Fluorescein- und Indocyaningrünangiografie

Die Fluoreszenzangiografie wird als Fluoresceinangiografie (FAG) mit dem Farbstoff Fluorescein und als Indocyaningrünangiografie (ICGA) mit dem Farbstoff Indocyaningrün durchgeführt. Beide Untersuchungen galten jahrzehntelang als Goldstandard und sind auch heute noch ein fester Bestandteil in der Diagnostik vieler Netzhaut- und Aderhauterkrankungen. Die nicht-invasive, spektral-domain optische Kohärenztomografie (SD-OCT) ist ein schnelles und unkompliziertes Untersuchungsverfahren, das z. B. in der Diagnostik und Therapiesteuerung im Rahmen intravitrealer Medikamentenapplikation breite Anwendung findet und zudem an ärztliches Hilfspersonal delegiert werden kann. Darüber hinaus hat sich mit der Einführung der OCT-Angiografie (OCTA) eine weitere Bildgebungsmodalität etabliert, die ohne intravenöse Farbstoffgabe auskommt und wie die Fluoreszenzangiografie eine Darstellung der choroidalen und retinalen Gefäße ermöglicht. Obwohl die Anwendung der OCTA derzeit bei vielen Geräten auf den hinteren Pol beschränkt und die Anwendung im Bereich der peripheren Netzhaut derzeit noch eingeschränkt ist, sind mittlerweile auch Geräte verfügbar, die Aufnahmen der Peripherie ermöglichen (Abb. 1). Es ist davon auszugehen, dass die Bedeutung der OCTA für Patienten mit Netzhaut- und Aderhauterkrankungen in Zukunft weiter zunehmen und die Fluoreszenzangiografie weiter in den Hintergrund drängen wird. Im Gegensatz zur Gefäßdarstellung von OCT und OCTA erlaubt die Fluoreszenzangiografie jedoch die direkte Darstellung der retinalen und choroidalen Gefäße. Störungen der inneren und äußeren Blut-Retina-Schranke und der dynamische Aspekt der retinalen und chorioidalen Perfusion sind die Domäne der Fluoreszenzangiografie und verbessern bis heute das Verständnis retinaler und chorioidaler Erkrankungen.

Die Möglichkeit der einfachen Durchführung von Weitwinkel- und Ultra-Weitwinkel-Angiografien hat zusätzlich das Interesse an der Fluoreszenzangiografie belebt, da sie Einblicke in periphere Pathologien erlaubt, die mit keiner anderen Bildgebungsmodalität möglich sind. Ζudem ist die Fluoreszenzangiografie deutlich weniger von einer guten Fixation abhängig als OCT-basierte Verfahren.

Insgesamt sind die FAG und ICGA nach wie vor unverzichtbar für die Diagnostik retinaler und choroidaler Pathologien. Es ist davon auszugehen, dass sie auch in Zukunft eine wichtige und nicht nur ergänzende Untersuchungsmethode für Patienten mit Netzhaut- und Aderhauterkrankungen bleiben werden.

Ziel der Fluoreszenzangiografie ist die Beobachtung und Dokumentation der Passage eines Farbstoffes durch die retinalen und chorioidalen Gefäße. Da die Sichtbarkeit von Vitalfarbstoffen in den retinalen und chorioidalen Gefäßen und Geweben zu gering ist, um deren Verhalten beobachten und dokumentieren zu können, werden Farbstoffe verwendet, die zur Fluoreszenz angeregt werden können. Der am häufigsten verwendete Farbstoff ist Natriumfluorescein, die entsprechende Untersuchung wird als Fluoresceinangiografie bezeichnet. Für die Darstellung der Chorioidea wird am häufigsten ICG im Rahmen einer ICGA verwendet.

So wie das Gefäßendothel der Netzhaut eine Barriere für die Diffusion des Farbstoffs in die Netzhaut darstellt (innere Blut-Retina-Schranke), stellt das RPE eine Barriere für die Diffusion des Farbstoffs von der Aderhaut in die Netzhaut dar (äußere Blut-Retina-Schranke). Aufgrund dieser inneren Blut-Retina-Schranke tritt Fluorescein normalerweise nicht aus den retinalen Gefäßen aus. Fluorescein extravasiert zwar nicht aus den großen Aderhautgefäßen, aber sehr schnell aus der Choriokapillaris, gelangt dann aber nicht durch das RPE in die Netzhaut.

Eine FAG wird in Deutschland vor allem bei venösen Gefäßverschlüssen, neovaskulärer altersabhängiger Makuladegeneration (nAMD), diabetischer Retinopathie (DRP), Uveitis, central-seröser Chorioretinopathie (CCS), arteriellen Gefäßverschlüssen und verschiedenen anderen vorwiegend vaskulären Prozessen durchgeführt (Kleefeldt et al. 2023).

