Opioide in der Anästhesiologie

Als Opiate bezeichnet man die natürlich vorkommenden Opiumalkaloide. Sie entstammen dem eingetrockneten Milchsaft der Früchte des Schlafmohns Papaver somniferum und lassen sich chemisch in zwei Gruppen aufteilen:

• Phenanthrenderivate (Abb. 1), deren wichtigste Vertreter zum Beispiel das Morphin, Codein oder auch Thebain (Antitussivum) sind,

• Benzylisochinolinderivate (Abb. 2), deren Base Isochinolin in zahlreichen Alkaloiden (z. B. Papaverin) vorkommt.

Fentanyl wurde als erstes der potenten 4-Anilinopiperidine 1959 von P. Janssen synthetisiert (Abb. 5).

Eine Plasmakonzentration zwischen 1–3 ng/ml induziert eine analgetische und atemdepressorische Wirkung, eine Plasmakonzentration von über 20 ng/ml einen Verlust des Bewusstseins. Die analgetische und die atemdepressive Wirkung sind durch Naloxon antagonisierbar.

Sufentanil wurde 1974 synthetisiert und ist ein Thiamylderivat des Fentanyls (Abb. 5).

Eine Plasmakonzentration von 0,5–2,5 ng/ml wirkt analgetisch und atemdepressorisch, eine Plasmakonzentration von über 5 ng/ml resultiert in eine allmähliche Bewusstseinseintrübung. Wegen hoher Plasmaeiweißbindung, geringer Gewebesequestrierung und gleichzeitig hoher hepatischer Extraktionsrate ist die kontextsensitive Halbwertszeit von Sufentanil bei kontinuierlicher Gabe gegenüber Fentanyl kürzer.

Sufentanil wird überwiegend parenteral aber auch epidural verabreicht. Die hohe Lipidlöslichkeit erlaubt eine sehr schnelle Passage der Blut-Liquor-Schranke. Die epidurale Gabe ist zugelassen.

Remifentanil ist ein Phenylpiperidinderivat mit labiler Methylpropanoatesterbindung (Abb. 5). Es hat die Eigenschaften eines vollen μ-Agonisten. Aufgrund seiner Esterstruktur hat es im Gegensatz zu Alfentanil eine um den Faktor 7 kürzere terminale Eliminationshalbwertszeit. Die unmittelbar nach Injektion einsetzende Metabolisierung durch unspezifische Plasma- und Gewebeesterasen erklärt die extrem kurze Wirkdauer und sehr gute Steuerbarkeit (Abb. 7).

Die ultrakurze kontextsensitive Halbwertszeit bleibt auch nach mehrstündiger Applikation linearstabil (Abb. 6). Der Hauptmetabolit von Remifentanil, der Carboxalsäure-Metabolit GI90291, hat nur noch eine 1000-fach geringere Wirksamkeit [1].

Wegen der schnellen Metabolisierung ist intraoperativ eine kontinuierliche Applikation angezeigt. Bei i.v.-Anwendung wurde bisher keine Histaminfreisetzung festgestellt.

Alfentanil wurde erstmalig 1976 synthetisiert und in die Klinik eingeführt (Abb. 5). Es hat die Eigenschaften eines vollen μ-Agonisten. Alfentanil hat im Vergleich zu Fentanyl und Sufentanil einen rascheren Wirkungseintritt, ein kleineres Verteilungsvolumen, eine höhere metabolische Abbaurate und hiermit verbunden eine bessere Steuerbarkeit (Abb. 7). Daher eignet sich Alfentanil für ambulante oder kurze operative Eingriffe. Die kontextsensitive Halbwertszeit ist kürzer als die von Fentanyl und länger als die von Sufentanil. Sie ist jedoch nach 2–3 h linearstabil.

Der Apotheker Sertüner isolierte 1805 in der Cramers-Hofapotheke zu Paderborn den heilkräftigen Wirkstoff Morphin aus dem Saft der Schlafmohnpflanze. Morphin hat eine große Präferenz für den μ-Opioidrezeptor, bindet jedoch in hoher Dosierung auch an δ- und κ-Opioidrezeptoren. Morphin wird zu den aktiven Metaboliten Morphin-6-Glukoronid und Morphin-3-Glukoronid abgebaut. Diese Abbauprodukte können bei repetitiver oder chronischer Anwendung akkumulieren. Der aktive Metabolit Morphin-6-Glukoronid hat eine hohe Affinität und intrinsisch analgetische Wirkung für den μ-Opioidrezeptor [2]. Der aktive Metabolit Morphin-3-Glukoronid hat dagegen keine analgetischen, sondern neuroexzitatorische Eigenschaften (Halluzinationen, Myoklonie, Krampfanfälle, Hyperalgesie, Allodynie) [3]. Die Bedeutung dieser unterschiedlichen Wirkungen für die Klinik ist unklar.

