Verfasst von: Mario Matthaei, Mert Mestanoglu, Björn Bachmann und Claus Cursiefen
Die Fuchs-Endotheldystrophie (FED) ist eine beidseitige Gen- und altersbedingte Erkrankung des Hornhautendothels. Es kommt zu einem beschleunigten Verlust der Hornhautendothelzellen und zur kornealen endothelialen Dysfunktion. Die häufige „late-onset“ Form wird meist etwa im Alter von 50 Jahren symptomatisch und stellt den häufigsten Grund für die Durchführung von Hornhauttransplantationen weltweit dar. Das vorliegende Kapitel beschreibt die wichtigsten Charakteristika der Erkrankung und fokussiert dabei auf die Diagnostik und Therapie der FED.
Die Fuchs-Endotheldystrophie (FED) ist eine beidseitige Gen- und altersbedingte Erkrankung des Hornhautendothels. Es kommt über Jahrzehnte zu einem beschleunigten Verlust der kornealen Endothelzellen und zu einer abnormalen subendothelialen Ablagerung von Extrazellularmatrix mit Ausbildung von fokalen tropfenförmigen Auswüchsen (lat. gutta: Tropfen) der Descemet-Membran (DM). Durch den voranschreitenden Verlust der Endothelfunktion entsteht schließlich ein Hornhautödem, welches langfristig Vernarbungen in sämtlichen Schichten der Hornhaut mit sich bringen kann. Die FED ist weltweit der häufigste Grund für die Durchführung von Hornhauttransplantationen (Gain et al. 2016).
Die FED wurde erstmalig im Jahr 1910 durch den österreichischen Augenarzt Professor Ernst Fuchs als Erkrankung des Hornhautepithels, „dystrophia epithelialis corneae“, beschrieben und konnte erst nach Einführung der Spaltlampe durch Allvar Gullstrand auf Veränderungen des Hornhautendothels zurückgeführt werden (Fuchs 1910).
Pathophysiologie und Genetik
Das normale Hornhautendothel ist eine einreihige Zellschicht gleichförmig hexagonaler Zellen und kleidet die Innenseite der klaren Hornhaut in Richtung Kammerwasser aus. Unter normalen Bedingungen haben humane korneale Endothelzellen kaum proliferative Kapazität. Durch die Pump-Leckage-Funktion des Endothels wird der relativ dehydrierte Zustand der Hornhaut aufrechterhalten. Die normale Endothelzelldichte beträgt bei Geburt etwa 6000 Zellen/mm2 und nimmt bis zum 6. Lebensjahr aufgrund des Wachstums des Auges auf einen Wert von etwa 3500 Zellen/mm2 ab (Nucci et al. 1990; Bahn et al. 1986). Danach kommt es zu einem weitestgehend gleichmäßigen Abfall der Endothelzelldichte von etwa 0,6 % pro Jahr (Yee et al. 1985). Sinkt die Endothelzelldichte aufgrund von Erkrankung oder Trauma unter einen Schwellenwert von etwa 500 Zellen/mm2, ist aufgrund der mangelnden Endothelfunktion die Ausbildung eines Ödems die Folge.
Die Descemet-Membran ist die Basalmembran des Hornhautendothels und wird unter normalen und pathologischen Bedingungen kontinuierlich von den kornealen Endothelzellen sezerniert und stellt somit analog zu den Altersringen eines Baumes oder zu geologischen Schichten eine Aufnahme von pathologischen und physiologischen Zuständen im Zeitverlauf dar (Abb. 1, Waring 3rd et al. 1982). Ultrastrukturell besteht sie aus einer anterioren gebänderten und einer posterioren nichtgebänderten Schicht (Abb. 1, Waring.3rd 1982). Sie ist mit dem Stroma der Hornhaut durch eine schmale Übergangszone aus amorpher extrazellulärer Matrix, der „interfacial matrix“, verbunden. Sie ist durch eine hohe interindividuelle Variabilität in der Zusammensetzung und Struktur gekennzeichnet (Schlotzer-Schrehardt et al. 2011).
Bei der FED kommt es zur kornealen endothelialen Dysfunktion und einem beschleunigten Verlust der Endothelzellen. Die Erkrankung beginnt vermutlich bereits asymptomatisch im Alter von 20 Jahren im Bereich der zentralen Hornhaut und breitet sich von dort zentrifugal nach peripher aus (Bourne et al. 1982). Die verbliebenen Endothelzellen schließen die entstandenen Defekte im Endothelzellverbund durch Migration und verlieren dadurch ihre einheitliche hexagonale Form (Polymorphismus) und ihre einheitliche Größe (Polymegatismus). Im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung kommt es zur Dekompensation zunächst des zentralen Endothels mit Ausbildung eines Hornhautödems.
Die FED-Endothelzellen sezernieren eine veränderte Extrazellularmatrix. Dadurch kommt es zu einer veränderten Ultrastruktur der Descemet-Membran. Während die „anterior banded layer“ (ABL) kaum Veränderungen aufweist ist die „posterior non-banded layer“ (PNBL) verdünnt oder nicht vorhanden. Es kommt darüber hinaus zur Ausbildung von weiteren Schichten. Hierzu zählen die „posterior banded layer“ (PBL), die die warzenförmigen posteriore Auswüchse („guttae“) aufweist, die „fibrillar layer“ (FL) und die „border layer“ (BL; Abb. 1, Iwamoto und Devoe 1971; Yuen et al. 2005; Waring 1982; Bourne et al. 1982).
