Diabetische Retinopathie und diabetisches Makulaödem
Verfasst von: Focke Ziemssen und Faik Gelisken
Die konservative Therapie der diabetischen Retinopathie besteht aus der Kontrolle des Blutzuckerspiegels, Blutdruckregulation und Beobachtung des Netzhautbefunds. Das diabetische Makulaödem (DMÖ) ist eine der häufigsten Ursachen für die Erblindung im erwerbsfähigen Alter.
Die Lasertherapie zielt auf Mikroaneurysmen und den Schutz der Blut-Netzhaut-Schranke ab. Intravitreale anti-VEGF-Medikamente können die Schwellung der Netzhaut verringern. Steroid-Implantate stellen eine Alternative insbesondere für pseudophake Augen dar.
Das panretinale Laserkoagulation verhindert wirksam das Wachstum neuer Gefäße (PDR). Eine Vitrektomie kann in fortgeschrittenen Fällen notwendig sein, wobei intravitrealen Medikamente das perioperative Blutungsrisiko senken und die Durchführung der Laserbehandlung unterstützen.
Regelmäßige Kontrolluntersuchungen und das frühzeitige Erkennen von möglichen Komplikationen bleiben eine Herausforderung.
Als Diabetische Retinopathie (DR) werden Veränderungen der Netzhaut bezeichnet, die im Rahmen einer Diabetes-Erkrankung beobachtet werden. Bei den ca. 9–11 Mio. Menschen mit Diabetes in Deutschland beträgt der Anteil der DR etwa 10–30 % (Yau et al. 2012). Allerdings sind nur ca. 4–8 % von Stadien betroffen, die die Sehkraft unmittelbar bedrohen. Gegenüber den anderen mikrovaskulären Komplikationen gab es eine tendenzielle Abnahme der DR in den Stichproben der letzten Jahre (Reitzle et al. 2020). Allerdings ist nach wie vor von einer großen Dunkelziffer und einem hohen Anteil nicht untersuchter Betroffener auszugehen (Raum et al. 2015; Kreft et al. 2018) (Abb. 1).
Abb. 1
Erfreulicherweise machen die Visus-bedrohenden Formen nur einen Anteil von x % aus
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Das individuelle Risiko, eine DR im Laufe des Lebens zu entwickeln liegt jedoch deutlich höher: für Menschen mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) bei 50–60 % für Menschen mit Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) bei bis zu 90 % (Klein et al. 1984). Hierzu werden aber auch einzelne kleine Fleckblutungen der Netzhaut gerechnet, die ohne Relevanz für die Betroffenen sein können.
In der Diabetologie wird anstelle früherer Einteilungen verstärkt eine Differenzierung nach Gruppen/Cluster (z. B. Insulinmangel, Insulinresistenz bei Fettleber, etc.) beachtet, die eine größere Aussagekraft bezüglich des Verlaufs und des Komplikationsprofils haben (Ahlquist et al. 2018). Das Vorliegen einer DR zeigt bereits ein deutlich erhöhtes Risiko für eine drohende Schädigung der Nierenfunktion (Nephropathie) an (Li et al. 2019).
Die DR zeigt in der Regel eine Progression von der nicht-proliferativen DR (NPDR) zu proliferativen Stadien (PDR).
Im Rahmen der proliferativen Vitreoretinopathie werden Neovaskularisationen, traktive Membranen mit/ohne Abhebung der Netzhaut und Glaskörper-Blutungen beobachtet (Tab. 1).
• intraretinale Blutungen (≥ 20 in jedem der 4 Quadranten)
• deutliches venöses Beading (in mindestens 2 Quadranten)
• intraretinale mikrovaskuläre Anomalien (in mindestens 1 Quadranten)
Proliferative DR
Eines oder mehrere der folgenden Merkmale:
• Neovaskularisation
• Glaskörper- oder präretinale Blutungen
Das diabetische Makulaödem (DMÖ) kann in jedem Stadium einer DR auftreten.
Das Risiko steigt allerdings mit dem Schweregrad der Retinopathie (Tab. 2).
Tab. 2
Diabetisches Makulaödem
Fundusveränderungen Diabetisches Makulaödem
Kein DMÖ
Keine Netzhautverdickung oder harten Exsudate am hinteren Pol
Mildes DMÖ
Einige Netzhautverdickungen oder harte Exsudate am hinteren Pol, außerhalb des zentralen Makula-Subfeldes (Durchmesser 1000 μm)
Netzhautverdickung oder harte Exsudate innerhalb des zentralen Felds
DMÖ mit Foveabeteiligung
Netzhautverdickung oder harte Exsudate, die das Zentrum der Makula betreffen
Nicht zuletzt die demografische Entwicklung hat den Anteil des Typ 2 Diabetes erhöht. Infolgedessen hat das DMÖ die proliferative DR in Amerika als häufigste Ursache einer Sehbehinderung bei T2DM überholt (Zhang et al. 2010) (Abb. 2).
Abb. 2
Die zentrale Beteiligung des Makulaödem lässt sich mit Hilfe des ETDRS-Grid beurteilen. Der zentrale Kreis hat einen Durchmesser von 1 mm
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Pathophysiologie/Ursachen (kurz)
Die retinalen Gefäße werden infolge erhöhter Glukose-Konzentrationen und dadurch veränderter Proteine (advanced glycation endproducts: AGE) geschädigt. Die Gefäße der Netzhaut, die Ganglienzellen und Nervenfaserschicht versorgen, zeigen bereits früh einen Verlust der Perizyten und glatten Muskulatur (Curtis et al. 2009). Vor allem in der temporalen Peripherie sind fokale Veränderungen beschrieben (Tang et al. 2003). Mit dem Fortschreiten der mikrovaskulären Schädigung wird zunehmend eine Regression auf der arteriellen Seite beobachtet, die nicht-perfundierten Kapillaren nehmen zu. Neben Mikroaneurysmen werden auffällige Shunt-Gefäße beobachtet (Cogan und Kuwabara 1963).