Morphin kann oral, parenteral, epidural, intrathekal, intraartikulär, transmukosal u. a. verabreicht werden. Die intravenöse oder lokale Gabe von Morphin führt zu einer Mastzelldegranulation mit Histaminfreisetzung, lokaler Rötung, Juckreiz und Ödem.

Piritramid wurde 1960 von P. Janssen synthetisiert und stellte chemisch das erste klinisch eingesetzte potente 4-Aminopiperidinderivat dar.

Es ist ein voller μ-Agonist mit geringem Nebenwirkungspotenzial und längerer Wirkdauer als Morphin. Die Wirkstärke von Piritramid entspricht in etwa dem 0,7-fachen der Wirkstärke von Morphin.

Das initiale Verteilungsvolumen nach i.v.-Gabe von 0,2 mg/kgKG beträgt etwa 0,7–1,2 l/kgKG. Bei deutlich höheren Kosten für Piritramid besteht keine Überlegenheit gegenüber Morphin bezüglich der PCA-gesteuerten Analgesie. Im anglo-amerikanischen Sprachraum ist Piritramid kaum bekannt.

Pethidin wurde 1939 von Eisleb u. Schaumann in Österreich als Atropinersatz synthetisiert. Um 1950 wurde es in die Geburtshilfe, Anästhesie und später in die Intensivmedizin eingeführt.

Die Entdeckung, dass ein von der Molekularstruktur nicht morphinähnlicher Stoff opioidartige Wirkungen erzielte, führte zur Entwicklung verschiedener synthetischer Moleküle wie Fentanyl, Methadon und ihren Abkömmlingen. Pethidin ist gegenüber Morphin ein lipophileres und kürzer wirkendes Opioid. Es wirkt bevorzugt als μ-Opioidrezeptoragonist. Darüber hinaus hat es parasympatholytische, quinidinähnliche, lokalanästhetische Wirkungen und hemmt die Noradrenalinwiederaufnahme an sympathischen Nervenendigungen. Pethidin führt in stärkerem Maße als Morphin zu einer Histaminfreisetzung. Die genannten Mechanismen erklären teilweise das häufige Auftreten einer Tachykardie und Hypotension.

Pethidin wird postoperativ sehr häufig aufgrund seiner „Anti-Shivering-Eigenschaften“ verwendet. Die epidurale und intrathekale Gabe von Pethidin ist von den staatlichen Gesundheitsbehörden offiziell nicht zugelassen.

Oxycodon (14-Dihydrohydroxycodeinone) ist ein semisynthetisches Derivat von Thebain und etwa seit 1917 in klinischem Gebrauch, wurde jedoch zunächst nicht verbreitet eingesetzt. Bei Oxycodon handelt es sich um einen wirksamen μ-Agonisten, der sowohl in retardierter als auch nicht retardierter Form zur Verfügung steht (Oxygesic retard bzw. Oxygesic akut). Oxycodon hat etwa die doppelte analgetische Potenz von Morphin. Oxygesic wird zu 90 % im Darm und in der Leber durch das P₄₅₀-Cytochromsystem (CYP2D6, CYP3A4) zu Oxymorphon, Noroxycodon und weiteren unterschiedlichen Glucuronidkonjugaten metabolisiert. Oxymorphon hat eine 3- bis 5-fach höhere Bindungsaffinität für den μ-Opioidrezeptor und eine 10-fache analgetische Wirksamkeit als Morphin. Bei Organfunktionsstörungen (Leber, Niere) muss auch hier die Dosierung angepasst werden. Oxycodon gibt es in einer Kombination mit Naloxon (z. B. 10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg, 40 mg/20 mg), welches durch die lokale Naloxonwirkung im Darm eine geringere Häufigkeit von opioidinduzierter Obstipation haben soll. Die aktuellen Studienergebnisse werden kontrovers diskutiert. Eine Cochrane-Metaanalyse gibt es dazu bis jetzt noch nicht.

Hydromorphon (Palladon) ist u. a ein Metabolit von Morphin, Kodein und Dihydrocodein und wurde von Knoll in den 1920er-Jahren als semisynthetisches Opioid in Deutschland eingeführt. Im Vergleich zu Morphin ist es ca. 7- bis 8-mal analgetisch potenter wirksam und hat eine variable orale Bioverfügbarkeit (15–50 %). Die Substanz ist sowohl retardiert, als schnell wirksames Opioid (oral) als auch intravenös verfügbar. Hydromorphon wird in der Leber zum größten Teil zu Hydromorphon-3-Glukuronid, Hydromorphon-3-Glukosid und Dihydroisomorphin-6-Glukuronid metabolisiert oder unverändert (geringer Anteil) renal ausgeschieden. Obwohl Hydromorphon-3-Glukuronid keine opiodartige Wirkung (Analgesie, Atemdepression) aufweist, kann es in höheren Konzentrationen durch Akkumulation zu neurotoxischen Symptomen (Halluzinationen, Myoklonie, Krampfanfälle, Hyperalgesie und Allodynie) kommen (2,5-fach wirksamer als Morphin-3-Glukuronid). Bei Nierenfunktionsstörungen kommt es zwar nicht zu den gefürchteten Nebenwirkungen wie Sedation und Atemdepression, jedoch sind bei vereinzelten Patienten neurotoxische Symptome beschrieben worden. Bei einer Leberfunktionsstörung muss die Dosis entsprechend der veränderten Bioverfügbarkeit angepasst werden [4, 5].

