Die foveale Hypoplasie bezeichnet eine nicht vollständig ausgebildete foveale Senke und damit einhergehende persistierende retinale Schichten glaskörperwärts der äußeren Körnerschicht im Bereich der Fovea. Die Ausprägung ist hierbei sehr variabel und reicht von einer einzelnen persistierenden inneren Netzhautschicht bis hin zur nicht erkennbaren fovealen Senke und ohne Verdickung der äußeren Körnerschicht und der Außensegmente der Fotorezeptoren im Foveabereich.
Die foveale Hypoplasie bezeichnet eine nicht vollständig ausgebildete foveale Senke und damit einhergehende persistierende retinale Schichten glaskörperwärts der äußeren Körnerschicht im Bereich der Fovea. Die Ausprägung ist hierbei sehr variabel und reicht von einer einzelnen persistierenden inneren Netzhautschicht bis hin zur nicht erkennbaren fovealen Senke und ohne Verdickung der äußeren Körnerschicht und der Außensegmente der Fotorezeptoren im Foveabereich.
Auslöser sind mannigfaltig und können u. a. durch monogenetische Erkrankungen (am häufigsten Albinismus und Aniridie) oder durch die Frühgeborenenretinopathie bedingt sein.
Die Schweregrade können nach Thomas et al. in 4 Stufen eingeteilt werden und zeigen eine gewisse Korrelation mit dem Visus.
Milde Formen sind häufig asymptomatische Zufallsbefunde, während ausgeprägte Formen mit deutlich eingeschränktem Visus und meist einem Nystagmus einhergehen.
Eine direkte Therapieoption besteht i. d. R. nicht, sodass lediglich symptomatische und rehabilitative Maßnahmen möglich sind.
Physiologische foveale Entwicklung
Die foveale Entwicklung beginnt in utero im 2. Trimester und endet erst nach der Geburt. Histologische Untersuchungen und in jüngster Zeit Untersuchungen mittels manuell gehaltener optischer Spectral-Domain-Kohärenztomografie konnten eine (nicht vollständig ausgereifte) Fovea bereits bei Geburt nachweisen, wobei der Abschluss der Entwicklung auf 15–45 Monate nach der Geburt geschätzt wird (Provis und van Driel 1985; Abramov et al. 1982; Provis et al. 1985; Vajzovic et al. 2012).
Die genauen Faktoren, die zur Entwicklung beitragen, sind noch nicht vollständig geklärt.
Es gibt 3 Schlüsselschritte in der Entwicklung (Hendrickson 1992; Hendrickson und Yuodelis 1984).
1.
Die zentrifugale Verschiebung der zentralen inneren Netzhautschichten
Die Ausbildung der ellipsoiden Bande und die Verlängerung der Außensegmente der zentralen Zapfen
Die zentrale Konzentration der Zapfen geschieht hauptsächlich postpartum und geht mit einer Verdickung der äußeren Körnerschicht einher (Abb. 1).
Abb. 1
Regelrechte foveale Schichtung mit histologischer und schematischer Darstellung der involvierten Zelltypen. (Mit freundlicher Genehmigung von PD Dr. med. Wadim Bowl, Gießen)
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Die adulte Fovea befindet sich in der zentralen Makula. Sie hat eine runde bis elliptische Form und kann in die foveale Senke (1,5 mm), die Parafovea (2,5 mm) und Perifovea (5,5 mm Durchmesser) eingeteilt werden (Bringmann et al. 2018).
Die Zapfendichte ist im Bereich der Fovea am höchsten und erreicht bei Gesunden einen Wert von 200.000 Zapfen/mm2. Die Stäbchen-freie Zone beträgt ca. 0,35 mm im Durchmesser (Curcio et al. 1990).
Die Funktion wird durch die Anatomie determiniert. Durch die hoch spezialisierte, zapfenreiche Region kann hier eine hohe Auflösung gewährleistet werden und bedingt den guten Visus im Bereich der Fovea verglichen zu peripheren Netzhautarealen.
Kommt es während der vulnerablen Phasen einer der o. g. Schritte zu einer Störung der Entwicklung, resultiert eine foveale Hypoplasie, die jedoch in ihrer morphologischen Ausprägung und funktionellen Auswirkung variabel sein kann (Abb. 2).