Die intakte Blut-Netzhaut-Schranke verhindert den Übertritt von Molekülen und Serumproteinen. Lockere zelluläre Kontakte und die Abwesenheit von Müller-Zellen könnten die Prädilektion der Makula erklären. Flüssigkeit sammelt sich vor allem hier innerhalb der Netzhautschichten an. Anfangs zeigt sich die diabetische Makulopathie an der Alteration der zentralen Gefäße. Mit fortschreitender Schädigung werden neben einzelnen azellulären Kapillaren auch größere Ausfallgebiete sichtbar.
Nach Bildung von Neovaskularisationen steigt das Blutungsrisiko an. Die proliferative Aktivität und Ausbildung unreifer Gefäße beginnt in 2/3 der Fälle am hinteren Pol, in der Nähe des Sehnervs. Nicht selten werden die Neovaskularisationen von glialem Gewebe und Veränderungen des Glaskörpers begleitet. Die vitreoretinalen Spangen können auch an der Netzhaut ziehen und eine Traktion oder Löcher verursachen.
Die inflammatorische Komponente kommt unter anderem in der verstärkten Leukozytenadhäsion zum Ausdruck (Matsuoka et al. 2007). Die retinale Leukostase hat ihren Anteil an der Leckage und der Erhöhung des intraluminalen Perfusionsdrucks. Als Ausdruck für die vaskuläre Entzündung wurde die verstärkte Expression wandständiger und löslicher Adhäsionsmoleküle (ICAM-1) und eine verstärkte Migration von Leukozyten beobachtet (Rübsam et al. 2018).
Darüber hinaus gibt es Hinweise auf eine frühe Neurodegeneration und die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) mit der Entwicklung der DR (Simó et al. 2018). Eine Verschiebung des oxidativen Potenzials kann vermehrt toxische Endprodukte wie Peroxide, Superoxide und reaktive Sauerstoffradikale freisetzen. Eine Aktivierung der Proteinkinase C (PKC-β) und vermehrt anfallendes Diacylglyzerol wurde identifiziert (Wilkinson et al. 2003). Die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und der Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER) sind ebenfalls an der Pathogenese der DR beteiligt (Kowluru und Chan 2007). Die neurovaskuläre Koppelung. die von Bedeutung für die Autoregulation der retinalen Perfusion ist, kann mit der fortschreitenden Neurodegeneration verloren gehen (Moran et al. 2016).
Epidemiologie/Alter/Gender
Neben anderen Auswirkungen der Diabetes-Erkrankung auf die Augen stellt die Retinopathie nach wie vor eine relevante Komplikation dar. Stichproben aus Deutschland zeigen einen relativen Rückgang von schwerem Sehverlust und Erblindung aufgrund der diabetischen Retinopathie (Claessen et al. 2021). Die absolute Anzahl der Neuerblindungen durch Diabetes könnte bis 2030 (Inzidenz: 1,58 pro 100.000/Jahr) dennoch aufgrund der demografischen Entwicklung steigen (Finger et al. 2011).
Die Prävalenz der Retinopathie wird mit einer verbleibenden Unsicherheit auf ca. 10 % geschätzt. Es gibt nur kleine Stichproben, die systematische Zahlen in Deutschland berichten. Aktuelle Zahlen sind außerdem nicht unerheblich durch die selektive Inanspruchnahme geprägt. Beispielsweise nimmt Prävalenz definitiv nicht ab dem 80. Lebensjahr ab; nur die fachärztliche Versorgung ändert sich (Reitzle et al. 2020).
Für Typ-1-Diabetes sind Zahlen der DR von 24–27 % beschrieben (Hammes et al. 2011; Heller et al. 2014), für Typ-2-Diabetes wurden Häufigkeiten zwischen 9 % und 16 % berichtet (BAK et al. 2015). Daten des DMP Nordrhein beschrieben 2017 eine Rate von 23,4 % für den Typ-1-Diabetes und 7,9 % für Typ-2-Diabetes. Im Jahr 2020 wurde über alle Altersgruppen ein Anteil von 7,3 % beschrieben. Der leichte Unterschied zwischen den Geschlechtern wird z. B. in der Altersgruppe ab 75 Jahren deutlich: 10,6 % (Frauen) vs. 11,4 % (Männer) (ZI et al. 2022). Das Qualitätsziel einer Netzhautuntersuchung mindestens alle 2 Jahre (≥ 90 %) wurde mit 66,7 % deutlich verfehlt.
Risikofaktoren
Bereits vor dem Auftreten der manifesten Retinopathie gilt der Fokus neben der Früherkennung der Prävention, die durch Kontrolle und Optimierung der systemischen Risikofaktoren möglich ist.
Güte der Stoffwechselkontrolle
Zahlreiche Studien haben belegt, dass eine strenge Einstellung wirksam das Auftreten einer Retinopathie verhindern kann. Für Typ 1 Diabetes lieferte „The Diabetes Control and Complications Trial“ (DCCT; Nathan 2014; DCCT research group 1993) und für Typ 2 Diabetes die „United Kingdom Prospective Diabetes Study“ (UKPDS 1998a) überzeugende Evidenz, dass eine strengere Einstellung mit niedrigeren Werten (HbA1c < 7 %) weniger DR und Progression zeigten. Aktuelle Modellierungen belegen eindrucksvoll, dass wegen des Einflusses auf die kumulative DR-Inzidenz Intervalle der Früherkennungsuntersuchung von der Blutzuckerkontrolle abhängig gemacht werden können (Januszewski et al. 2022). Jedes Prozent, um das der HbA1c-Wert gesenkt wird (z. B. von 10 % auf 8 %), kann das Risiko einer Retinopathie um 30–40 % senken. So wurde beispielsweise in der DCCT-Studie eine Reduktion des Auftretens einer DR von 76 % in der Interventionsgruppe gesehen (Nathan 2014).