Epidemiologie und Risikofaktoren
Die FED ist eine altersbedingte Erkrankung mit ausgeprägter und komplexer genetischer Komponente. Etwa 50 % der FED-Patienten haben eine positive Familienanamnese (Krachmer et al. 1978; Zhang et al. 2019). Grundsätzlich wird die Erkrankung in eine häufige „late-onset“ Form und eine weitaus seltener auftretende „early-onset“ Form unterteilt. Erstere wird meist im Alter von etwa 50 Jahren symptomatisch und tritt im Geschlechterverhältnis von etwa 2,5–3,5:1 auf. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant mit inkompletter Penetranz (Krachmer et al. 1978). Die seltene „early-onset“ Form der FED zeigt meist bereits in der ersten Lebensdekade Symptome und tritt im Geschlechterverhältnis von 1:1 auf. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant (Gottsch et al. 2005).
Etwa 70 % der FED-Erkrankungen europäischer Abstammung liegt eine Veränderung im TCF4-Gen zugrunde, die bei nur etwa 3–6 % der Individuen ohne FED festgestellt werden konnte (Zhang et al. 2019; Wieben et al. 2012). Hierbei handelt es sich um eine Expansion (> 40 oder 50 Wiederholungen) der Trinukleotid-Cytosin-Thymin-Guanin(CTG)-Wiederholungen im Intron 3 des TCF4-Gens, die erstmalig im Jahr 2012 beschrieben wurde (Wieben et al. 2012). Es wird davon ausgegangen, dass diese Veränderung zur Bildung von ribonukleären Einschlüssen (Foci) führt, die den Spleißfaktor „muscleblind-like 1“ (MBNL1) binden und zum fehlerhaften Spleißen von MBNL1-regulierten messenger RNA führen. Die Häufigkeit der „TCF trinucleotide repeat expansion“ bei FED-Patienten anderer Populationen wie Han Chinesen, Japaner, Afroamerikanern und Australiern scheint geringer zu sein (Zhang et al. 2019). Daneben spielen Veränderungen in zahlreichen anderen Genen eine Rolle. Dazu gehören Kollagen, Typ VIII, Alpha 2 (COL8A2; Biswas et al. 2001; Gottsch et al. 2005), „zinc-finger E-box binding homeobox 1“ (ZEB1) (Riazuddin et al. 2010), „solute carrier family 4“, „sodium borate transporter, member 11“ (SLC4A11, Vithana et al. 2008), „lipoxygenase homology domain 1“ (LOXHD1, Riazuddin et al. 2012), „ATP/GTP binding protein-like 1“ (AGBL1, Riazuddin et al. 2013), „KN motif and ankyrin repeat domains 4“ (KANK4), „laminin subunit gamma 1“ (LAMC1) und „ATPase Na+/K+ transporting subunit beta 1“ (LINC00970/ATP1B1, Afshari et al. 2017), Clusterin (CLU) und “transforming growth factor, β-induced” (TGFBI, Kuot et al. 2012). Die damit verbundenen molekularen Pathomechanismen scheinen im Bereich zelluläre Stressreaktion, Redoxungleichgewicht und oxidativer Stress, „unfolded protein response“, Apoptose und abnormer Ablagerung von Extrazellularmatrix zu liegen. Die klinische Relevanz der einzelnen Mechanismen und die daraus resultierenden therapeutischen Ansätze bedürfen jedoch weitergehender Untersuchungen (Matthaei et al. 2019a).
Symptome
Die zellulären und strukturellen Veränderungen insbesondere der vorderen Hornhaut und die Ausbildung von „guttae“ der zentralen Descemet-Membran führen bereits im frühen Stadium der FED zur Abnahme der Sehschärfe und der Kontrastsensitivität sowie zur Zunahme der Blendungsempfindlichkeit (Watanabe et al. 2015; Amin et al. 2014; Wacker et al. 2015). Diese Symptome nehmen mit Progression der morphologischen Veränderungen über die Jahre kontinuierlich zu. Im Verlauf kommt es zur Abnahme der Sehschärfe insbesondere durch die Ausbildung eines Hornhautödems (Abb. 2). Die Symptome sind dann meist am Morgen stärker ausgeprägt als am Abend, da die eingeschränkte Evaporation bei geschlossenen Augenlidern in der Nacht zur verstärkten Ödembildung führt (Loreck et al. 2020; Brandi-Dohrn et al. 2023; Fritz et al. 2019). Im weit fortgeschrittenen Stadium der bullösen Keratopathie kommt es schließlich auch im Tagesverlauf zur kontinuierlichen ausgeprägten Visusminderung und Ausbildung von epithelialen Bullae, deren Ruptur zu Schmerzen führen kann. Das chronische Ödem hat darüber hinaus eine irreversible Vernarbung sämtlicher Hornhautschichten zur Folge. Eine Abnahme der Innervation der Hornhaut kann schließlich zur neurotrophen Keratopathie mit Ausbildung von Ulzera führen, die wie auch die rupturierten Bullae eine Eintrittspforte für mikrobielle Infektionen bietet und bis hin zur Perforation der Hornhaut führen kann.