(Tapentadol-(1R,2R)-3-(3-dimetyhlamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol HCl) ist ein neu entwickeltes Opioid (Palexia), welches im März 2009 zunächst in den USA in der unretardierten Form und dann im September 2010 in Deutschland in der retardierten Form zugelassen wurde. Es handelt sich weder um ein Razemat noch um ein Prodrug, welches möglicherweise erst umgewandelt werden muss, um volle Wirksamkeit zu erlangen. Präklinische Studien weisen neben dem Opioideffekt auf eine zusätzliche Hemmung der Noradrenalinwiederaufnahme hin. Tapentadol ist BTM-pflichtig und wird den WHO-Klasse-III-Opioiden zugeordnet. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Aufnahme beträgt etwa 30–45 %. Tapentadol erfährt in der Leber zum größten Teil eine O-Glukuronidierung, jedoch keine Metabolisierung durch das P₄₅₀-Cytochromsystem. Zugelassen sind Retardtabletten in unterschiedlichen Dosierungen zwischen 50 und 250 mg. Neu ist eine im Rahmen der Neuzulassung ausgesprochene maximal erlaubte Tagesdosis von 500 mg. Erste Studienergebnisse aus randomisierten, kontrollierten Studien zeigen für Tapentadol eine mögliche äquianalgetische Dosierung von 3:1 gegenüber Morphin und 5:1 gegenüber Oxycodon.

Bei gleichzeitiger Anwesenheit von biologisch wirksamen Agonisten und Antagonisten kommt es in Abhängigkeit von den Mengenverhältnissen und der Affinität der beiden Substanzen zur kompetitiven Verdrängung des Agonisten vom Rezeptor und damit zur Abnahme seiner biologischen Wirkung. Die gebräuchlichsten Opioidantagonisten sind Naloxon und Naltrexon (Abb. 8). Beide Substanzen wirken antagonistisch an allen 3 Opioidrezeptoren, haben aufgrund ihrer höheren Affinität jedoch eine deutliche Präferenz für den μ-Opioidrezeptor.

Die Opioidrezeptoren wurden erst auf der Basis pharmakologischer Untersuchungen in die Gruppe der μ-, δ- und κ-Rezeptoren eingeteilt. Opioidrezeptoren gehören zur Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Strukturell bestehen diese Rezeptoren aus einem extrazellulären N-terminalen Ende, einem intrazellulären C-terminalen Ende sowie 7 hydrophoben, transmembranen Domänen (Abb. 9) [7].

Die postulierten Subtypen der Opioidrezeptoren μ₁, μ₂, δ₁, δ₂ und κ₁, κ₂, κ₃ beruhen möglicherweise auf Unterschieden in der gewebespezifischen Verarbeitung der mRNS (mRNS-Splicing). Die funktionelle Bedeutung dieser Rezeptorsubtypen ist jedoch fraglich [8].

Ein weiterer Rezeptor mit großer Homologie zu den anderen Opioidrezeptoren, jedoch mit unzureichenden Bindungseigenschaften für die üblichen Opioidagonisten, wird nicht den klassischen 3 Opioidrezeptoren zugerechnet, sondern als Opioid ähnlicher „opioid receptor like (ORL-1)“ Rezeptor klassifiziert [9].

Nach der Bindung eines Agonisten an den Opioidrezeptor kommt es zur Aktivierung und Spaltung eines G-Proteinkomplexes (Gα_i/o und Gβγ) (Abb. 10). Die aktive Gα-Untereinheit bewirkt die Abnahme der intrazellulären cAMP-Konzentration durch Hemmung der cAMP-abhängigen Adenylzyklase, die Reduktion des Ca²⁺-Einstroms durch Inhibition spezifischer Ca²⁺-Kanäle und die Hyperpolarisation der Zellmembran durch Aktivierung spezifischer K⁺-Kanäle (Abb. 11) [10].

Die Identifizierung von Opioidrezeptoren gelang in bestimmten Gehirnstrukturen mittels radioaktiv markierter Liganden.