Weniger klare Daten lieferten die ACCORD-Eye- und die ADVANCE-Studie. Ein höheres Hypoglykämie-Risiko infolge der noch ehrgeizigeren Zielwerte wurden als Ursache dafür diskutiert, dass kein klarer Vorteil für die Betroffenen resultierte (ADVANCE Collobarative Group 2008; ACCORD study group 2010).
Der Einfluss einer konsequenten Einstellung zeigt sich noch Jahre später, sodass von einem Blutzucker-Gedächtnis (‚Legacy-‘ oder ‚Memory‘-Effekt) gesprochen wird (Laiteerapong et al. 2019). So gab es 25 Jahre nach der Randomisierung noch eine Reduktion des Risikos um 24 % in der UKPDS-Studie (Holman et al. 2008).
Es gibt ein Risiko einer anfänglichen Verschlechterung einer schon bestehenden Retinopathie, wenn der Blutzucker rasch gesenkt wird (Bain et al. 2019). Dennoch überwiegen klar die langfristigen Vorteile dieses Risiko.
Neue Systeme mit kontinuierlichem Monitoring (CGM) können im Einzelfall Vorteile für die konsequente Erreichung des Zielbereichs bieten. Erste Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen dem Anteil im Zielkorridor (Time in Range) und dem Risiko einer DR (Raj et al. 2022).
Arterielle Hypertonie
Es gibt robuste Belege für den Nutzen der konsequenten Blutdruck-Regulation. Eine strenge Kontrolle in der UKPDS (< 150/85 mmHg vs. < 180/105 mmHg) erreichte nicht nur weniger Progression und Reduktion einer erforderlichen Lasertherapie um ein Drittel, sondern auch eine Halbierung des Sehverlusts (UKPDS group 1998a).
Im Gegensatz zur Blutzuckerkontrolle geht der sichtbare Einfluss der Kontrolle mit der Zeit verloren (UKPDS Group 1998b). Der Nutzen der medikamentösen Blutdrucksenkung wird ganz besonders mit bestimmten Medikamenten wie Lisinopril (ACE-Hemmer) sichtbar (Inzidenz − 50 %; Progression − 80 % in EURODIAB/EUCLID) (Tripathi et al. 1997). Sartane konnten bei Menschen mit Typ 2 Diabetes zu einer Verbesserung der Retinopathie in einem Drittel der Behandelten führen (Sjolie et al. 2008). Die Intervention in der Renin-Aniotensin-Achse zeigte auch positive Auswirkungen unabhängig von der Blutdrucksenkung.
Im deutschen Versorgungsalltag zeigt sich noch ein großes Verbesserungspotenzial, was die konsequente Gabe von Kombinationspräparaten und die Leitlinien-gemäße Blutdrucksenkung betrifft (Mahfoud et al. 2022; Shah et al. 2020).
Diabetesdauer
Das Risiko einer DR steigt mit zunehmender Diabetesdauer an (Yau et al. 2012). Während Menschen mit Typ 1 Diabetes Raten einer DR von bis zu 90 % zeigen, steigt der Anteil bei Typ 2 Diabetes auch nach 10 Jahren auf ca. 50%.
Nikotinkonsum
Mehrere Studien belegen den ungünstigen Einfluss, den Nikotinkonsum auf die diabetische Retinopathie hat. Nikotin erhöht das Risiko einer Retinopathie, und kann den Schweregrad der Erkrankung verschlimmern (Eliasson 2003).
Lipidsenkung
Die Auswirkungen einer Statintherapie sind nicht eindeutig (Paetkau 1978; Lim und Wong 2012). Zwei randomisierte Studien wiesen auf einen möglichen Nutzen der Behandlung mit Fenofibrat hin (FIELD Keech et al. 2007; ACCORD-Eye study group 2010). Die Entwicklung eines Makulaödem und die Progression konnten in einer randomisierten Studie durch Fenofibrat gesenkt werden (Preiss 2024). Aktuell läuft noch eine randomisierte Studie, die den Einfluss von Fenofibrat auf Augen mit leichter bis mittelschwerer nicht-proliferativer DR (NPDR), aber ohne DMÖ untersucht (DRCR.net Protokoll AF).
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Klinik
Meist verursacht die Erkrankung initial keine Symptome (Vujosevic et al. 2020; Lanzetta et al. 2020; Tan und Wong 2023). Aus diesem Grund sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen erforderlich. Eine Sehverschlechterung bis hin zur Erblindung kann sich in kurzer Zeit entwickeln und von den Betroffenen als plötzlicher Einschnitt in der Lebensqualität erlebt werden.
Veränderungen des Farbensehens wurden in frühen Stadien der Erkrankung gefunden, selbst wenn noch keine sichtbaren Veränderungen der Netzhaut vorhanden sind (Fong et al. 1999; Gella et al. 2017). Im Rahmen der frühen Phase kann die Kontrastsensitivität bereits vermindert sein (Neriyanuri et al. 2017).
Bei einem Ödem mit guter Sehschärfe kommt es selten zu einer schnellen Verschlechterung (Baker et al. 2019). Ein Drittel der Ödeme ohne zentrale Beteiligung dehnt sich innerhalb von 2 Jahren auf die Fovea aus. Das zentrale Ödem ist für den Großteil der Visusminderung verantwortlich und führt mit der Zeit zu einem Verlust der Lesefähigeit. Die Dauer eines Ödems geht mit einer Schädigung der äußeren Schichten und Veränderungen der inneren Netzhaut einher.