Abb. 2a-e
Beispiele fovealer Hypoplasie unterschiedlicher genetischer Ursachen. Die Visusangaben (dezimal) zeigen, wie unterschiedlich die Dysfunktion ausgeprägt sein kann, trotz morphologisch ähnlichem Befund. In (d) zeigt sich eine Verdickung der äußeren Körnerschicht (ONL, schwarzer Pfeil) bei vergleichbar guter visueller Funktion. Dies zeigt, dass vor allem die Zapfenmigration, im OCT sichtbar als ONL-Verdickung und Verlängerung der Fotorezeptor Außensegmente, für die Funktion von Bedeutung ist. (e) zeigt ein Beispiel einer atypischen Foveahypoplasie bei Achromatopsie aufgrund von biallelischen Mutationen in CNGA3 mit Veränderungen in der äußeren Netzhaut (schwarze Pfeilspitze). (Mit freundlicher Genehmigung aus der Datenbank genetischer Augenerkrankungen von Prof. Birgit Lorenz und PD Dr. Markus N. Preising, Gießen)
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Erkrankungen mit fovealer Hypoplasie
Frühgeborenenretinopathie
Eine foveale Hypoplasie kann bei extremer Frühgeburtlichkeit mit und ohne akute Frühgeborenenretinopathie aufgrund einer gestörten Makulaentwicklung entstehen (Bowl et al. 2016; Rosén et al. 2015; Akula et al. 2020). Die Diagnose ist durch die Technologie der SD-OCT einfach geworden. Mittels manuell gehaltener Geräte wurde bereits die Entwicklung in den ersten 31 bis 41 Wochen nach Geburt analysiert. Das Ausbleiben der zentrifugalen Migration der inneren Netzhautschichten hat schließlich die Persistenz dieser Schichten im Zentrum zur Folge (Abb. 3) und korreliert mit der Histologie (Vajzovic et al. 2012; Bowl et al. 2016; Maldonado et al. 2011; Bowl et al. 2018). Überraschenderweise wurde ein zystoides Makulaödem (ZMÖ) bei 58 % der Frühgeborenen gefunden, wobei eine Persistenz innerer Netzhautschichten mit und ohne ZMÖ beobachtet wurde (Maldonado et al. 2011).
Abb. 3a,b
Foveale avaskuläre Zone bei fovealer Hypoplasie. (a) Beispiel einer regelrechten fovealen Schichtung in der optischen Kohärenztomografie (OCT) eines termingeborenen Kindes. In der OCT-Angiografie (OCT-A) ist die foveale avaskuläre Zone im superfiziellen Plexus zu erkennen. (b) Beispiel einer fovealen Hypoplasie eines frühgeborenen Kindes mit makulärer Reifungsstörung. Im OCT-B-Scan zeigen sich persistierende innere Netzhautschichten im Bereich der Fovea. Parallel dazu zeigt sich die Abwesenheit einer fovealen avaskulären Zone im superfiziellen Plexus. Das Gefäßnetz zeigt sich im Zentrum lediglich leicht aufgelockert (Bowl et al. 2018). (Adaptiert nach Bowl W et al. 2018)
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Die Entwicklung der äußeren Netzhaut scheint dagegen insgesamt weniger gestört zu sein, bei meist regelrechter Dicke der einzelnen Schichten der äußeren Netzhaut und normaler parafovealer Zapfendichte mittels Adaptive Optics (Akula et al. 2020). Allerdings wurde im Gegensatz dazu berichtet, dass bei 1/3 der untersuchten Augen von extrem Frühgeborenen mit spontan zurückgebildeter und ohne ROP, die äußere Körnerschicht mit Henle-Faserschicht („ONL+“) zentral dünner war als bei Normprobanden (Bowl et al. 2016). Die Autoren haben durch Bildung eines Quotienten zwischen innerer Netzhaut und ONL+ einen von ihnen als Macular Developmental Arrest (MDA) bezeichneten Bereich definiert, in dem auch die zentrale Sehfunktion (bei 0 Grad) signifikant eingeschränkt war (Abb. 4). Bei Frühgeborenen ist es wichtig, retinale Ursachen von reduziertem Sehen von Störungen der zentralen Sehbahn abzugrenzen, die z. B. im Rahmen von postnatalen intrakraniellen Hämorrhagien mit nachfolgender periventrikulärer Malazie (PVL) auftreten können (Jacobson und Button 2000). Die Häufigkeit einer Foveahypoplasie bei ehemaligen Frühgeborenen wurde in einer großen Kohortenstudie in Deutschland bestätigt (Fieß et al. 2022).