Bei chronischem Schmerz zeigte sich in PET-Scan-Analysen mittels des radioaktiv markierten μ-Agonisten [¹¹C]-Carfentanil die Besetzung zentraler μ-Opioidrezeptoren durch endogene Liganden (Opioidpeptide), die [¹¹C]-Carfentanil aus seiner Bindung an zentralen μ-Opioidrezeptoren verdrängten [11].

Opioidrezeptoren wurden nicht nur im Gehirn, sondern auch im Rückenmark identifiziert. In immunhistochemischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass sich μ-, δ-, und κ-Opioidrezeptoren bevorzugt im Hinterhorn des Rückenmarks lokalisieren. Dort werden die zentralen Nerventerminale peripherer sensorischer Neurone auf zentrale Neurone synaptisch umgeschaltet. Opioidrezeptoren befinden sich in etwa zu \( \raisebox{1ex}{$2$}\!\left/ \!\raisebox{-1ex}{$3$}\right. \) auf prä- und zu etwa \( \raisebox{1ex}{$1$}\!\left/ \!\raisebox{-1ex}{$3$}\right. \) auf postsynaptischen Neuronen [12, 13].

Eine selektive Ausschaltung des μ-Opioidrezeptor-Gens in schmerzleitenden, sensorischen Neuronen führte zu einer signifikanten Reduktion der analgetischen Wirksamkeit eines systemisch verabreichten Opioids [14]. Diese Opioidrezeptoren werden in den Spinalganglien, wo sich die Zellkörper der sensorischen Neurone befinden, synthetisiert und sukzessiv entlang des Axons zum peripheren Nervenende transportiert [15].

Die lokale Applikation von Opioiden ist sowohl bei somatischen als auch bei viszeralen, postoperativen Schmerzen wirksam (Tab. 4).

Sie ermöglicht die schnelle Erreichung und kontinuierliche Erhaltung einer therapeutischen Plasmakonzentration. Gleichzeitig besteht jedoch die Gefahr einer akuten Überdosierung mit Sedation, Atemdepression, Hypotension und Herzstillstand.

Die i.m.-Injektion von Opioiden ist in der perioperativen Phase nicht indiziert. Sie ist allerdings immer noch die geläufigste invasive Applikationsart auf vielen Allgemeinstationen.

In Bezug auf die Schnelligkeit in der Resorption und des Erreichens wirksamer Plasmakonzentrationen ist sie der subkutanen Gabe überlegen, hängt jedoch von der richtigen Wahl des Injektionsorts, dem Alter und Geschlecht des Patienten, den Eigenschaften des Opioids, der Muskelperfusion und der Körpertemperatur ab. Um starke Schwankungen der Plasmawirkkonzentrationen zu vermeiden, sollten die i.m.-Injektionen nach einem festgelegten Therapieschema erfolgen. Die Gewebeakzeptanz ist bei irritierenden Stoffen besser als nach subkutaner Injektion.

Bei der rektalen Verabreichung z. B. in Form von Suppositorien handelt es sich um eine nichtinvasive, transmukosale Applikationstechnik, die von der relativ großen Darmschleimhautoberfläche (ca. 400 cm²) profitiert.

Nachteile sind die nicht sehr gute Bioverfügbarkeit, die großen Schwankungen in der Pharmakokinetik und die schlechte Vorhersagbarkeit der klinischen Wirkung.

Hydrophile Substanzen und große Volumina bei niedriger Verdünnung resultieren in einer erhöhten Resorptionsrate.

Rektal wurden bisher v. a. die Opioide Pentazozin, Oxymorphon, Morphin und Codein verabreicht.

Die intranasale Medikamentenapplikation beruht auf einer transmukosalen Absorption. Die nasale Schleimhaut hat eine Oberfläche von ca. 150 cm² und ist sehr gut perfundiert. Die nasale Absorptionsrate hängt in erster Linie von den physikochemischen Eigenschaften des Opioids ab.

Üblicherweise werden hoch lipophile Substanzen, wie z. B. Fentanyl, verwendet, da sie Biomembranen leichter und schneller überwinden können. Die direkte Resorption über die Schleimhaut umgeht den hepatischen „First-Pass-Metabolismus“. Dies führt zu hohen Plasmakonzentrationen bereits nach ca. 10–15 Minuten. Gleichzeitig ist die Wirkung nach 30–45 Minuten wieder weitgehend abgeklungen. Daher sind die nasalen Opiode den oralen Vertretern bezüglich eines raschen Wirkungseintritts zwar überlegen, jedoch haben sie auch eine kürzere Wirkdauer. Neueste klinische Untersuchungen geben ihnen v. a. eine Rolle in der Behandlung von Durchbruchschmerzen [19]. Es sollte beachtet werden, dass durch das relativ schnelle An- und Abfluten dieser Opioide möglicherweise eine erhöhte Suchtgefahr besteht und insbesondere bei langfristiger Anwendung in der chronischen Schmerztherapie nur nach sorgfältiger Risikoabwägung eingesetzt werden sollte. Studienergebnisse gibt es hierzu bisher nicht.