Einblutungen in den Glaskörper-Raum werden von den Betroffenen als „schwimmende Partikel“ bis hin zu einem nahezu vollständigen Verlust des Sehens erlebt. Mit Zunahme der Ischämie oder einer Netzhautablösung sind meist ausgedehnte Verluste des Sichtfelds verbunden.
Diagnostik (klinisch, Labor, Bildgebung)
Für die Früherkennung ist die Untersuchung der Netzhaut entscheidend (Ziemssen et al. 2018). Zur Erkennung der ersten Fundusveränderungen ist die Ophthalmoskopie mit der Spaltlampe nach wie vor eine einfache und effektive Methode. Im Gegensatz zur fotografischen Dokumentation ermöglicht die stereoskopische Untersuchung mit/oder ohne Dreispiegelglas eine dreidimensionale Beurteilung der Netzhautveränderungen.
Einige Studien zeigten, dass erste kleine Blutungen in der temporalen Peripherie anzutreffen sind (Silva et al. 2015). Aber auch am hinteren Pol treten die ersten Veränderungen oft im Bereich der temporalen Makula auf. Mikroaneurysmen, kleine intraretinale Punktblutungen, ein Ödem mit Lipidablagerungen oder fovealen Pseudozysten sind die häufigsten klinischen Zeichen einer diabetischen Makulopathie (Gelisken und Ziemssen 2010)
Anzahl und Turnover von Mikroaneurysmen können auf ein höheres Progressionsrisiko hinweisen.
Kleine Punkt-Blutungen haben ihr Korrelat meist auf der Ebene des tiefen Kapillarplexus.
Die harten Exsudate bestehen meist aus einer extrazellulären Ansammlung von Lipiden, Proteinen und Lipoproteinen.
Mit Dauer der Schrankenstörung können sich Lipid-Atolle bilden. Innerhalb der oft kreisförmigen Ablagerungen ist die Netzhaut verdickt, aufgrund leckender Mikroaneurysmen.
Cotton-Wool-Herde bzw. weiche Exsudate sind nicht pathognomisch für die DR, sondern meist das Korrelat retinaler Mikroinfarkte. Insbesondere bei einer hypertensiven Retinopathie sind sie jedoch oft und mit bevorzugter Anordnung zentriert um die Papille vorhanden.
Intraretinale mikrovaskuläre Anomalien (IRMAs) sind Shunt-Gefäße und nicht selten Ausgangspunkt späterer Neovaskularisationen.
Perlschnurvenen können auf den drohenden Übergang zu einer PDR hinweisen (Abb. 3).
Abb. 3
Die Exsudate eines Lipidatoll zeigen gut die Ausdehnung der Verdickung an. Solche Veränderungen sind eine klassische Indikation für eine fokale Laserkoagulation. (Mitte und rechts 3 und 6 Monaten)
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Fundusfotografie
Der Stellenwert der Fotografie ist in den letzten Jahren deutlich gestiegen (Ziemssen et al. 2018). Einerseits ermöglichen die Bilder einen objektive Vergleich des Befunds im zeitlichen Verlauf. Andererseits steht mittlerweile eine zunehmende Anzahl an automatisierten Auswertungen und Assistenz-Systemen zur Verfügung.
Einige Länder setzen seit Jahren auf eine systematische Früherkennung via Fundusfotographie. Mittlerweile hat die Qualität non-mydriatischer Kameras zugenommen. Die Qualität der Fotos ohne Erweiterung der Pupille stellt in Einzelfällen weiterhin einen limitierenden Faktor für die Interpretation dar.
Neue Kamera-Systeme erlauben die Abbildung eines größeren Sichtfelds (Field of View). Je nach Fixation und Bildausschnitt wird so eine Exzentrizität von 180–200° abgebildet. Abgesehen von der Verwendung besonderer Linsenoptiken wird der größere Ausschnitt durch die Verwendung konfokaler Lichtquellen ermöglicht. Allerdings muss für die periphere Netzhaut die verzerrte Abbildung der Läsionen aufgrund der Perspektive auf die zweidimensionale Fläche berücksichtigt werden (Kiss und Berenberg 2014).
Inzwischen wurde nicht nur die Äquivalenz gegenüber den früheren Einteilungen bestätigt, die meist auf sieben Feldern beruhten. Es wurde auch berichtet, dass ein Teil der Betroffenen allein in der Peripherie Läsionen zeigte bzw. die Stadieneinteilung und das Progressionsrisiko von peripheren Läsionen abhing (Silva et al. 2013, 2015) (Abb. 4 und 5a, b).
Abb. 4
Das Foto und die Angiografie (oben) liefern mit Looping-Zeichen, Omega-Venen und Kapillar-Okklusion Hinweise auf eine drohende Progression der NPDR. Trotz erfolgter panretinaler Laskerkoagulation haben sich im zeitlichen Verlauf fibrovaskuläre Proliferationen an den Gefäßbögen entwickelt (unten)
Abb. 5
(a) Unabhängig vom Hersteller ermöglicht die Weitwinkel-Fotografie eine bessere Beurteilung der Peripherie. (b) Durch Aufnahmen in unterschiedlichen Blickrichtungen und/oder Hochalten des Oberlids lässt sich meist die Fläche der dokumentierten Netzhaut vergrößern
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WICHTIG
Nach einer Vorbehandlung mit einer Anti-VEGF-Therapie können die Merkmale einer fortgeschrittenen Retinopathie maskiert werden.
Fluoreszenzangiografie (FLA)
Das Verfahren ist sicher keine Methode, die breit gestreut oder ungerichtet in der Früherkennung zum Einsatz kommen sollte. Dennoch stellt die Angiografie nach wie vor einen sehr wichtigen Standard dar, der für die Indikation und Durchführung der Lasertherapie und die Stadieneinteilung eine wichtige Bedeutung hat.