Die FAG wird mit bis zu 500 mg Natriumfluorescein (5 ml einer 10 %igen Natriumfluoresceinlösung) durchgeführt. Bei Niereninsuffizienz kann die Dosis gemäß Fachinformation auf 2,5 ml weiter reduziert werden (Alcon 2022). Die in der Literatur angegebene Menge von 5 ml Natriumfluorescein ist jedoch bei der heutigen Sensitivität der Geräte nicht mehr unbedingt erforderlich, um qualitativ gute Aufnahmen zu erhalten. So reichen 2,5 ml oder sogar 1,25 ml einer 10 %igen Natriumfluoresceinlösung aus, um aussagekräftige Bilder anzufertigen. Die Injektion des Farbstoffs sollte zügig und ohne Unterbrechung erfolgen. Bei Patienten, die zu Übelkeit und Erbrechen neigen, kann eine langsamere Verabreichung des Fluoresceins helfen, diese Symptome abzumildern, allerdings kann dadurch der Kontrast in den frühen Phasen abnehmen.

Die im Vergleich zur FAG geringe Verbreitung der ICGA, insbesondere in kleineren, augenärztlichen Einrichtungen, ist u. a. auf die Notwendigkeit einer Hardwareerweiterung zurückzuführen, die mit entsprechenden Kosten verbunden ist. Darüber hinaus haben in Deutschland im vertragsärztlichen Bereich Abrechnungsprobleme die Verbreitung zusätzlich gehemmt. Durch die verbesserte Darstellung der äußeren Netzhautschichten und der Aderhaut mittels Swept-Source-OCTA und „Enhanced-Depth-Imaging“ (EDI)-OCT sind in jüngster Zeit pachychoroidale Erkrankungen stärker in den Fokus gerückt. Dadurch hat die ICGA in den letzten Jahren wieder deutlich mehr an Bedeutung gewonnen.

Die ICGA erlaubt eine bessere Beurteilung der Aderhaut und der Dynamik der Aderhautdurchblutung als die FAG, da die Fluoreszenz von ICG weniger durch die darüber liegende Netzhaut gestört wird. ICG hat ein hohes Molekulargewicht (775 kD) (Diagnostic Green 2022), das deutlich über dem von Fluorescein liegt, was z. T. die langsame und verzögerte Leckage erklärt. Ein weiterer Grund ist, dass ICG zu mehr als 98 % an Plasmaproteine, insbesondere Albumin, gebunden wird. Aufgrund der Größe der ICG-Moleküle und der stärkeren Bindung an Plasmaproteine tritt es langsamer und in geringeren Mengen als Fluorescein aus den chorioidalen Gefäßen aus. ICG wird mit einer Halbwertszeit von wenigen Minuten sehr schnell und ausschließlich über die Leber aus dem Kreislauf eliminiert, sodass in der Rezirkulationsphase von ICG nur wenige nachweisbare Merkmale in der ICGA zu finden sind. Die Anwendung der ICGA ist in der klinischen Routine außerhalb der klinischen Forschung auf bestimmte Krankheitsbilder begrenzt, liefert dann aber wertvolle Informationen. Am häufigsten wird die ICGA zur Beurteilung der Uveitis, der Gruppe der pachychoroidalen Erkrankungen (wie CCS), zur Differenzierung von nAMD-Subtypen (Abb. 13), White-Dot-Syndromen (wie z. B. dem Multiple-Evanescent-White-Dot-Syndrome [MEWDS] [Agarwal et al. 2017] oder der Punctate Inner Choroidopathy (PIC) [Ramtohul et al. 2023]) eingesetzt (Kleefeldt et al. 2023). Die diagnostische Bedeutung der ICGA geht bei der polypoidalen choroidalen Vaskulopathie (PCV) so weit, dass Deep-Learning-basierte OCTA-Modelle auf Datensätzen trainiert werden, bei denen die PCV auf Basis der ICGA diagnostiziert wurde (Wongchaisuwat et al. 2022). Darüber hinaus erlaubt die ICGA eine genauere Differenzierung des Subtyps der Vaskularisation einer Pigmentepithelabhebung. Die ICGA ermöglicht auch eine detaillierte dynamische Visualisierung von choroidalen Hämangiomen. Hier erweist sich die Fähigkeit von Scanning-Laser-Ophthalmoskopen, hochfrequente Bilder oder Filme zu erzeugen, als wertvoll, da entscheidende diagnostische Kriterien von Aderhauthämangiomen bereits in der Frühphase der ICGA erkennbar sind (Callaway und Mruthyunjaya 2019). Bei vielen dieser und anderer Krankheitsentitäten können die FAG und ICG zumindest derzeit nicht durch andere Bildgebungsmodalitäten, wie die SD-OCT oder OCTA, ersetzt werden (Invernizzi et al. 2023).