Die postoperative, intranasale Gabe von Fentanyl in einer Dosierung von 0,027 mg bietet eine zur i.v.-Gabe vergleichbar gute Analgesie bei Patienten nach einer Bandscheibenoperation [19]. Die Bioverfügbarkeit intranasal verabreichten Fentanyls war sogar so gut, dass ein neues Konzept einer patientenkontrollierten intranasalen Analgesie (PCINA) eingeführt wurde. Im Vergleich zu Patienten mit einer i.v.-PCA (0,025 mg Fentanylbolus, Sperrzeit: 6 min) zeigten Patienten mit einer PCINA (ein Maximum von 0,025 mg Fentanyl über 6 min) eine vergleichbar gute postoperative Analgesie bei gleicher Häufigkeit an Nebenwirkungen nach orthopädischen Operationen. Andere bisher intranasal verabreichte Opioidsubstanzen sind Butorphanol, Pethidin, Dermorphin, Sufentanil, Oxycodon und Diamorphin.

Im Allgemeinen verkürzt sich die Passagedauer mit zunehmender Lipophilie, d. h. Alfentanil passiert die Hirnhäute schneller als Morphin. Nur bei sehr lipophilen Substanzen, wie z. B. Fentanyl und Sufentanil, verlängert sie sich wieder (z. B. Octanol/H₂O_Morphin 1,4 vs. Octanol/H₂O_Fentanyl 816).

In den lumbalen Segmenten erreichen epidural applizierte Opioide primär die sensorischen Hinterwurzelganglien, in denen μ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren exprimiert werden und auch funktionell aktiv sind. Die Wirksamkeit epiduraler Opioide beruht hier auf einer präsynaptischen Hemmung der im Rückenmark eintreffenden schmerzleitenden Nervenfasern. In Höhe thorakaler Segmente werden nach erfolgreicher Penetration der Hirnhäute auch die Opioidrezeptoren (prä-, aber auch postsynaptische) im Hinterhorn des Rückenmarks erreicht.

Epidurale Opioide werden in Abhängigkeit von den jeweiligen physikochemischen Eigenschaften über das epidurale Fettgewebe und die Venenplexus systemisch aufgenommen. Im Gegensatz zu den hydrophilen Opioiden (Morphin) erreichen besonders die lipophilen Opioide (Fentanyl, Sufentanil) nach epiduraler Applikation Plasmaspiegel, die denen einer systemischen Injektion fast vergleichbar sind. Tab. 2 zeigt die Relation zwischen i.v.- und epiduraler Dosierung verschiedener Opioide.

Nach der epiduralen Injektion einer hydrophilen Substanz wie Morphin ist aufgrund der geringen, nichtionisierten, lipophilen Fraktion des Morphins im epiduralen Raum der Transfer über die Hirnhäute niedrig. Da auch im Liquor die größte Fraktion von Morphin in ionisierter Form vorliegt, erfolgt die Diffusion in das Rückenmark nur sehr langsam und über einen längeren Zeitraum. Bei hohen Konzentrationen der ionisierten Morphinfraktion im Liquor kommt es zum rostralen Aufstieg von Morphin mit einer Ausbreitung der Analgesie und einer Wanderung zu supraspinalen Zentren. Diese Mechanismen erklären den verzögerten Wirkungseintritt (ca. 30 min), die lange Wirkungsdauer (ca. 6–24 h) und die spät einsetzende Atemdepression nach epiduraler Gabe von Morphin.

Opioide können auch transdermal verabreicht werden. Über ein Wirkstoffreservoir, welches sich in einem Hautpflaster befindet, gelangt die jeweilige Substanz über Diffusion durch die Haut in den systemischen Kreislauf. Dazu sind besonders lipophile Opioide, wie z. B. Fentanyl und Buprenorphin, geeignet. Ein spezielles Trägersystem garantiert die Abgabe einer definierten Menge.

Daher kommen sie weniger in der perioperativen Schmerztherapie, als bei der Therapie chronischer Schmerzen, wie z. B. Tumorschmerzen, zur Anwendung.

Die orale Einnahme von Opioiden ist eine einfache, billige und in Bezug auf die Verabreichungsform gefahrlose Verfahrensweise. Sie erfreut sich hoher Patientenakzeptanz. Die Möglichkeit der Selbstmedikation gibt dem Patienten größtmögliche Unabhängigkeit und Mobilität. Die orale Einnahme von Opioiden kann auch bei starken Schmerzen erfolgen.

In der unmittelbar perioperativen Phase werden intrathekale Opiode im Rahmen einer Spinalanästhesie überwiegend als Einzeldosis („single shot“) verabreicht. Eine übliche Einzeldosis wäre z. B. 0,1–0,3 mg Morphin oder 2–10 μg Sufentanil.