Abb. 4a-b
Foveale Hypoplasie und funktionelle Auswirkung. Der foveale B-Scan der optischen Kohärenztomografie (a) sowie die 3D-Darstellung (b) zeigt die Assoziation von visueller Funktion in der Mikroperimetrie bei 0 Grad (foveal), die eine niedrigere Lichtsensitivität bei Kindern mit makulärer Entwicklungsverzögerung (Macular Developmental Arrest = MDA) verglichen mit frühgeborenen Kindern mit unauffälliger Fovea und termingeborenen Kindern (Bowl et al. 2016). (Adaptiert aus Bowl W et al. 2016)
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Albinismus
Albinismus ist eine genetisch heterogene Erkrankung, ausgelöst durch Mutationen im Stoffwechsel der Melaninbiosynthese bzw. der -verteilung. Diese führen beim autosomal-rezessiven okulokutanen Albinismus zu charakteristischen Pigmentstörungen der Haut, Haare und Augen oder beim X-chromosomal-rezessiven okulären Albinismus nur zu lokalen, okulären Veränderungen. Die foveale Hypoplasie tritt bei Albinismus-Patienten bei über 95 % auf, wobei der Schweregrad unterschiedlich ausgeprägt ist (Abb. 2). Die Klinik ist primär durch einen eingeschränkten Visus, vermehrte Lichtempfindlichkeit und häufig einen Nystagmus geprägt (Grønskov et al. 2007; Kruijt et al. 2018; Seo et al. 2007; Preising und Lorenz 2016).
Charakteristisch ist auch eine verstärkte Kreuzung der Sehnervenfasern im Chiasma opticum, nachweisbar mittels visuell evozierter Potenziale (VEP) und MRT (Apkarian et al. 1991; Brodsky et al. 1993).
FHONDA/SLC38A8
Die Entität der „foveal hypoplasia with optic nerve decussation defects with or without anterior segment dysgenesis without albinism“ (FHONDA) ist durch biallelische Mutationen im Gen SCL38A8 ausgelöst.
Dieser Melanin-unabhängige Weg führt zu den im Erkrankungsnamen beschriebenen Veränderungen, ohne Pigmentstörungen zu verursachen, was der Hauptunterschied zum Albinismus darstellt.
Patienten mit SLC38A8-Mutationen haben häufig eine höhergradige foveale Hypoplasie mit eingeschränktem Visus (Kruijt et al. 2022; Schiff et al. 2021; Poulter et al. 2013; Kuht et al. 2020).
PAX6-Mutationen
Heterozygote PAX6-Mutationen sind mit unterschiedlichen autosomal-dominant vererbten okulären Fehlbildungen assoziiert, darunter Aniridie, Peters-Anomalie und Optikushypoplasie. Häufig kommt es zu einer fovealen Hypoplasie, die in retrospektiven Arbeiten auf 72–86 % geschätzt wurde. Die Ausprägung ist variabel, wobei höhere Hypoplasiegrade überrepräsentiert sind (Pedersen et al. 2020; Hingorani et al. 2009; Sannan et al. 2017).
Achromatopsie
Bei der Achromatopsie handelt es sich um eine Zapfendystrophie, die durch biallelische Mutationen in derzeit 6 identifizierten Genen ausgelöst wird, die für Proteine der Fototransduktionskaskade der Zapfen codieren. Eine foveale Hypoplasie besteht in 52–80 % der Patienten, wobei diese Zahl auf 100 % bei Patienten mit ATF6-Mutationen steigt.
Die Hypoplasie wird als „atypisch“ klassifiziert, da sie im Gegensatz zu den anderen Formen mit Veränderungen der äußeren Netzhaut einhergeht (Verlust der EZ-Bande, Defekte der OS, Abb. 2e).
Die Patienten sind farbenblind und zeigen häufig einen Visus um 0,1 (dezimal) sowie einen ausgeprägten Nystagmus. Verschiedene Therapieansätze inklusive gentherapeutischer Ansätze sind aktuell in Erprobung (Michalakis et al. 2022; Mastey et al. 2019; Thomas et al. 2011a; Sundaram et al. 2014). Die X-chromosomal-rezessiv vererbte Blauzapfenmonochromasie geht wesentlich seltener mit einer Foveahypoplasie einher (Patterson et al. 2021).
Alport-Syndrom
Das Alport-Syndrom ist eine monogenetisch bedingte Multisystemerkrankung mit Auswirkungen auf die Niere, das Innenohr und das Auge, die durch Mutationen im Kollagen Typ IV ausgelöst werden. Der Erbgang ist X-chromosomal (COL4A5-Mutationen) oder autosomal-rezessiv (COL4A3- und COL4A4-Mutationen). Okuläre Veränderungen umfassen ihrerseits Veränderungen der Cornea (polymorphe posteriore Hornhautdystrophie [PPMD]), die Linse (anteriorer Lentikonus) und die Netzhaut. Als retinale Veränderungen wurden eine temporale Abflachung der Netzhaut sowie ein dumpfer Fundusreflex und eine fleckige Retinopathie beschrieben.