Für die Durchführung der ICGA gibt es kein standardisiertes Protokoll. Nach Rekonstitution von 25 mg ICG in 5 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke enthält 1 ml gebrauchsfertige Injektionslösung 5 mg Indocyaningrün (Diagnostic Green 2022).

Es ist die gängige Praxis, unabhängig vom Körpergewicht bis zu 25 mg ICG in 5 ml sterilem Wasser als Bolusinjektion zu verabreichen. Laut der Fachinformation von Verdye® (Diagnostic Green 2022) soll die Dosierung gewichtsadaptiert erfolgen (0,1–0,3 mg/kg Körpergewicht). Somit ist die übliche Dosis von 25 mg völlig ausreichend. Eine Dosiserhöhung ist z. B. bei Patienten mit starker Pigmentierung des Augenhintergrundes oder bei der Durchführung einer Ultraweitwinkel-ICGA zu erwägen. Die Tageshöchstdosis sollte bei Erwachsenen und Jugendlichen unter < 5 mg/kg Körpergewicht und bei Kindern zwischen 2 und 11 Jahren unter 2,5 mg/kg Körpergewicht liegen.

Das Auftreten von Komplikationen bei FAG und ICGA bei Erwachsenen hat zu einer eingeschränkten Anwendung dieser Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen geführt. Obwohl Daten darauf hindeuten, dass die FAG und ICGA auch bei Kindern und Jugendlichen verträglich sind, reicht die derzeitige Evidenz für eine sichere Bewertung nicht aus. Aussagen zu seltenen Ereignissen, wie mittelschweren und insbesondere schweren Komplikationen, sind derzeit nicht möglich und würden deutlich größere Studienkohorten erfordern. Noch dünner ist die Datenlage bei Kindern zur ICGA. In einer prospektiven Studie mit 114 Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren wurde das Auftreten leichter Komplikationen bei 31,7 % im Rahmen einer FAG und bei 10 % im Rahmen einer ICGA beobachtet (Marziali et al. 2022). Typische pädiatrische Netzhauterkrankungen, bei denen eine FAG durchgeführt wird, sind die familiäre exsudative Vitreoretinopathie (FEVR), Morbus Coats und Uveitis.

Durch die Möglichkeit, mit Scanning-Laser-Ophthalmoskopen auch bei okkludierter Pupille verwertbare Aufnahmen anzufertigen und Augenbewegungen mit Eyetracker zu kompensieren, kann die FAG auch bei jüngeren Kindern mit intravenöser Farbstoffgabe ab ca. 6–8 Jahren durchgeführt werden.

Die FAG ist bei pädiatrischen Patienten auch mittels peroraler Farbstoffgabe beschrieben (Marziali et al. 2022). Die perorale Gabe von Natriumfluorescein ist jedoch eine Off-Label-Anwendung. Diese Methode ermöglicht die Durchführung einer FAG ab dem 4. Lebensjahr auch als Ultraweitwinkel-FAG (Yamao et al. 2021; Ali et al. 2018), ohne das schmerzhafte Legen einer Venenverweilkanüle, was die Belastung für den Patienten und das medizinische Personal reduzieren kann. Die übliche Dosierung bei peroraler Gabe von 10 %igem Natriumfluorescein beträgt 25 mg Natriumfluorescein/kg Körpergewicht (Yamao et al. 2021; Ali et al. 2018), gemischt mit 100 ml (Yamao et al. 2021) Fruchtsaft, um den bitteren Geschmack des Fluoresceins zu mildern. Es ist auch möglich, die Lösung mit 30 ml Fruchtsaft zu mischen und anschließend 30 ml Fruchtsaft zu trinken, um den schlechten Geschmack des Farbstoffs zu reduzieren (Ali et al. 2018). Bei bekannter Übelkeit kann die Dosis auf 15 mg Natriumfluorescein/kg Körpergewicht reduziert werden. Die Mischung aus Fluorescein und Fruchtsaft sollte rasch, idealerweise in einem Schluck, getrunken werden. Nach vollständiger Entleerung des Glases wird der Timer gestartet. Nach ca. 4 min können die ersten Bilder aufgenommen werden. Bis zur späten arteriovenösen Phase werden dann etwa minütlich Bilder aufgenommen, danach bis zur späten Phase alle 5 min. Die Rate der auswertbaren Bilder liegt bei diesem Vorgehen bei ca. 80 % (Yamao et al. 2021). Es ist jedoch schwieriger, die klassische Phasenabfolge so gut zu differenzieren, wie bei der intravenösen Gabe von Fluorescein. Dennoch können wichtige Befunde (wie Leckagen, Mikroaneurysmata und ischämische Areale) gut dargestellt werden.