Abb. 2
(a) Spaltlampenbiomikroskopie einer Hornhaut mit Fuchs-Endotheldystrophie: Es zeigt sich ein deutliches Stromaödem mit Descemet-Falten und retrokornealen Pigmentablagerungen. (b) In der Retroillumination derselben Hornhaut sind „guttae“ zentral und peripher zu beobachten
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Diagnostik
Die Diagnosestellung und Progressionsbeurteilung der FED erfolgt in der Klinik zunächst mittels Spaltlampenbiomikroskopie. Hierbei sollten auch andere korneale Pathologien oder Vernarbungen festgestellt werden. In den vergangenen Jahrzehnten war die Einteilung nach Krachmer et al. (1978) das am meisten verwendete FED-Klassifikationssystem (Tab. 1. Bereits im frühen Stadium der FED lassen sich im breiten Spalt und mittels Retroillumination an der Hornhautrückfläche vereinzelte „guttae“ beobachten (Abb. 2). Diese nehmen mit der Progression der Erkrankung zu und konfluieren schließlich im Hornhautzentrum. Im fortgeschrittenen Stadium der FED sind darüber hinaus zentrales Epithelödem, Descemet-Falten und eine milchglasartige Trübung der Hornhaut zu beobachten, die sich schließlich in Richtung Peripherie ausbreiten und im chronischen Stadium auch mit Vernarbungen einhergehen können (Abb. 2). Das Krachmer-Grading berücksichtigt allein die mittels Spaltlampe beurteilten Kriterien der Ausbreitung der „guttae“ und des Vorhandenseins eines klinischen Ödems (Krachmer et al. 1978). Das Vermessen des Areals der „guttae“ ist jedoch selbst anhand von Retroilluminationsfotos klinisch schwer durchführbar und eingeschränkt reproduzierbar. Darüber hinaus kann ein Hornhautödem bereits im frühen Verlauf der FED-Erkrankung vorhanden sein (Repp et al. 2013; Matthaei et al. 2019a).
Tab. 1
Klassifikation der endothelialen Hornhautdystrophie von Fuchs nach Krachmer et al. (1978)
Grad
Befunde
0
≤ 12 zentrale „guttae“
1
> 12 zentrale, nicht konfluierende „guttae“
2
1–2 mm zentrale konfluierende „guttae“
3
2–5 mm zentrale konfluierende „guttae“
4
> 5 mm zentrale konfluierende „guttae“
4 mit Ödem
> 5 mm zentrale konfluierende „guttae“ und Stroma- und/oder Epithelödem
Eine zentrale Hornhautdicke von über 640 μm wurde als Indikator für das Vorliegen einer dekompensierten Hornhaut und als Kriterium für eine Keratoplastikindikation vorgeschlagen (Seitzman et al. 2005). Während eine einmalige Messung der Hornhautdicke aufgrund der Variabilität des Parameters sowohl in der Normalbevölkerung als auch bei FED-Patienten eine eingeschränkte Aussagekraft hat (also auch im normalen Auge über diesem Schwellenwert und bei dekompensierter FED-Hornhaut unter diesem Schwellenwert liegen kann), kann eine vergleichende Messung der zentralen Hornhautdicke im Verlauf die Zu- oder Abnahme des Ödems dokumentieren. Hier muss berücksichtigt werden, dass die zentrale Hornhautdicke bei FED-Patienten einer tageszeitlichen Schwankung unterliegt, die bei der fortgeschrittenen Erkrankung etwa 40 μm beträgt (Fritz et al. 2019; Loreck et al. 2020). Neuere Klassifikationssysteme basieren auf tomografischen Parametern, die zur Untersuchung der kornealen endothelialen Dysfunktion (Ödembildung) herangezogen werden (Patel 2021). Diese Parameter werden mit Bildgebungsmodalitäten wie der Scheimpflug-Bildgebung oder der optischen Kohärenztomografie gemessen, welche im gesamten Hornhautareal weitaus mehr Information liefern als die früher punktuell durchgeführte Messung der Hornhautdicke mittels Ultraschallpachymetrie (Patel 2021).
Das Klassifikationssystem nach Patel und Kollegen unterscheidet zunächst, ob ein klinisches Hornhautödem mittels Spaltlampenbiomikroskopie detektierbar ist oder nicht (Sun et al. 2019). Im Anschluss wird die Gruppe ohne klinisches Hornhautödem weiter unterteilt in Augen mit subklinischem (tomografischem) Ödem oder ohne Ödem. Dies erfolgt mittels elevationsbasierter Scheimpflug-Bildgebung anhand der in Abb. 3 dargestellten Parameter: 1) Verlust von kreisförmigen/ovalen und parallelen Isopachen (Linien, die Punkte gleicher Hornhautdicke verbinden), 2) Verschiebung der dünnsten Stelle der Hornhaut um 1 mm von der Pupillenmitte oder zu einem Punkt außerhalb des inferotemporalen Quadranten, 3) fokale Depression (d. h. negative Elevation) der hinteren Hornhautoberfläche in Richtung der Vorderkammer (Sun et al. 2019). Das Vorhandensein der tomografischen Merkmale deutet dabei auf ein subklinisches Ödem hin. Während das Vorliegen eines klinischen Ödems (Spaltlampe) in der Regel eine chirurgische Intervention der Hornhaut erfordert, schlagen die Autoren eine posteriore lamellare Keratoplastik mit Kataraktoperation vor, wenn 3 oder mindestens 2 der tomografischen Kriterien vorhanden sind. Zeigt sich nur eines der tomografischen Merkmale positiv, wird empfohlen, die Symptomatik und die Wiederholbarkeit der tomografischen Daten zu überprüfen sowie die Daten im Augenseitenvergleich zu betrachten, um dann bei vorliegender FED und Katarakt nach sorgfältiger Aufklärung des Patienten und Diskussion der Prognose meist zunächst eine alleinige Linsenoperation ohne Keratoplastik durchzuführen (Patel 2021; Patel et al. 2020). Es wurde vorgeschlagen, dieses Klassifikationsmodell mit den jeweiligen Werten der zentralen Hornhautdicke zu kombinieren, um eine Vorhersage der Keratoplastiknotwendigkeit nach unkomplizierter Kataraktchirurgie bei FED-Patienten zu erstellen (Arnalich-Montiel et al. 2021).