Während das hydrophile Morphin die Gefahr einer rostralen Ausbreitung mit der späten Möglichkeit einer Atemdepression beinhaltet, wird das lipophilere Sufentanil vom Rückenmark, aber auch vom epiduralen Fettgewebe und den Gefäßen aufgenommen und in den systemischen Kreislauf abgegeben.

Das Opioid der ersten Wahl ist Morphin, weil es gegenüber den lipophilen Opioiden den Vorteil einer längeren Wirkungsdauer und einer größeren spinalen Ausdehnung bietet. Die Wahrscheinlichkeit einer möglichen Atemdepression ist bei diesen Patienten gering.

Da für Fentanyl und Sufentanil ein größeres Verteilungsvolumen als für Alfentanil vorliegt (Tab. 5), werden diese zunächst in den peripheren Kompartimenten des Körpers (Fettgewebe, Muskulatur) sequestriert. Sie entziehen sich dadurch der Biotransformation durch die Leber. Daraus resultiert ihre verlängerte Eliminationshalbwertszeit (Tab. 5).

Im Gegensatz dazu hat Alfentanil ein geringeres Verteilungsvolumen, eine höhere metabolische Abbaurate und eine geringere Eliminationshalbwertszeit.

Das neue, ultrakurzwirksame Opioid Remifentanil hat die günstigsten pharmakokinetischen Eigenschaften. Aufgrund der sofortigen Metabolisierung durch unspezifische Plasma- und Gewebeesterasen hat es von allen Opioiden das kleinste Verteilungsvolumen, die höchste Clearance und die kürzeste Eliminationshalbwertszeit (Tab. 5). Dies erklärt die sehr gute Steuerbarkeit von Remifentanil.

Fast alle Opioide werden in der Leber metabolisiert, über die entstehenden Metaboliten ist jedoch nur wenig bekannt. Eine Leberfunktionsstörung kann zu einer fehlenden Glukuronidierung führen und daher zu einer verlängerten Wirkungshalbwertszeit. Die Tagesdosis muss entsprechend reduziert werden [20].

Daher resultiert eine eingeschränkte Nierenfunktion in einer Akkumulation und einer verlängerten Wirkdauer der Substanzen. Im Fall von Morphin kann dies z. B. zu einer verzögerten Atemdepression, im Fall von Pethidin zu einer verspäteten toxischen Reaktion führen.

Auf allen Ebenen der Neuraxis (peripher, spinal, suprapinal), auf denen Schmerzimpulse moduliert werden können, befinden sich μ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren. Durch eine Applikation von Opioidagonisten kann auf jeweils einer der 3 Ebenen eine wirksame Analgesie erzeugt werden.

An peripheren, sensorischen Nervenendigungen bewirkt eine durch lokale Agonisten hervorgerufene Aktivierung von Opioidrezeptoren durch intrazelluläre Effektoren (Adenylylzyklase, Ca²⁺- und K⁺-Ionenkanäle) eine Hemmung der Erregungsbildung und -ausbreitung schmerzhafter Impulse und eine Inhibition der Freisetzung exzitatorischer, proinflammatorischer Neuropeptide (z. B. Substanz P). Dadurch kommt es zu einer klinisch relevanten Schmerzlinderung und einer Abnahme vermehrter Schmerzsensibilität (Hyperalgesie).

An zentralen, sensorischen Nervenendigungen im Hinterhorn des Rückenmarks wird in ähnlicher Weise durch eine Aktivierung präsynaptischer Opioidrezeptoren die Schmerzimpulsfortleitung durch eine Inhibition der Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren und Neuropeptide (z. B. Substanz P) gehemmt.

In bestimmten Regionen des Hirnstamms (z. B. dem periaquäduktalen Grau) stimuliert eine durch Agonisten hevorgerufene Aktivierung von Opioidrezeptoren die deszendierenden, inhibitorischen Nervenbahnen und hemmt so die Fortleitung der im Hinterhorn des Rückenmarks eintreffenden Schmerzimpulse [24]. Opioidrezeptoren, die sich in den subkortikalen Regionen des limbischen Systems befinden, führen zu einer Dämpfung der emotional-affektiven Komponente der Schmerzwahrnehmung.

Die systemische Gabe von Opioiden bewirkt eine Hemmung der Schmerzfortleitung auf allen Ebenen der sensorischen Neuraxis zusammen mit einer Dämpfung der emotional-affektiven Komponente der Schmerzwahrnehmung. Sie ist der alleinigen peripheren Gabe von Opioiden daher überlegen.

Die Stimulation des Atemzentrums erfolgt erst bei sehr viel höheren pCO₂-Werten und die CO₂-Antwortkurve ist nach rechts verschoben.