Dabei wird Natrium-Fluorescein (2,5–5 ml 10 %-Lösung) in die Venen verabreicht und mit blauem Licht (Absorption 465–496 nm) angeregt. Der Farbstoff kann zur Darstellung ischämischer Areale sowie einer pathologischen Leckage genutzt werden.
Die Abgrenzung ischämischer Areale sowie die Beurteilung der Mikroaneurysmen und Abbrüchen des fovealen Randschlingennetz werden ermöglicht (Abb. 6).
Abb. 6
Kleine Fleckblutungen können gut über die Angiografie von Mikroaneurysmen unterschieden werden. Während Blutungen als hypofluoreszente Läsionen (roter Pfeil) erscheinen, führen die Mikroaneurysmen (weißer Pfeil, Hyperfluoreszenz) zum optischen Eindruck des Sternenhimmels
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Die Unterscheidung traktiver Veränderungen (Traktion, Gliose) von einer vaskulären Ursache eines Ödems ist oft mit der FLA möglich. In der Spätphase (zwischen der 5. und 10. min) der Angiografie kann der Charakter einer Schrankenstörung oft gut beurteilt werden (Abb. 7).
Abb. 7
Die Analyse der multimodalen Bildgebung ermöglicht die richtige Einordnung. Die epiretinale Membran der OCT-Untersuchung (Aufhebung der Fovea-Depression) und die parafoveale Hyperfluoreszenz der Angiografie legen die Traktion als Ursache der Netzhautverdickung nahe
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Die FLA sollte wegen des Risikos einer allergischen Reaktion bewusst eingesetzt werden (Yannuzzi et al. 1986). Ein intravenöser Zugang und eine notärztliche Versorgung in Bereitschaft sollten vorgehalten werden. Sehr selten (1 auf 222.000) kann es zu einem Todesfall kommen. Am häufigsten wird die Farbstoffuntersuchung eingesetzt, um die Notwendigkeit und Aussichten therapeutischer Maßnahmen zu klären. Obwohl Fluorescein über die Niere ausgeschieden wird, droht keine Verschlechterung der Nierenfunktion (Lee et al. 2017) (Abb. 8).
Abb. 8
Im Vergleich der frühen und späten Phase lassen sich über Phänomene Hinweise auf die Ursache und das Ausmaß einer Störung der Blut-Netzhaut-Schranke gewinnen
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Weitwinkel-FLA
Mit der Weitwinkel-Angiografie wurden periphere Läsionen identifiziert, die selbst auf Fotos noch nicht zu sehen waren (Silva et al. 2022). So eignet sich das Verfahren ganz besonders, um nicht perfundierte Areale zu erkennen. Diese Veränderungen weisen auf ein erhöhtes Progressionsrisiko der DR hin.
Durch adäquaten Einsatz der FLA können die Information genutzt werden, um die panretinale Laserkoagulation zu planen oder die Rate von Glaskörperblutungen zu bewerten (Muqit et al. 2013; Kim et al. 2014).
Optische Kohärenztomografie (OCT)
Abgesehen von dem ophthalmoskopischen Befund ist die optische Kohärenztomografie (OCT) in der Beurteilung des Ödems entscheidend. Die axiale Auflösung und Reproduzierbarkeit erlauben die frühzeitige Detektion der intra- und subretinalen Flüssigkeit (Goebel und Franke 2006; DRCR network 2012). Die Methode ist essenziell für die Basisdiagnostik und Verlaufskontrolle eines Makulaödems.
Unterschiedliche Typen eines DMÖ und die Ausdehnung der Flüssigkeit können beurteilt werden. Eine diffus verdickte Netzhaut und ein zystoide Ödem werden am häufigsten beobachtet. Automatisch segmentierte Dickenmessungen liefern heute eine Kartenansicht mit Höhenlinien der Netzhaut.
Das Verfahren hat auch einen besonderen Stellenwert in der Einschätzung epiretinaler Membranen und der Grenzfläche von Netzhaut und Glaskörper. Die Integrität der Außensegmente der Fotorezeptoren kann eine gute Prognose anzeigen. Eine starke Schädigung der inneren Netzhaut weist dagegen auf deutlich reduzierte Aussicht auf eine Visusbesserung hin (Abb. 9).
Abb. 9
Die Kartendarstellung liefert einen guten Überblick über die Flüssigkeitsverteilung
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Einzelne Geräte bieten zudem die Möglichkeit der OCT-Angiografie (OCT-A). Wiederholte Aufnahmen zeigen die perfundierten Gefäße der Netzhaut. Ein Farbstoff ist nicht erforderlich. Die lange Aufnahmedauer und Anforderungen (Klarheit der optischen Medien) sind aktuell noch limitierende Faktoren. Die Kombination mit einem strukturellen OCT-Bild bietet meist die Unterscheidung der Tiefenzuordnung des oberflächlichen und tiefen Kapillarplexus (Abb. 10).
Abb. 10
Mittels OCT-A lässt sich sowohl der oberflächliche wie der tiefe Gefäßplexus darstellen
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Wenn die Bilder eine ausreichende Qualität haben, kann die perifoveale Gefäßdichte quantifiziert werden (Soares et al. 2017). Veränderungen erlauben eine gute Korrelation mit dem Schweregrad der DR. Außerdem zeigt der Kapillarplexus erste Veränderungen, bevor der Fundus sichtbare Merkmale einer DR zeigt (Durbin et al. 2017). Die Swept-Source-OCT-A ermöglicht die Visualisierung in einem größeren Sichtfeld und zeigt eine entsprechende Übereinstimmung mit den ETDRS-Stadien der DR (Santos et al. 2022). Die Aussagekraft der Methode kann gegenüber dem Vorhersagewert systemischer Risikomarker noch nicht abschließend eingeordnet werden. Die Methode kann in zukünftigen Klassifikationen zunehmend Bedeutung erlangen (Martinho et al. 2021).