Zuletzt wurde eine foveale Hypoplasie und ein damit assoziiertes Fehlen der fovealen avaskulären Zone beschrieben. Die Ausprägung war variabel, jedoch zeigte sich der Visus jeweils in normalem bis subnormalem Bereich, sodass von einer regelrechten Migration der Zapfen nach zentral ausgegangen werden kann. Ein Fallbericht eines Alport-Patienten, der mittels Adaptive Optics Scanning Laser Ophthalmoscopy (AO-SLO) untersucht wurde, zeigte eine supernormale Zapfendichte der zentralen Netzhaut trotz der fovealen Hypoplasie, was diese Hypothese bekräftigt (Thompson et al. 1987; Colville et al. 1997a, b; Ameln et al. 2022; Hess et al. 2020).
Die foveale Hypoplasie beim Alport-Syndrom erscheint durch die temporale Netzhautabflachung und den dadurch bedingten großen Unterschied der Dicke zwischen temporaler und nasaler Netzhaut unregelmäßiger als bei anderen Erkrankungen (Abb. 2) (Ahmed et al. 2013).
Sonstige
Eine foveale Hypoplasie wurde zudem auch beim Stickler-Syndrom (Mutationen in Genen für Kollagen Typ 2 und 11), der familiären exsudativen Vitreoretinopathie (FEVR) und bei Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberger-Syndrom) berichtet. Zudem bestehen weitere genetische Ursachen, die mit einem infantilen Nystagmus einhergehen und mit einer fovealen Hypoplasie assoziiert sind (s. Abb. 5). Infrequent zeigen sich auch bei Zapfen-Stäbchen-Dystrophien Veränderungen der inneren Netzhautschichten, die im Spektrum der atypischen fovealen Hypoplasie gesehen werden können (Gill et al. 2019; Swinney et al. 2015; Jacobson et al. 2003; Chen et al. 2018).
Abb. 5
Verteilung der genetischen Ursachen für typische (ohne strukturelle Alterationen der äußeren Netzhaut) foveale Hypoplasie in einer großen multizentrischen Studie (Kuht et al. 2022). Es wurden 907 Patienten von 12 Zentren aus 9 Ländern analysiert. Die Kohorte ist möglicherweise nicht repräsentativ für die Gesamtbevölkerung, da eine genetische Testung häufiger bei funktionellen Auffälligkeiten (Nystagmus, reduzierter Visus) oder zusätzlichen phänotypischen Charakteristika (z. B. Hautphänotyp bei okulokutanem Albinismus) initiiert wird. (Adaptiert aus Kuht et al. 2022)
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Klinik
Die Patienten weisen häufig einen eingeschränkten Visus und einen Nystagmus auf. Thomas et al. haben erstmals ein Staging für die foveale Hypoplasie entwickelt (s. Tab. 1) und konnten zeigen, dass eine gewisse Struktur-Funktions-Korrelation besteht. Höhergradige foveale Hypoplasien sind mit einem schlechteren Visus assoziiert, während milde Formen völlig asymptomatisch bleiben können.
Tab. 1
Grading der fovealen Hypoplasie nach Thomas et al. (Adaptiert aus Thomas et al. 2011b)
Grad der Hypoplasie
Strukturelle Charakteristika
1a
Seitverschiebung der inneren Netzhautschichten
Tiefe der fovealen Senke
Verlängerung der Außensegmente
Verdickung der äußeren Körnerschicht
➔ fehlt
→ normal
→ vorhanden
→ vorhanden
1b
Seitverschiebung der inneren Netzhautschichten
Tiefe der fovealen Senke
Verlängerung der Außensegmente
Verdickung der äußeren Körnerschicht
➔ fehlt
➔ flach
→ vorhanden
→ vorhanden
2
Seitverschiebung der inneren Netzhautschichten
Tiefe der fovealen Senke
Verlängerung der Außensegmente
Verdickung der äußeren Körnerschicht
➔ fehlt
➔ fehlt
→ vorhanden
→ vorhanden
3
Seitverschiebung der inneren Netzhautschichten
Tiefe der fovealen Senke
Verlängerung der Außensegmente
Verdickung der äußeren Körnerschicht
➔ fehlt
➔ fehlt
➔ fehlt
→ vorhanden
4
Seitverschiebung der inneren Netzhautschichten
Tiefe der fovealen Senke
Verlängerung der Außensegmente
Verdickung der äußeren Körnerschicht
➔ fehlt
➔ fehlt
➔ fehlt
➔ fehlt
Atypisch
Zusätzlich Veränderungen der äußeren Netzhautschichten
Die Charakteristika, die beim Grading ausschlaggebend sind, umfassen die physiologische zentrifugale Verschiebung der inneren Netzhautschichten, die Tiefe der fovealen Senke, die Verlängerung der Außensegmente und die Verdickung der äußeren Körnerschicht. In einer regulären Fovea, in der praktisch keine inneren Netzhautschichten im Bereich der Fovea vorliegen, fehlen auch die Gefäße des superfiziellen und tiefen Plexus in diesem Bereich. Bei Ausbleiben dieser Seitverschiebung der inneren Netzhautschichten verbleiben partiell oder komplett auch die Gefäße in diesem Bereich.