Abb. 3
Kriterien für das Vorhandensein eines subklinischen Hornhautödems nach Patel und Kollegen (Patel 2021): Pachymetriekarte (links) und hintere Elevationskarte (rechts) zeigen die Merkmale eines subklinischen Ödems: Verlust der kreisförmigen/ovalen und parallelen Isopachen, Verlagerung des dünnsten Punkts der Hornhaut und Depression der hinteren Oberfläche
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Bei der chirurgischen Entscheidungsfindung ist zudem die subjektive Einschränkung des FED-Patienten im Alltag ein wichtiges Kriterium. Hierbei spielen die Verringerung der Sehschärfe und deren tageszeitlichen Veränderungen, die Blendung und das Schmerzempfinden eine Rolle. Wacker et al. (2018) entwickelten hierfür einen Fragebogen zur Messung der visuellen Funktion und des kornealen Gesundheitszustands („visual function and corneal health status“, V-FUCHS) bei FED-Patienten.
Weitere Bildgebungsmodalitäten zur Messung der FED-bedingten Veränderungen der Hornhaut sind die In-vivo-Konfokalmikroskopie und die Spekularmikroskopie, die hauptsächlich zur Bildgebung von Descemet-Membran und kornealen Endothelzellen verwendet werden. Bei diesen Modalitäten bleibt jedoch zu berücksichtigen, dass sie bei der Messung der Endothelzelldichte jeweils nur einen kleinen Ausschnitt des Endothels abbilden und zusätzlich durch stromales Ödem und „guttae“ insbesondere im Hornhautzentrum eingeschränkte Reproduzierbarkeit aufweisen. Dadurch besitzen diese Verfahren v. a. bei der präoperativen Bildgebung von FED-Augen eine eher eingeschränkte Bedeutung.
Die zunehmende Minimalisierung der Transplantationsverfahren lässt der Unterscheidung von besonderes erkrankten und noch „gesunden“ Arealen innerhalb des Endothelzellverbundes besondere Bedeutung zukommen. In diesem Zusammenhang konnten kürzlich publizierte Studien zeigen, dass etwa 80 % der Augen mit fortgeschrittener FED zentrale geografische subendotheliale kollagenreiche Ablagerungen in Form einer fibrillären Schicht („fibrillar layer“) aufweisen (Abb. 4) und dass es in diesem Areal zu einem signifikanten Abfall der Endothelzelldichte kommt (Hribek et al. 2021). Darüber hinaus lässt sich das Areal der fibrillären Schicht mittels Spaltlampe und Scheimpflug-Rückstreuungsbildgebung darstellen (Abb. 4) und ist mit einer fokalen Zunahme der Hornhautdicke im Sinne eines Ödems assoziiert (Hribek et al. 2022; Ozer et al. 2022). Möglicherweise stellt diese Form der Bildgebung einen Ansatz dar, der in Zukunft genutzt werden kann, um besonders erkrankte Endothelareale darzustellen und dann mittels patientenadaptierter posteriorer lamellarer Keratoplastik selektiv auszutauschen.
Abb. 4
„Fibrillar layer“ (weiße Pfeile) bei einem Patienten mit Fuchs-Endotheldystrophie: (a) Spaltlampenbiomikroskopie, (b) Densitometriekarte der Scheimpflug-Bildgebung
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Zukünftig werden diese Methoden zudem mit durch „artificial intelligence“ gestützter Aufnahme und Auswertung der Daten kombiniert werden (Kang et al. 2022; Tahvildari et al. 2021). Hier werden bereits Modelle zur Diagnose und Unterscheidung von FED-Augen unterschiedlicher Stadien und normalen Augen mittels Vorderaugenabschnitts-OCT (Eleiwa et al. 2020; Elsawy et al. 2021; Bitton et al. 2022), zur Segmentierung und Auswertung von Spekularmikroskopieaufnahmen des Endothels (Shilpashree et al. 2021) oder zur Evaluation des postoperativen Ergebnisses nach Keratoplastik mittels Vorderaugenabschnitts-OCT untersucht (Hayashi et al. 2020; Glatz et al. 2021).