Trotz des Potenzials für die Zukunft, insbesondere wenn schnellere Geräte die Erfassung größerer Netzhautareale erlauben, kann das Verfahren weder den Zusammenbruch der Blut-Netzhaut-Schrank noch Leckagen der Gefäße anzeigen. So wird auch nur ein Teil der Mikroaneurysmen (40–50 % gegenüber der FLA) detektiert (Salz et al. 2016).
Neovaskularisationen können dagegen mit einer großen Empfindlichkeit erkannt werden (Stanga et al. 2016). Während Blendungsphänomene in der Angiografie auftreten, ist eine genaue Charakterisierung der Feinstruktur meist mit der OCT-A möglich (Soares et al. 2017).
Differenzialdiagnostik
Weil die Diabetes-Erkrankung nicht selten ist, muss damit gerechnet werden, dass eine zufällige Assoziation von Netzhautveränderungen besteht, die durch andere Krankheitsbilder verursacht sind. Entsprechende Veränderungen können also nicht durch die diabetische Retinopathie verursacht sein.
Zu ähnlichen Läsionen/Krankheitsbildern zählen unter anderem:
Hämorrhagische Veränderungen
Unspezifische Blutungen unter der Einnahme von Antikoagulation
An dieser Stelle soll kurz auf mögliche Auswirkungen der systemischen Therapie des Diabetes hingewiesen werden, die oben (unter 4.) besprochen wurden.
Makulaödem
Gemäß den Empfehlungen Fachgesellschaften sollte eine Therapie erwogen werden, wenn ein Makulaödem zu einer Visusminderung geführt hat und es Aussicht auf eine Verbesserung des funktionellen und morphologischen Befunds gibt.
Zwischen Visus und Netzhautdicke besteht kein unmittelbarer Zusammenhang (Diabetic Retinopathy Clinical Research Network 2007). Die Sehkraft kann trotz eines zentralen Ödems noch unbeeinträchtigt sein. Andererseits können Pathologien der inneren Netzhaut (DRIL: Dysorganization of retinal inner layer), das Ausmaß der Ischämie oder andere Gründe die Visusprognose entscheidend einschränken (Diabetic Retinopathy Clinical Research Network 2012). Der bestkorrigierte Visus ist nicht durch ein extrafoveales Ödem beeinflusst.
Klinisch signifikantes Ödem und Foveabeteiligung
Zu berücksichtigen ist, dass die allermeisten Studien nur Ödeme mit Foveabeteiligung und nach Ausschluss einer ischämischen Makulopathie untersucht haben. Historisch wurde das „klinisch signifikanten Makulaodems“ allein über die stereoskopische Beurteilung des Netzhautbefunds definiert. Die Ausdehnung der Netzhautverdickung und die Verteilung der Lipidexsudate sind entscheidend (ETDR study group 1985), z. B. eine Verdickung der Netzhaut in einem Radius von 500 μm (2/3 Papillendurchmesser) um die Fovea.
Zur Definition einer ischämischen Makulopathie findet sich keine einheitliche Definition. Der Ausfall fovealer Gefäßarkaden oder eine Erweiterung der fovealen avaskularen Flache in der Fluoreszeinangiografie werden zur Beurteilung der Ischämie herangezogen. Nicht perfundierte Netzhaut kann bei guter Fixation gut mittels OCT-A abgegrenzt werden.
Intravitreale Pharmakotherapie
Im Gegensatz zu anderen Erkrankungen zeigt das diabetische Makulaödem zu Beginn oft kein schnelles Ansprechen oder vollständiges Verschwinden der Flüssigkeit (Ziemssen et al. 2016). Somit werden zu Beginn eine konsequente Planung und Durchführung der Injektionen zum Upload empfohlen (DOG, RG, BVA 2020a).
Die Steuerung sollte im Wesentlichen über die Beurteilung der OCT-Befunde erfolgen. Insgesamt muss aber trotz konsequenter Wiederbehandlung mit einem relevanten Anteil persistierender Rest-Flüssigkeit in Form von Pseudozysten gerechnet werden.
Frühere Studien zeigten, dass Bevacizumab – insbesondere für Patienten mit schlechterer Sehschärfe und prominenterem Ödem – ein schlechteres Ansprechen zeigen kann (Bressler et al. 2019; Vader et al. 2020). Daher stellt ein konsequenter Wechsel auf einen anderen Wirkstoff wie Aflibercept, Faricimab oder Ranibizumab im Sinne einer Stufentherapie eine mögliche Variante dar (Jhaveri et al. 2022; Hutton et al. 2023) (Abb. 11).
Abb. 11
Flußdiagramm zur Behandlung des DMÖ. (DOG, RG, BVA 2020a)
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Eine weitere Therapie-Option stellt der Einsatz intravitrealer Steroide dar. Die Anwendung geht mit dem Risiko eines Anstiegs des Augendrucks einher (Kiddee et al. 2013; Maturi et al. 2016). Obwohl sicher ein Teil auch mittels einer Lokaltherapie zu kontrollieren ist, nennen Fachinformationen das „fortgeschrittene Glaukom, das mit Arzneimitteln allein nicht adäquat behandelt werden kann“ bzw. das „vorbestehende Glaukom“ als Kontraindikation. Außerdem sind Augen mit eigener Linse bzw. relevanter Akkomodation durch die frühere Linsentrübung betroffen.
Ein Vorteil der intraokularen Steroide sind die niedrigere Zahl der Behandlungen pro Jahr und das geringe Risiko systemischer Komplikationen.
