großen Studien mit negativen Outcome-Daten für Etomidat bekannt sind und die Alternative Fentanyl/Midazolam einen langsameren Wirkungseintritt aufweist, hat die Anwendung von Etomidat zur Rapid Sequence Induction bei kardialen Risiko- und Hochrisikopatienten weiterhin sowohl in der Präklinik als auch in der Klinik einen festen Stellenwert (De Jong und Jaber 2014).

Bei Patienten im septischen Schock mit potenzieller relativer Nebennierenrindeninsuffizienz war die Anwendung von Etomidat zur Intubation in einigen Untersuchungen mit einer erhöhten Mortalität verbunden (Albert et al. 2011; Chan et al. 2012), die auch durch die Substitution von Hydrocortison nicht beeinflusst werden konnte, während andere Studien keinen Unterschied in der Mortalität im Vergleich zu anderen Einleitungshypnotika nachweisen konnten (Bruder et al. 2015; Gu et al. 2015).

Zusammenfassend erscheint der Einsatz von Etomidat bei kardialen Risiko- und Hochrisikopatienten aufgrund der großen hämodynamischen Stabilität unter der Einleitung vorteilhaft gegenüber anderen Einleitungshypnotika zu sein.

Entsprechend der S3-Leitlinie Polytrauma/Schwerverletzten-Behandlung (Unfallchirurgie 2022) und der Fachinformation sollte der Einsatz von Etomidat bei polytraumatisierten oder septischen Patienten im Rahmen einer Risikoabwägung zurückhaltend gestellt werden und auf Alternativen zurückgegriffen werden, bis es eine Evidenz für eine Nichtunterlegenheit hinsichtlich des Outcomes gibt.

Es sind keine Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten beschrieben.

Wegen seiner guten Verträglichkeit und kurzen Halbwertszeit ist Etomidat vielseitig einsetzbar. Wenn bei der Einleitung einer Anästhesie die hämodynamische Stabilität im Vordergrund steht, ist Etomidat wegen seiner geringen kardiovaskulären Nebenwirkungen wahrscheinlich das geeignetste derzeit verfügbare Hypnotikum. Wegen seiner hirndrucksenkenden Eigenschaften und den dabei geringen kardiovaskulären Nebenwirkungen eignet sich Etomidat auch zur Narkoseeinleitung bei neurochirurgischen Patienten oder beim Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma.

Die Einleitungsdosis beträgt in der Regel 0,15–0,3 mg/kg KG Etomidat. Die Inzidenz von Myokloni kann durch eine Prämedikation mit Benzodiazepinen und/oder Opioiden oder durch eine sog. Priming-Dosis von 0,03–0,05 mg/kg KG, 1 min vor Gabe der eigentlichen Einleitungsdosis, reduziert werden.

Aufgrund der günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften von Etomidat (Abb. 4) würde sich die Substanz theoretisch auch gut zur Aufrechterhaltung einer Narkose eignen. Limitierend sind hierbei die negativen Effekte durch eine Nebennierenrindensuppression. Während die hypnotische Wirkung bei Etomidatplasmaspiegeln von größer 200 ng/ml (Abb. 5) einsetzt, können bereits Spiegel von kleiner 10 ng/ml die Cortison- und Aldosteronsynthese inhibieren (Fragen et al. 1984).

Es sind exzitatorische Phasen nach Etomidatnarkosen beschrieben. Das Aufwachverhalten nach Etomidat ist aber in der Regel unproblematisch.

Etomidat eignet sich wegen seiner Nebenwirkung auf Glukokortikoid- und Mineralokortikoidsynthese nicht für die Langzeitsedierung.

In den letzten 15 Jahren wurden mehrere Etomidatanaloga mit dem Ziel entwickelt, das vorteilhafte kardiorespiratorische Profil von Etomidat zu erhalten und gleichzeitig eine Nebennierenrindensuppression zu verhindern (Valk und Struys 2021). Beim Carboetomidate wurde der Imidazolring gegen einen Pyrrolring getauscht, der eine deutlich schwächere Bindung zum Hämeisen der 11β Hydroxylase mit konsekutiv 2000-fach schwächerer Suppression der Nebenniere in vitro aufweist. Ein zusätzlicher Vorteil zur Muttersubstanz ist weiterhin eine im Tiermodell beschriebene Inhibition am 5-HT3-Rezeptor mit potenziellen Auswirkungen auf den Symptomenkomplex der postoperativen Übelkeit bzw. des postoperativen Erbrechens. Methoxycarboyl-Etomidate wird durch unspezifische Esterasen schnell gespalten, sodass nach Einmalgabe im Tiermodell keine Suppression der Nebenniere auftritt. Das Etomidatanalogon Cyclopropyl-Methoxycarbonyl-Metomidate (CPMM, ABP-700) zeigte in klinischen Phase-1-Studien ein kleines Verteilungsvolumen und eine große Clearance. ABP-700 ist kurzwirksam mit schnellem Wirkungseintritt und rascher Erholung. Nach Gabe von ABP-700 wurden wie bei Etomidat Myokloni beobachtet. Cyclopropyl-Methoxycarbonyl-Metomidate und Dimethyl-Methoxycarbonyl-Metomidate stellen Weiterentwicklungen der Substanz dar, die hinsichtlich ihrer Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zur kontinuierlichen Infusion geeignet erscheinen. Die Suppression der Nebenniere ist dabei vergleichbar mit der von Propofol (Malapero et al. 2017). Keines der Etomidatanaloga wurde bisher zugelassen.