Therapie
Während die perforierende Keratoplastik über etwa 100 Jahre das Standardverfahren zur Behandlung der fortgeschrittenen FED darstellte und sämtliche Hornhautschichten ersetzt, wurde das Verfahren in den vergangenen Jahrzehnten weitestgehend durch neue minimalinvasive Transplantationstechniken ersetzt, die versuchen, die Gewebeexzision ausschließlich auf die erkrankten Hornhautschichten zu reduzieren und darüber hinaus möglichst wenig gesundes Spendergewebe zu transplantieren. Inzwischen ist der Fortschritt der chirurgischen Minimalisierung ausgehend von der „full-thickness“ perforierenden Keratoplastik über die Weiterentwicklung diverser Techniken der lamellierenden Keratoplastikverfahren auf Endothelebene angekommen. Aktuelle Studien befassen sich nun mit der selektiven Entfernung besonders erkrankter Endothelareale, mit der Anpassung von maßgeschneiderten Transplantaten, mit der Endothelzellinjektion und Regeneration und der konservativen pharmakologischen Therapie der FED. Im Folgenden sollen die aus Sicht der Autoren wichtigsten Therapieformen beschrieben werden.
Perforierende Keratoplastik (PKPL)
Die erste erfolgreiche perforierende Keratoplastik wurde im Jahr 1905 durch Eduard Zirm in Österreich durchgeführt (Zirm 1906). Bei der perforierenden Keratoplastik werden die zentralen 7−9 mm der erkrankten Hornhaut entfernt und durch gesundes Spendergewebe ersetzt. Hierbei werden in der Regel mechanische Trepansysteme oder Laserverfahren (Femtosekunden- oder Excimerlaser) für das Heraustrennen des erkrankten Gewebes und Zuschneiden der Spenderhornhaut verwendet. Das Transplantat wird mit Einzelknopf- und/oder fortlaufenden Nähten im Empfängerbett fixiert, welche erst nach mehreren Monaten entfernt werden. Zentrale Nachteile des Verfahrens stellen das erhöhte Operationsrisiko bei intraoperativer „open sky situation“, in der der Bulbus vollständig eröffnet wird, sowie eine vergleichsweise längere Operationszeit dar. Postoperativ bringt die Transplantation sämtlicher Hornhautschichten im Vergleich zur hinteren lamellaren Transplantation eine verlängerte Rekonvaleszenz, eine deutlich weniger vorhersagbare Refraktion mit teilweise irregulärem Astigmatismus und langfristig eine eingeschränkte tektonische Stabilität mit Gefahr der Transplantataussprengung durch Trauma sowie eine erhöhte Abstoßungsrate mit sich.
Im Jahr 2004 wurde durch Gerit Melles erstmalig das Transplantationsverfahren beschrieben, das heute als „Descemet stripping endothelial keratoplasty“ (DSEK) bekannt ist (Melles et al. 2004; Price Jr. und Price 2005). Es beinhaltet eine Descemetorhexis (zirkuläre Inzision und Entfernung der erkrankten Empfänger-Descemet-Membran mit anhaftendem Endothel) mit anschließender Fixierung des manuell präparierten Transplantats, bestehend aus Stromalamelle, Descemet-Membran und Endothel, im Empfängerbett durch eine Gasblase (Melles et al. 2004; Price Jr. und Price 2005). Weitere Optimierungsschritte beinhalteten später die Massage der Hornhautoberfläche oder das Anlegen von Entlastungsschnitten im peripheren Stroma, um Flüssigkeit aus dem Interface zu drainieren, verlängerte oder wiederholte Lufteingabe, um die Transplantatadhäsion zu verbessern, oder die Schnittführung am Spendergewebe mittels automatisierten Mikrokeratoms, um ein Transplantat mit gleichmäßiger Oberfläche und einheitlicher Dicke zu gewinnen („Descemet stripping automated endothelial keratoplasty“ [DSAEK], Gorovoy 2006; Price et al. 2021; Price Jr. und Price 2006). Darüber hinaus wird kontinuierlich versucht, die Dicke des Transplantats (ca. 200 μm) zu reduzieren, sodass heute ultradünne (< 100 μm) und nanodünne Transplantate (< 50 μm) zur Verfügung stehen, die mittels optimierter Insertionstechniken und -geräte in den vorderen Augenabschnitt eingebracht werden. Die wichtigsten Vorteile der DSEK gegenüber der PKPL liefert die nahtlose Technik ohne vollständige Eröffnung des Bulbus, die zur deutlichen Astigmatismusreduktion mit verbessertem Visus, einer besseren postoperativen Bulbusintegrität sowie beschleunigter Rekonvaleszenz mit zusätzlich niedrigeren Abstoßungsraten führt (Price et al. 2021).