Die Diskussion der Therapiealternativen fokussiert sich meist auf die Fragen, wann ein Einsatz intraokularer Steroide auch primär sinnvoll erscheint (Augustin et al. 2021) oder ob der Wechsel von einem VEGF-Inhibitor auf ein Steroid-Präparat vor dem 6. Monat überlegt werden sollte (Busch et al. 2018).
Problem im Alltag: Adhärenz und Behandlungslast
Eine Unterbehandlung kann oft aus verpassten oder nicht wahrgenommenen Terminen zur Behandlung oder Kontrolle resultieren (Weiss et al. 2018; Ehlken et al. 2018). Sicher leiden Betroffene durch die anderen Komplikationen der Diabetes-Erkrankungen und Begleiterkrankungen besonders unter der Last der zeitaufwändigen IVOM-Therapie. Nicht zuletzt ist aber auch die Motivation ein relevanter Einflussfaktor. Sowohl in der Früherkennung als auch in der Durchführung der Lasertherapie können die Kooperation und Kommunikation Verzögerungen verhindern.
Wenig Daten über den genauen Einfluss der Blutzuckerkontrolle
Frühe Berichte fanden keine dramatischen Unterschiede der VEGF-Inhibitoren in Abhängigkeit des HbA1c-Werts (Singh et al. 2016). Allerdings muss auch immer kritisch hinterfragt werden, ob die in Studien eingeschlossenen Patienten repräsentativ für das Spektrum der Patienten im klinischen Alltag ist. Andere Daten geben Hinweise auf ein besseres Ansprechen unter besserer Blutzuckerregulation (Singh et al. 2017). Allerdings waren die Studien in der Regel nicht groß genug, um Effektgrößen berechnen zu können (Abb. 12).
Abb. 12
Verlauf in der OCT-Kontrolle
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Fokale Lasertherapie
Die leckenden Strukturen (häufig Mikroaneurysmen) sind das primäre Ziel der Laserkoagulation im grünen oder gelben Wellenlängenbereich. Zusätzlich wird ein Raster von Herden für Areale mit verdickter Netzhaut in den zentralen 500–3000 μm platziert. Eine kleine Größe der Laserherde wird hier verwendet (50–80 μm). Die Parameter der Laserenergie und Zeitexposition sollten so gewählt werden, dass die Laserherde kaum sichtbar sind. Ein Abstand von 2 Herden wird empfohlen. Insbesondere bei Persistenz der Flüssigkeit kann die Behandlung nach 4 Monaten wiederholt werden.
Die Lasertherapie kommt als schonenderes Verfahren vor allem für Makulaödem ohne Foveabeteiligung in Frage. Leckende Mikroaneurysmen und Lipidatolle, von denen eine Bedrohung der zentralen Netzhaut ausgeht, können gut behandelt werden.
Die Kombination von Lasertherapie und VEGF-Inhibitoren hat keine Überlegenheit gegenüber der Monotherapie gezeigt. Für den Einsatz des subthreshold oder Mikropuls-Lasers ist immerhin eine Nichtunterlegenheitsstudie publiziert (Lois et al. 2023).
Proliferative Retinopathie
Mittlerweile belegen einige Studien die günstige Auswirkung der VEGF-Therapie auf drohende oder schon bestehende Neovaskularisationen. Daher kann eine solche Behandlungen Blutungen verhindern oder die Progression verlangsamen. In der Regel muss allerdings davon ausgegangen werden, dass die Effekte nicht anhaltend sind (Lang et al. 2022). Somit wird die medikamentöse Therapie trotz zugelassener Präparate nur für einzelne Szenarien empfohlen (DOG, RG, BVA 2020b). Behandlungs-Standard mit anhaltender Wirkung bleibt die flächige Laserkoagulation der peripheren Netzhaut.
Panretinale Laserbehandlung
Eine dauerhafte Wirkung bietet nach wie vor nur die Lasertherapie. Für die flächige Behandlung werden meist Herde mit einem Durchmesser von 200–500 μm in der mittleren Peripherie platziert. Eine intensive panretinale Laserkoagulation kann zu einer vorübergehenden Zunahme eines Makulaödems oder dem Entstehen eines Ödems beitragen. Eine multizentrische Studie zeigte jedoch keinen Unterschied, ob die Durchführung der panretinalen Laserkoagulation in einer einzelnen oder mehreren Sitzungen geplant wurde (Diabetic Retinopathy Clinical Research Network 2009).
Die Subgruppen-Analysen einzelner Studien zeigten, dass Einzelherde (single spot) der Anwendung von Pattern überlegen war. Daher muss mit der Möglichkeit eines bestimmten Schwellen-Effekts gerechnet werden.
Anti-VEGF bleibt eine Option, wenn durch die prä- oder postoperative Gabe das Risiko begleitender Blutungen reduziert werden kann. Außerdem erweitern die Medikamente das Zeitfenster, innerhalb dessen eine Lasertherapie in ausreichender Weise umgesetzt werden kann.
Glaskörperblutung
Die Therapie einer Glaskörperblutung ist immer eine Einzelentscheidung. So bestimmen nicht zuletzt die Funktion des Partnerauges und der Leidensdruck des Betroffene, ob und in wie lange für eine spontane Resorption der Blutung abgewartet werden kann.
Für Zeiträume von zwei Jahren zeigten Studien mit kurzer Nachbeobachtung, dass medikamentöse Behandlungsansätze eine Alternative zur operativen Entfernung dichter Glaskörperblutung sein können (Antoszyk et al. 2020). Obwohl die Gabe von VEGF-Inhibitoren ähnliche Sehverbesserungen zeigte, dürfte der chirurgische Ansatz (Vitrektomie) mit deutlich niedrigeren Kosten verbunden sein (Young et al. 2021).