Bei der Interpretation einer veränderten Fluoreszenzangiografie werden vom Normalbefund abweichende Fluoreszenzmuster im Sinne von Hyper- und Hypofluoreszenzen beschrieben. Hypofluoreszierende Bereiche sind solche, die weniger als die erwartete normale Fluoreszenz aufweisen, während hyperfluoreszierende Bereiche jene sind, die eine erhöhte Fluoreszenz oder eine Fluoreszenz an Stellen aufweisen, an denen normalerweise keine Fluoreszenz vorhanden ist.

Für die Durchführung von FAG und ICGA werden derzeit verschiedene Geräte von unterschiedlichen Herstellern angeboten. Scanning Laser Ophthalmoskope haben in den meisten Einrichtungen die klassischen Funduskameras mit Blitzlicht abgelöst. Der Vergleich der beiden Systeme zeigt, dass mit Live-Imaging-Angiografiesystemen auch dynamische Prozesse wie Sludgephänomene, Perfusionsdefizite chorioidaler und retinaler Gefäße deutlich besser dokumentiert werden können, ggf. auch als digitaler Film, wobei die bessere Compliance durch die geringere Blendung und die Möglichkeit in hoher Frequenz unter Verwendung eines Eyetrackers gegeben ist. Die Kontrolle des Live-Bildes durch den Untersucher ermöglicht zudem eine sehr gute Kontrolle von Belichtung, Schärfe und Lokalisation der Aufnahme. Mithilfe der Laser-Scanning-Technik ist es heute möglich, auch geringe Mengen von Farbstoff, die aus den Gefäßen in das umgebende Gewebe extravasiert sind, nachzuweisen.

Die besten Ergebnisse werden bei weit gestellter Pupille erzielt. Aber auch bei enger Pupille sind zumindest zentral oft gute Bilder möglich. Davon profitieren auch Patienten, bei denen ohne Scanning-Laser-Ophthalmoskopie bei enger Pupille keine verwertbaren Aufnahmen möglich waren, insbesondere Uveitis-Patienten mit posterioren Synechien.

FAG und ICGA können heute digital weiterverarbeitet werden. Dies ermöglicht eine genauere, schnellere und sicherere Informationsübermittlung. Beispielsweise kann der zuständige Facharzt nach der FAG und ICGA eine parazentrale oder panretinale Laserkoagulation indizieren und die zu behandelnden Areale digital markieren. Am Tag der Laserkoagulation kann diese dann ohne weitere Rücksprache durchgeführt werden.

Weitere Möglichkeiten ergeben sich durch die Kommunikation mit anderen Gerätesystemen. Ein Beispiel sind Eyetracker-gesteuerte, navigierte Netzhautlasersysteme. Der Import von FAG und ICGA in die Software des Lasergerätes ermöglicht die Integration angiografischer Bilder in die Therapie, ggf. zusammen mit anderen Bildgebungsmodalität (wie die SD-OCT). Insbesondere bei der parazentralen Laserkoagulation bei diabetischer Makulopathie oder der Subthresholdtherapie eines Quellpunktes bei CCS, ermöglicht dies eine bisher nicht gekannte Präzision und Sicherheit.

Aufgrund der großen Datenmengen bei der multimodalen Bildgebung wird zwar empfohlen, keine redundanten Bilder zu speichern, aber gerade in der arteriellen und frühen venösen Phase können sich aufgrund der hohen Dynamik der Farbstoffe mit jedem neu aufgenommenen Bild neue Aspekte der Pathologie zeigen. Vorteile eines serverbasierten Bildmanagements sind z. B. die Erleichterung des Betriebs digitaler Befundungsplattformen, die Bildverarbeitung im Rahmen der Telematikinfrastruktur und eine vereinfachte Administration mit Backup-Funktionalität.

Die Weitergabe von Fluoreszenzangiografien in Form von Papierausdrucken gibt nicht die gesamte Bandbreite der erhobenen Informationen wieder, insbesondere bei Ausdrucken von mehreren verkleinerten Bildern auf DIN-A4-Seiten. So können z. B. periphere avaskuläre Areale in ihrer Ausprägung falsch eingeschätzt werden, was zu einer Untertherapie des Patienten führen könnte. Diese Aspekte sprechen für eine elektronische Übermittlung der Fluoreszenzangiografien, z. B. zur Qualitätssicherung oder zur Übermittlung an mit- bzw. weiterbehandelnde Augenärzte in standardisierten Formaten (z. B. DICOM-Standard) über telemedizinische Vernetzungsplattformen oder digitale Befundungsplattformen.