Das Verfahren der Descemet membrane endothelial keratoplasty (DMEK) stellt heute den Goldstandard zur Behandlung der fortgeschrittenen FED dar. Diese Technik wurde im Jahr 2006 durch Gerrit Melles publiziert und beinhaltet eine Descemetorhexis zur Entfernung von erkrankter Empfänger-Descemet-Membran und Endothel mit fortfolgender Transplantation eines zuvor präparierten gesunden Descemet-Endothel-Komplexes ohne anhaftendes Stroma (Melles et al. 2006). Das so nur etwa 15 μm dicke Transplantat wird in der Regel im Durchmesser von 7–9 mm trepaniert, mit Trypanblau gefärbt, in die Vorderkammer des Empfängerauges eingegeben, entfaltet und mittels Gasblase an der Rückfläche der Empfängerhornhaut fixiert (Matthaei et al. 2018). Eine Herausforderung stellt der hauchdünne Descemet-Endothel-Komplex dar, welcher vom Stroma präpariert werden muss, ohne einzureißen, und welcher sich anschließend mit der Endothelseite nach außen aufrollt (Bachmann et al. 2017). Das Gewebe jüngerer Spender rollt sich dabei stärker auf als das älterer Spender und ist somit meist im Empfängerauge schwerer zu entfalten. Wenig rollendes Spendergewebe hingegen bietet die Herausforderung, dass das Transplantat korrekt orientiert (mit der Endothelseite in Richtung Vorderkammer) im Empfängerbett fixiert werden muss (Bachmann et al. 2017). Darüber hinaus kommt es bei der DMEK im Vergleich zur DSEK vermehrt zur postoperativen Ablösung des Transplantats (Stuart et al. 2018). Inzwischen wurden zahlreiche Methoden und Geräte sowohl für die Selektion, Präparation und Markierung des Transplantats als auch für dessen Implantation und Entfaltung im Empfängerauge beschrieben, um diesen Herausforderungen entgegenzutreten (Matthaei et al. 2019b). Nicht zuletzt zählt hierzu die Injektion von 20 % Schwefelhexafluorid (SF6) statt Luft, mit der die Ablösungsraten nach DMEK signifikant reduziert werden konnten. Dabei sind die wesentlichen Vorteile der DMEK gegenüber der PKPL als auch der DSEK eine beschleunigte Wundheilung, ein verbessertes Visus- und Refraktionsergebnis und niedrigere Abstoßungsraten (Price et al. 2018). Sowohl DSEK als auch DMEK führen postoperativ zu einem hyperopen Shift. Dieser scheint nach DMEK jedoch weniger ausgeprägt zu sein als nach DSEK und muss insbesondere bei gleichzeitiger Kataraktoperation berücksichtigt werden (Deng et al. 2018; Droutsas et al. 2016; Hamzaoglu et al. 2015). Die DMEK erfordert darüber hinaus nur wenig technische Ausrüstung und ist somit kostensparend (Gibbons et al. 2019). Im Vergleich zur DMEK ermöglicht die anhaftende Stromalamelle bei der DSEK eine leichtere Entfaltung des Gewebes (Price et al. 2021).
Der weltweite Mangel an Spendergewebe fördert die Weiterentwicklung von Transplantationsverfahren, bei denen ein Transplantat für mehrere Empfänger genutzt werden kann (Gain et al. 2016). Das Split-Kornea-Verfahren beschreibt die Verwendung eines einzelnen Hornhauttransplantats für 2 Patienten, von denen einer eine DMEK und der andere eine tiefe anteriore lamellare Keratoplastik (DALK) erhält (Heindl et al. 2011; Matthaei et al. 2019a). Ein ähnliches Ziel verfolgen die Ansätze der Hemi- und Quarter-DMEK, bei denen jeweils ein Spenderendothel für die Generierung von 2 (Hemi-DMEK) oder 4 (Quarter-DMEK) Transplantaten genutzt wird (Baydoun et al. 2018; Muller et al. 2017; Lam et al. 2014). Erste Studien belegen jedoch, dass diese Verfahren auch Nachteile wie eine höhere Rate an Transplantatablösungen und eine niedrigere Endothelzelldichte mit sich bringen können (Birbal et al. 2018a; Birbal et al. 2020).
„Descemet stripping only“ (DSO)
Das Konzept des „Descemet stripping only“ (DSO) basiert auf einzelnen Fallberichten, die ein spontanes Aufklaren der Hornhaut nach DMEK mit vollständiger Transplantatablösung („Descemet membrane endothelial transfer“, Dirisamer et al. 2012) oder nach iatrogener Descemetorhexis ohne anschließende Transplantateingabe (Koenig 2013) beschrieben. Das spontane Aufklaren der Hornhaut bei zentralem Endotheldefekt erfolgte zumindest partiell bei Patienten mit FED, nicht aber bei Patienten mit pseudophaker bullöser Keratopathie (Birbal et al. 2018b) und führte zu der Annahme, dass das periphere Endothelreservoir in frühen Fällen der FED ein gewisses regeneratives Potenzial besitzt, während bei der pseudophaken bullösen Keratopathie das vollständige Endothel von der Dysfunktion betroffen ist.
Das DSO-Verfahren beinhaltet eine zentrale Descemetorhexis ohne anschließende Transplantateingabe. Postoperativ wird die spontane Migration der kornealen Endothelzellen und das damit einhergehende Aufklaren der Hornhaut abgewartet (Borkar et al. 2016; Moloney et al. 2015). Das Descemetorhexisareal sollte zentriert sein, um postoperative optische Aberrationen zu vermeiden. Trypanblau oder optische Kohärenztomografie können dabei helfen, die Descemet-Membran sichtbar zu machen (Northey und Moloney 2023). Grundsätzlich ist das Verfahren für leichte bis moderate Fälle der FED mit peripher klarer Hornhaut und ausreichender peripherer Endothelzelldichte vorgesehen. Nicht alle FED-Patienten sprechen auf das Verfahren an. Die Ursachen hierfür sind nicht abschließend geklärt. Wichtiger Einflussfaktor scheint neben der peripheren Endothelzelldichte, genetischen Faktoren und Komorbiditäten des Patienten auch die Operationstechnik zu sein (Spiteri et al. 2021). Es wurden bessere Ergebnisse bei Descemetorhexis mittels atraumatischer Peeling-Technik als bei einer 360°-Ritztechnik beobachtet (Davies et al. 2018). Darüber hinaus wird angenommen, dass ein Descemetorhexisareal von < 4 mm zu einer besseren Endothelzellrepopulation führt als größere Descemetorhexisareale (Colby 2022). Die postoperative Applikation von Inhibitoren der Rho-assoziierten Proteinkinasen (ROCK-Inhibitoren) nach DSO führte zu vergleichsweise schnellerem Visusanstieg und signifikant höherer Endothelzelldichte nach 3, 6 und 12 Monaten (Moloney et al. 2017; Moloney et al. 2021). Nach Absetzen der ROCK-Inhibitor-Therapie kann es jedoch zum Wiederauftreten des Ödems kommen, was ein Fortsetzen der Therapie erfordern kann (Moloney et al. 2021).