Traktionsablatio
Im proliferativen Stadium einer diabetischen Vitreoretinopathie entwickeln sich entlang des temporalen Gefäßbogens oft fibrovaskuläre Membranstrukturen. Die Grenzfläche des Glaskörpers kann hier als Leitschiene dienen. Zugkräften der sich kontrahierenden Membranen und Glaskörperstränge können eine Netzhautelevation am hinteren Pol verursachen.
Gerade bei einer Visusminderung oder drohenden Ausdehnung des abgehobenen Areals, sollte eine Entlastung im Rahmen einer Pars-plana-Vitrektomie diskutiert werden. Die Proliferationen können mit der Gabe von VEGF-Inhibitoren gebremst und die panretinale Laserkoagulation ggf. ergänzt werden. Die Installation einer temporären Öl-Tamponade ist nicht selten hilfreich, um die Aktivität der Erkrankung zu verringern.
Die prä- oder intraoperative Gabe von anti-VEGF-Präparaten kann das Blutungsrisiko reduzieren. Nur in seltenen Ausnahmen wird eine Zunahme der Traktion unter dem Einfluss dieser Medikamente beobachtet.
Verlauf und Prognose
Unter guter systemischer Kontrolle weisen Menschen mit einer milden DR oft nur ein sehr geringes Progressionsrisiko auf, sodass Verlaufskontrollen in Intervallen von ca. 24 Monaten oft ausreichend sind.
Dennoch darf nicht unterschätzt werden, dass die diabetische Retinopathie im Spontanverlauf eine fortschreitende Erkrankung ist. Eine zunehmende Verschlechterung der Durchblutung ist nicht selten mit einer Verschlechterung des Gesichtsfelds verbunden. Neben der ischämischen Schädigung führt meist das Makulaödem zu einer irreversiblen Sehverschlechterung.
Für den individuellen Verlauf gibt es noch keine präzisen Modelle, die die Vorhersage mit einer hohen Aussagesicherheit erlauben.
Besondere Aspekte
Das Auftreten einer diabetischen Retinopathie bedeutet einen Beleg für einen manifesten Schaden eines Endorgans. Die kardiologischen Fachgesellschaften heben hervor, dass Menschen mit einer DR somit Hochrisiko-Patienten für kardiale Ereignisse sind (Cosentino 2019). Somit ergeben sich unmittelbare Konsequenzen für den Zielwert des LDL-Cholesterins (LDL-C < 1,4 mmol/l bzw. 50 %-Senkung). Außerdem wir geraten, bestimmte Wirkstoffe mit positiven Auswirkungen auf die kardiovaskulären Risiken (GLP-1-Rezeptor-Agonisten und/oder SGLT2-Inhibitoren) einzusetzen (Davies et al. 2022).
Eine DR kann in der hausärztlichen Versorgung als prognostische Marker dienen, die erhöhte Mortalität anzuzeigen (Kramer et al. 2011).
WICHTIG
Jede Retinopathie stellt gemäß verbreiteter Definition einen Endorganschaden dar und kann demnach unmittelbare Konsequenzen für die internistische Therapie haben.
Ein alleiniger Gestationsdiabetes bedeutet kein Risiko für das Auftreten einer DR. Dagegen kann eine Schwangerschaft mit vorbestehender DR eine große Herausforderung bedeuten. In diesem Zeitfenster dürfen in diesem Zeitfenster keine VEGF-Inhibitoren eingesetzt werden. Gegen intraokulare Steroide spricht meist noch das junge Alter (klare Linse). Abwarten und Lasertherapie sollten daher sorgfältig abgewogen werden.
Eine vorbestehende DR kann sich unter einer Schwangerschaft verschlechtern. Nicht selten bewirkt gerade die Umstellung der hormonellen Situation nach der Geburt, dass eine kurzfristige Verschlechterung der DR erwartet werden muss.
Grundsätzlich muss berücksichtigt werden, dass jede Katarakt-Operation bei Diabetes mit einem erhöhten Risiko für ein postoperatives Ödem verbunden ist. Die Wahrscheinlichkeit steigt mit Vorliegen bzw. Schweregrad einer Retinopathie. Im Einzelfall kann es sinnvoll sein, zuerst Maßnahmen zur Kontrolle oder Therapie einzuleiten, bevor unter kontrollierter Situation der Eingriff geplant wird.
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Zusammenfassung
1.
Die Diabetische Retinopathie (DR) zeigt typischerweise eine Progression von nicht-proliferativen zu proliferativen Stadien, was durch Neovaskularisationen und Glaskörperblutungen gekennzeichnet ist.
2.
Das Diabetisches Makulaödem (DMÖ) kann in jedem Stadium der DR auftreten, das Risiko erhöht sich jedoch mit dem Schweregrad der Retinopathie.
3.
Eine strenge Blutzucker- und Blutdruckkontrolle kann das Risiko einer DR erheblich reduzieren. Die Beachtung des HbA1c-Wertes und neue Medikamente haben die Häufigkeit schwerer Komplikationen erheblich gesenkt.
4.
Die Fundusfotografie und die optische Kohärenztomografie (OCT) sind zentrale Methoden zur Diagnose und Überwachung, um die Veränderungen der Netzhautgefäße sichtbar zu machen.
5.
Die Behandlung umfasst intravitreale Injektionen von VEGF-Inhibitoren, Steroiden, die fokale Lasertherapie und in fortgeschrittenen Fällen eine panretinale Laserung oder Vitrektomie zur Entfernung von Glaskörperblutungen oder traktiver Membranen.
6.
Eine frühzeitige Diagnose und regelmäßige Überwachung sind entscheidend, um die Progression zu erkennen und schwerwiegende Komplikationen sowie die Verschlechterung der Sehkraft zu vermeiden.
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