Funktionell nimmt der Visus mit höheren Graden der Foveahypoplasie ab (Thomas et al. 2011b). Entscheidend für den Visus ist vor allem die Intaktheit der äußeren Netzhaut, insbesondere die Dicke der ONL und die Verlängerung der Zapfen im subfovealen Bereich, sodass die Augen mit Grad 3 und 4 (Ausbleiben der subfovealen Zapfenmigration/Zapfenverlängerung) sowie die atypischen fovealen Hypoplasien (s. Tab. 1) signifikant schlechtere Visuswerte aufweisen als Augen mit reinen Veränderungen der inneren Netzhautschichten (s. Tab. 1) (Thomas et al. 2011b; Marmor et al. 2008).
Merke: Der Visus in Augen mit fovealer Hypoplasie ist maßgeblich durch die Intaktheit und regelrechte Entwicklung der äußeren Netzhautschichten bedingt. Milde Formen persistierender innerer Netzhautschichten können mit nur geringen funktionellen Auswirkungen einhergehen.
Diagnostik
Die Diagnosesicherung der fovealen Hypoplasie kann mittels optischer Kohärenztomografie (OCT) erfolgen. Allerdings stellt sich aufgrund des häufig assoziierten Nystagmus die Bildgebung erschwert dar, sodass Volumenscans meist nicht möglich sind. Am ehesten können nicht gemittelte Einzelscans an verschiedenen Stellen der zentralen Makula (horizontal/vertikal) die Abwesenheit der Fovea beweisen.
Die Ursache der fovealen Hypoplasie sollte eruiert werden.
Hierbei helfen diagnostisch:
weitere ophthalmologische Auffälligkeiten (z. B. anteriorer Lentikonus beim Alport-Syndrom),
weitere systemische Auffälligkeiten (z. B. Hautphänotyp bei Albinismus),
die Familienanamnese (Erbgang durch Häufung innerhalb von Familien zu vermuten),
ggf. VEP (Chiasma-opticum-Veränderung bei Albinismus: stark überwiegender Anteil kreuzender Fasern),
ggf. ERG (bei atypischer fovealer Hypoplasie zur Charakterisierung einer genetisch bedingten Netzhauterkrankung)-
Bei Verdacht auf Vorliegen einer genetisch bedingten Netzhauterkrankung sollte eine molekulargenetische Diagnostik und Vorstellung in einem Zentrum für genetische Netzhauterkrankungen erfolgen. Bei positivem Ergebnis sind Ursache und Erbgang eindeutig feststellbar.
Differenzialdiagnostik
Epiretinale Membran
Makulaödem
DRIL (Disorganization of Retinal Inner Layers) (= nicht mehr differenzierbare innere Netzhautschichten im Zentrum bei diabetischer Retinopathie und venösen Gefäßverschlüssen)
Therapie, Verlauf und Prognose
Eine Kausaltherapie besteht im Allgemeinen nicht. Individuelle Therapieansätze richten sich nach der Grunderkrankung. Auch Verlauf und Prognose richten sich nach der zugrunde liegenden Erkrankung und möglichen assoziierten systemischen oder okulären Veränderungen.
Zusammenfassung
Eine foveale Hypoplasie ist durch persistierende innere Netzhautschichten im Bereich der Fovea sowie teilweise mit Ausbleiben einer subfovealen ONL- und OS-Verdickung charakterisiert.
Die Ausprägungen sind sehr variabel und werden in 4 Schweregrade eingeteilt.
Teilweise wird parallel zur fovealen Hypoplasie eine verkleinerte bis komplett fehlende foveale avaskuläre Zone beobachtet.
Leitsymptome sind ein unterschiedlich stark reduzierter Visus und Nystagmus.
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