Vorteile des Verfahrens sind die kurze Operationszeit und die fehlende Notwendigkeit, Gewebe oder Zellen zu transplantieren. Dadurch besteht anders als bei den oben genannten Verfahren kein Risiko für eine Abstoßungsreaktion. Eine langfristige Steroidtherapie ist in der Regel nicht erforderlich. Dennoch fehlen große Langzeitstudien. Es ist nicht abschließend geklärt, welche Patienten optimale Kandidaten für das Verfahren darstellen, und die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass das Aufklaren der Hornhaut im Vergleich zur posterioren lamellaren Keratoplastik deutlich mehr Zeit (1–3 Monate) in Anspruch nimmt. Das DSO-Verfahren bietet somit einen interessanten neuen Ansatz bei der Behandlung der frühen bis moderaten FED, kann jedoch zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht abschließend als Standardverfahren angesehen werden.
Zellbasierte Therapeutika und pharmakologische Therapie
Einen vielversprechenden neuen Ansatz zur Therapie der FED und kornealen endothelialen Dysfunktion stellt die intraokuläre Eingabe von kultivierten kornealen Endothelzellen auf einem Trägersubstrat oder durch intrakamerale Injektion als Suspension dar (Kaufman und Jun 2023). Im Hinblick auf die weltweite Knappheit an Spendergewebe erscheint die Möglichkeit, mehrere FED-Augen mit den kornealen Endothelzellen eines einzelnen Spenderauges behandeln zu können, besonders attraktiv. Der Ansatz der intrakameralen Injektion von kornealen Endothelzellen beruht hauptsächlich auf den Arbeiten der Gruppe von Shigeru Kinoshita, deren Entwicklung und Optimierung von Zellkulturprotokollen die Isolierung und Expansion von primären kornealen Endothelzellen und deren Verwendung in ersten klinischen Studien ermöglichte. Ein wichtiges Ergebnis war in diesem Zusammenhang, dass ROCK-Inhibitoren die Endothelzelladhäsion fördern, Apoptose verhindern, die Zellproliferation steigern, und die Zellmorphologie und -funktion wiederherstellen (Okumura et al. 2013; Okumura et al. 2009; Okumura et al. 2016).
Das von Kinoshita beschriebene Verfahren beinhaltet die manuelle Entfernung von Extrazellularmatrix und dysfunktionalen Endothelzellen innerhalb der zentralen 8 mm mit einer Silikonnadel. Anschließend werden mit einer 26G-Nadel etwa 0,5 × 106–1 × 106 kultivierte humane Endothelzellen in 300 μl Medium versetzt mit ROCK-Inhibitor in die Vorderkammer injiziert (Kinoshita et al. 2018). Der Patient wird dann für 3 h in Bauchlage gebracht, um die Adhäsion der injizierten Zellen zu fördern (Kinoshita et al. 2018). Es konnte im Jahr 2018 erstmals an 11 Patienten (7 davon mit FED) gezeigt werden, dass das beschriebene Verfahren nach 24 Wochen zu einer Zunahme der Endothelzelldichte, einem Aufklaren der Hornhaut mit Abnahme der zentralen Hornhautdicke und einem Visusanstieg führt (Kinoshita et al. 2018). Eine Folgestudie untersuchte dasselbe Patientenkollektiv 5 Jahre nach erfolgter Operation und belegte stabile Langzeitergebnisse (Numa et al. 2021). Es wird angenommen, dass aus einer Spenderhornhaut mindestens 300 Empfängeraugen versorgt werden können (Numa et al. 2021). Eine kürzlich publizierte Folgestudie zeigte zudem, dass sich die postoperativen Ergebnisse durch Anreicherung von reifen differenzierten Zellsubpopulationen signifikant steigern lassen (Ueno et al. 2022). Im März 2023 ließ die japanische Behörde für Arzneimittel und Medizinprodukte (PMDA) die allogene Zelltherapie (Vyznova, Aurion Biotech, Tokyo, Japan) zur Behandlung von Patienten mit bullöser Keratopathie zu. Mit Spannung sind nun größere Vergleichsstudien abzuwarten, die dieses Verfahren im Vergleich zu den derzeitigen Standardoperationen der endothelialen Keratoplastik (DMEK und DSEK) bei FED-Patienten validieren (Kaufman und Jun 2023).