Opioide bewirken eine Abnahme der Atemfrequenz, eine verzögerte Exspiration, eine Zunahme respiratorischer Pausen, einen irregulären Atemrhythmus und ggf. eine Abnahme des Atemhubvolumens. Hohe Dosen eines Opioids können zu einem Atemstillstand ohne Bewusstseinsverlust führen.

Die atemdepressorische Wirkung der Opioide kann mit dem Opioidantagonisten Naloxon aufgehoben werden. Um eine gleichzeitige Antagonisierung der analgetischen Wirkung zu vermeiden, wird Naloxon intravenös in kleinen Fraktionen (0,04 mg) titriert, bis der Patient wieder ein normales Atemmuster zeigt (Tab. 6).

Erbrechen als physiologischer Reflex zur Beseitigung toxischer Substanzen kann durch die direkte Stimulation neuronaler Verbindungen (N. vagus) von den Viszera oder durch in den Kreislauf freigesetzte, humorale Substanzen (Serotonin, Opioidpeptide etc.) ausgelöst werden.

Zielorgan der neuronalen Verbindung ist der Nucleus tractus solitarius des N. vagus und Zielorgan der humoralen Aktivierung ist die Area postrema, welche infolge seiner Lage außerhalb der Blut-Hirn-Schranke für alle zirkulierenden Stoffe im Blut empfänglich ist. Beide Strukturen befinden sich in der Medulla oblongata des Hirnstammes.

Die Area postrema hat exzitatorische Chemorezeptoren für die emetisch wirkenden, humoralen Substanzen. Elektronenmikroskopisch wurden μ- und δ-Opioidrezeptoren auf Neuronen der Area postrema identifiziert. Tierexperimentell induziert die Aktivierung von μ-Opioidrezeptoren in der Area postrema Erbrechen. Dieses kann jedoch durch höhere Dosierungen oder durch die Anwendung von Fentanyl verhindert werden. Eine mögliche Erklärung wäre, dass das über die Area postrema induzierte Erbrechen durch eine Aktivierung z. B. der Opioidrezeptoren des Nucleus tractus solitarius gedämpft wird (dualer Effekt).

Opioide

Ein klassisches Opioid, das ausschließlich wegen seiner antidiarrhöischen Wirkung in der Klinik eingesetzt wird, ist der μ-Agonist Loperamid (Imodium), der nach Einnahme nur sehr schlecht über die Darmschleimhaut resorbiert wird. Die Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt werden sowohl durch zentrale (N. vagus) als auch periphere (myenterischer Plexus und parasympathische Nervenendigungen) Opioidrezeptoren vermittelt.

μ- und κ-, nicht jedoch δ-Agonisten hemmen die durch elektrische vagale Stimulation hervorgerufene Acetylcholinfreisetzung, wahrscheinlich über eine Inhibition von Ca²⁺-Kanälen.

Die Motilitätsstörungen führen zu einer Grundtonuserhöhung mit Spasmen und erhöhtem intraluminalen Druck. Bei Patienten mit pathologischer Darmfunktion (z. B. Colitis ulcerosa) kann dies unerwünscht sein.

Die Gabe von Naloxon kann bei bestimmten Patienten, die unter Langzeitopioideinnahme eine therapierefraktäre Obstipation entwickeln (z. B. Tumorpatienten), indiziert sein. Die regelmäßige, orale Einnahme von Naloxon (ca. 10–30 mg/24 h) führte bei chronischen Schmerzpatienten zu einer Abnahme der Obstipation und der Laxanzieneinnahme [32]. Naloxon wird auch in einer fixen 1:2-Kombination (z. B. 10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg) zusammen mit Oxycodon als Kombinationspräparat angeboten. Durch die lokale Naloxonwirkung im Darm soll Oxycodon eine geringere Häufigkeit von opioidinduzierter Obstipation haben. Die momentane Studienlage erlaubt jedoch noch kein abschließendes Urteil.

Seit 1930 ist bekannt, dass Gallengangkoliken durch Morphin auf einem Spasmus des Sphincter Oddi beruhen. Alle Opioide scheinen mehr oder weniger einen Anstieg des Gallengangdrucks hervorzurufen. Dies gilt auch für Pethidin und – in geringerem Ausmaß – für das neue, ultrakurzwirksame Opioid Remifentanil. Das Ausmaß der Druckerhöhung mag jedoch bei diesen Substanzen etwas geringer als bei den übrigen Opioiden sein.

Eine opioidinduzierte Rigidität der quergestreiften Muskulatur wurde zum ersten Mal Mitte der 1950er-Jahre bei Anwendung des Opioidagonisten Levorphanol beschrieben. Sie ist heute ein bekanntes Phänomen, das – je nach Substanz, Dosis, Injektionsgeschwindigkeit und An- oder Abwesenheit von Muskelrelaxanzien – mit einer Inzidenz von 0–100 % angegeben wird.