Konservative/pharmakologische Therapie:
In den vergangenen Jahrzehnten wurden zahlreiche Versuche unternommen, die FED mit konservativen Therapieansätzen zu behandeln. Hierzu zählen die Ödemreduktion durch Förderung der Evaporation von der Augenoberfläche mit dem Fön, die Applikation von topischen Steroiden oder von hyperosmolarer Kochsalzlösung. Während durch die Fönbehandlung am ehesten nur eine kurzfristige Reduktion des epithelialen Ödems gelingt, konnten frühe Studien keinen positiven Effekt von topischen Steroiden auf die Barriere- oder Pumpfunktion des FED-Endothels feststellen (Matthaei et al. 2019a; Wilson et al. 1988). Eine randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie konnte darüber hinaus zeigen, dass die Applikation von hyperosmolaren Augentropfen gegenüber Tränenersatzmitteln die Auflösung des morgendlichen Stromaödems bei Patienten mit FED nicht beschleunigt (Zander et al. 2021). Neuartige Kontaktlinsensysteme versuchen, durch Bildung eines Flüssigkeitsreservoirs unter der Kontaktlinse die hyperosmolare Flüssigkeit länger an der Augenoberfläche zu halten und so die Ödemreduktion weiter zu fördern (Therapeutisches Hyper-CLTM, EyeYon Medical, Ness Tziona, Israel; Erdinest et al. 2022).
Die Transplantation von gesundem Hornhautgewebe oder -zellen stellt bis heute die einzige definitive Therapie der FED dar. Die bislang am besten untersuchte Wirkstoffgruppe zur adjuvanten oder rein konservativen Behandlung der FED sind die ROCK-Inhibitoren (Kinoshita et al. 2021). Erste Studien in Affen- und humanen kornealen Endothelzellen konnten zeigen, dass ROCK-Inhibitoren antiapoptotische Effekte besitzen und die Zellproliferation und -migration fördern (Okumura et al. 2013; Okumura et al. 2009; Okumura et al. 2016). Darüber hinaus konnte − wie oben bereits erwähnt − ein positiver Effekt der ROCK-Inhibitoren sowohl bei der Injektion von kornealen Endothelzellen als auch bei der DSO oder nach transkornealer Kälteablation der kornealen Endothelzellen bei FED-Patienten festgestellt werden, also nach Aufhebung der Kontaktinhibition durch die Entfernung von dysfunktionalen und abnormal differenzierten zentralen kornealen Endothelzellen (Kinoshita et al. 2021; Davies et al. 2021; Tomioka et al. 2023; Kinoshita et al. 2018). Die rein konservative Behandlung von chronischer kornealer endothelialer Dysfunktion (ohne akute Aufhebung der Kontaktinhibition) ist nur in Ansätzen untersucht. Es konnte allerdings auch hier in ersten Studien bei FED-Patienten eine Reduktion der Hornhautdicke und Visusverbesserung nach einmaliger ROCK-Inhibitor-Tropfenapplikation pro Tag über 3 Monate nachgewiesen werden (Price und Price Jr. 2021). Es sind Augentropfen mit den Wirkstoffen Netarsudil (0,02 %) bzw. das Kombinationspräparat (Netarsudil 0,02 %/Latanoprost 0,005 %) in den USA und Ripasudilhydrochloridhydrat (0,4 %) in Japan erhältlich. Seit Anfang 2023 steht mit der Zulassung durch die europäische Arzneimittelagentur (EMA) auch ein Kombinationspräparat in Deutschland zur Verfügung (Netarsudil 0,02 %/Latanoprost 0,005 %). Es bleibt zu beachten, dass die Zulassung dieser Präparate für die Indikation Glaukom und okuläre Hypertension erfolgte und die Behandlung der kornealen endothelialen Wundheilung und Dysfunktion somit eine „off-label“ Verwendung darstellt. So gibt es auch noch keine konkreten Empfehlungen hinsichtlich der anzustrebenden Tropffrequenz (Kinoshita et al. 2021).
Basierend auf experimentellen Studien wird der Wirkstoff TTHX1114 (Trefoil Therapeutics, Inc., San Diego, CA) in klinischen Studien in Kombination mit dem DSO-Verfahren untersucht. Dabei handelt es sich um eine gentechnisch hergestellte Form des Fibroblastenwachstumsfaktors 1 (FGF1). Fibroblastenwachstumsfaktoren (FGFs) werden in Endothelzellkulturmedien verwendet, wirken protektiv und fördern die Proliferation, Migration und die Hornhautwundheilung (Rieck et al. 2003; Pizzuto et al. 2023; Eveleth et al. 2020). Darüber hinaus werden weitere Wirkstoffe einschließlich Sulforaphan, Lithium, N-Acetylcystein und TGF-β-Inhibitoren als FED-Therapeutika diskutiert. Unter Berücksichtigung der identifizierten genetischen Veränderungen wird der Einsatz von Antisense-Oligonukleotid(ASO)-Therapie oder Geneditierung mittels CRISPR/CAS-System in experimentellen Studien untersucht (Uehara et al. 2021; Zarouchlioti et al. 2018).
Zusammenfassung
Laborstudien geben ein zunehmend klareres Bild der genetischen und molekularen Ursachen der FED. Die Weiterentwicklung der klinischen FED-Diagnostika erlaubt darüber hinaus eine zunehmend verbesserte Beurteilung und Einteilung der Endothelfunktion sowie die Unterscheidung von erkrankten und gesunden Endothelarealen. Darauf aufbauend werden neue Spendergewebe sparende chirurgische und konservative Therapieverfahren entwickelt. Das neue Spektrum an Therapieverfahren ermöglicht eine schonende Behandlung der FED, welche an das individuelle Krankheitsbild des jeweiligen Patienten angepasst werden kann.
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