Dies spricht für einen zentralen Entstehungsmechanismus. Der häufig im Ausbreitungsgebiet des N. trigeminus lokalisierte Juckreiz beruht möglicherweise auf der spinalen Ausbreitung des Opioids bis zu den Trigeminuskernen des Stammhirns.

Das Konservierungsmittel des Opioids bzw. eine Histaminfreisetzung scheinen keine entscheidende Rolle zu spielen.

Interessanterweise kann auch Propofol in subanästhetischen Dosierungen den Juckreiz reduzieren, vermutlich durch eine unspezifische, neuronale Hemmung.

Eine Subpopulation an C-Fasern, die aus der Peripherie kommen und im Hinterhorn des Rückenmarks enden, werden hierfür verantwortlich gemacht [40].

Nur in 1 % der Fälle erreicht jedoch der Juckreiz Ausmaße, die zu einer ernsthaften Beeinträchtigung des Patienten führen.

Die gleichzeitige Gabe von Bupivacain erniedrigt die Inzidenz des Pruritus durch epidurale Opioide.

In den Anfangszeiten der Anästhesie standen ausschließlich volatile Anästhetika in Kombination mit Lachgas zur Aufrechterhaltung der Narkose zur Verfügung. Heutzutage gibt es eine große Auswahl unterschiedlicher Substanzen: Benzodiazepine, intravenöse Anästhetika, Lokalanästhetika, Muskelrelaxanzien und Opioide. Sie alle erfüllen meist nur eine der o. g. Eigenschaften eines idealen Narkosemittels, weshalb ihre kombinierte Anwendung Sinn macht. Da sie sich in ihrer Wirkung z. T. in additiver bzw. synergistischer Weise ergänzen, kann die Dosis und damit auch die Nebenwirkungen jeder einzelnen Substanz reduziert werden. Dies hat den modernen Begriff der „balancierten Anästhesie“ geprägt.

Fentanyl ist immer noch das am häufigsten verwandte intraoperative Opioid.

Sufentanil hat einen stärkeren sedierenden Effekt und wird intraoperativ entweder als Bolus (0,1–0,25 μg/kgKG) oder als kontinuierliche Infusion (0,5–1,5 μg/kgKG/h) appliziert.

Aufgrund seiner günstigeren kontextsensitiven Halbwertszeit kommt es postoperativ zu einer schnelleren Erholung als nach Fentanyl.

Alfentanil kommt häufig bei kurzen, ambulanten operativen Eingriffen zur Anwendung. Dabei werden intermittierende Boli von 5–10 μg/kgKG verabreicht.

Die weitaus günstigeren pharmakokinetischen Eigenschaften von Remifentanil haben Alfentanil immer mehr zurückgedrängt.

Unabhängig von der Anwendungsdauer ist die postoperative Erholung schnell, die Spontanatmung kehrt innerhalb von 3–10 min zurück und die Extubation erfolgt im Mittel nach 5–15 min nach Beendigung der Gabe.

Die Wahl des geeigneten Opioids hängt vom individuellen Patienten, dem geplanten Eingriff und der postoperativen Betreuung des Patienten ab (Tab. 7).

Der Einfluss von Opioiden auf das Aufwachverhalten darf nicht isoliert, sondern immer nur im Zusammenhang mit anderen an der Narkose beteiligten Substanzen beurteilt werden. Dabei zeigt sich, dass die kurzwirksamen, gut steuerbaren Substanzen (Sevofluran, Desfluran, Propofol, Remifentanil, Mivacurium) ein rasches Aufwachen und eine frühzeitige Verlegung bzw. Entlassung gewährleisten.

Unter den Opioiden treten diesbezüglich v. a. Remifentanil, aber auch Alfentanil hervor. Bei älteren Patienen (>65 Jahre) zeigt sich eine schnellere Erholung von der Narkose und eine verbesserte kognitive Leistungsfähigkeit nach Anwendung von Remifentanil (0,5 μg/kg/KG/min) im Vergleich zu Fentanyl (bis zu 7 μg/kgKG) [41]. Ähnliche Ergebnisse wurden bei neurochirurgischen Patienten erhoben, bei denen ein rasches Aufwachen zur frühestmöglichen neurologischen Beurteilung wünschenswert ist [42]. Verglichen mit Alfentanil scheint der Einsatz von Remifentanil auch bei Patienten, die sich einer minimal-invasiven Koronararterienbypassoperation unterziehen mussten, zu einer frühzeitigen Extubation zu führen [43].

Gelingt es durch die Applikation konventioneller, systemischer Analgetika nicht, eine adäquate Analgesie zu erzielen, sollten spezielle schmerztherapeutische Verfahren erwogen werden.

Hierzu zählen: