Malignes Melanom der Uvea

Die richtige Einschätzung, Früherkennung und Bestimmung von Risikofaktoren ist essenziell für die adäquate klinische Beratung und Therapie von Patienten mit melanozytären Läsionen.

Das von Shields im Jahr 2019 formulierte Akronym TFSOM-DIM ist besonders hilfreich bei der Identifikation von Risikofaktoren zum Größenwachstum von melanozytären Läsionen (Shields et al. 2019a):

„To Find Small Ocular Melanoma – Doing IMaging“. Jedes Wort steht für einen der 6 folgenden Risikofaktoren:

Man beachte, dass es sich hier um Risikofaktoren zum Größenwachstum von melanozytären Aderhautläsionen handelt, die nur indirekt eine Aussage zur Malignität einer Läsion zulassen. Dennoch sind diese Faktoren für die Beurteilung, ob es sich um ein kleines Melanom oder einen Nävus handelt, sehr hilfreich (Abb. 1a und b sowie Abb. 2). Weitere Faktoren, die berücksichtigt werden können, sind die Dynamik einer beschriebenen Progression und das Alter der Patienten.

Bei der „TFSOM-DIM-Regel“ erhöht sich das Risiko für das Wachstum von melanozytären Läsionen mit jedem zunehmenden Risikofaktor um etwa 10 %. Die Risikofaktoren mit der höchsten Relevanz sind das Vorhandensein von orangenem Pigment, eine TU-Dicke von > 2,0 mm sowie das Vorhandensein von subretinaler Flüssigkeit, die mittels OCT oder auch Ultraschall (Abb. 3) nachgewiesen werden kann.

Im Gegensatz zu den meisten onkologischen Fachgebieten basiert die ophthalmologische Diagnostik bei intraokularen Tumoren meist auf nichtinvasiven diagnostischen Verfahren (siehe oben). Neben der Anamnese nimmt die indirekte Ophthalmoskopie eine zentrale Rolle ein. Ergänzt werden mehrere bildgebende Verfahren eingesetzt wie die Echografie (A, B-Scan), die Ultraschallbiomikroskopie sowie die OCT und jüngst die OCT-Angiografie, die Fundusautofluoreszenz als auch die Angiografie mittels Fluorescein oder Indozyanin-Grün. In manchen Fällen wird zusätzlich eine Kernspintomografie benutzt, auch mit der Möglichkeit einer dreidimensionalen Rekonstruktion des gesamten Bulbus. Mit diesen diagnostischen Methoden kann man annähernd in allen Fällen eine Diagnose von intraokularen Neoplasien stellen. In den wenigen Fällen, wo Unklarheiten bestehen, können diese nichtinvasiven Techniken durch eine Biopsie des Tumors ergänzt werden. Eine Biopsie kann entweder transskleral oder transretinal erfolgen. Bei der transskleralen Biopsie wird zunächst von außen durch Präparation eines Skleradeckels und fokaler Inzision mit einer Pinzette eine Biopsie aus der suspekten Region entnommen. Hier eignen sich mehr Tumore, die sich anterior des Äquators befinden. Anschließend wird diese Stelle entweder vernäht oder verklebt und eine lokale Strahlentherapie durchgeführt. Bei Tumoren, die sich hinter dem Äquator befinden, ist eine transretinale Biopsie zu bevorzugen. Hier wird meist durch eine 25-G-Vitrektomie transretinal mit dem Vitrektom mehrere kleine Proben entnommen, die sowohl für die zytologische als auch für die molekulargenetische Diagnose asserviert werden (Frizziero et al. 2019; Hussain et al. 2022).

Man unterscheidet zwischen einer diagnostischen Biopsie und einer prognostischen Biopsie:

Bei der diagnostischen Biopsie handelt es sich meist um die Differenzierung zwischen einem Nävus und einem Melanom, wenn bereits klar ist, dass es sich um eine uveale melanozytäre Läsion handelt. Andererseits kann in manchen Fällen eine Biopsie die Unterscheidung zwischen einem Melanom, einer Blutung oder einer peripheren exsudativen hämorrhagischen Chorioretinopathie (PEHCR) nützlich sein. Diagnostische Biopsien sind auch beim Verdacht von Metastasen bei klarem Primärtumor sinnvoll, aber auch bei dem Verdacht eines primären vitreoretinalen Lymphoms oder eines Aderhautlymphoms, das auf alle Fälle diagnostisch gesichert werden muss.

Bei der prognostischen Biopsie bei einem bekannten malignen Melanom der Uvea kann durch die Identifikation von molekulargenetischen Faktoren ein genaues prognostisches Profil des Tumors ermittelt werden.

Bei der Biopsie können potenziell Komplikationen entstehen, wie z. B. eine Glaskörperblutung, die sehr häufig in unterschiedlichen Ausmaßen am ehesten am ersten postoperativen Tag zu sehen sind (90 %), aber auch subretinale oder Aderhautblutungen können auftreten sowie eine postoperative Ablatio retinae. Hier sind Revisionsoperationen in 2 % der Fälle beschrieben. Grundsätzlich besteht die Gefahr einer Endophthalmitis, einer nicht informativen Biopsie sowie einer Tumorzellaussaat. Da Fälle mit einer Tumorzellaussaat in der Literatur beschrieben worden sind, ist es wichtig zu analysieren, ob eine Biopsie das langfristige Metastasierungsrisiko beeinflusst. Hierzu konnten Bagger und Mitarbeiter in einer retrospektiven Studie aus Dänemark von über 1700 Patienten mit malignen Melanomen der Uvea nachweisen, dass eine Biopsie keinen Einfluss auf das Überleben des Patienten hatte (Bagger et al. 2018).

Standardisiertes Vorgehen beim malignen Melanom der Uvea, sowohl im Bereich der Diagnostik als auch der Therapie (Bechrakis et al. 2021)

Im Rahmen einer konsentierten Absprache zwischen ophthalmoonkologischen Tumorzentren deutschlandweit ist ein standardisiertes Vorgehen formuliert und 2021 publiziert worden (Abb. 4).

Zum Staging des Patienten werden neben der Anamnese eine allgemeinmedizinische Untersuchung empfohlen, die von Allgemeinmedizinern oder Hausärzten durchgeführt werden sollten. Dazu gehören sowohl Routine-Blut- sowie Laboruntersuchungen als auch eine Bildgebung des Oberbauches (hier primär durch eine Sonografie). Wenn die Sonografie nicht ausreichend beurteilbar ist, sollte nach Empfehlung des Allgemeinmediziners eine weiterführende Bildgebung (am ehesten ein MRT) durchgeführt werden.

Nach dem Staging der Patienten und der optionalen Konsultation eines Tumorbordes werden metastasenfreie Patienten je nach Größe des Tumors stratifiziert.

Die ophthalmologische Therapie des uvealen Melanoms beruht primär auf der lokalen Destruktion des Tumors im Auge. Diese wird vorwiegend strahlentherapeutisch induziert. Ergänzend zur strahlentherapeutischen Behandlung können chirurgische Verfahren angewandt werden, um potenzielle Komplikationen, die durch den Zerfall des Tumors resultieren, zu minimieren (Prävention bzw. Behandlung eines toxischen Tumorsyndroms).

Die primäre Hyperthermie (transpupilläre Thermotherapie (TTT) mit einem 810 nm Infrarotlaser) bzw. Koagulation (Licht-/Laser-/Kryokoagulation) ist beim malignen Melanom der Uvea verlassen worden und obsolet, da im Langzeitverlauf häufiger Rezidive beobachtet werden. Allerdings kann die TTT als adjuvante Behandlung bei unzureichender Strahlennarbe oder relativer strahlentherapeutischer Unterdosierung einzelner Tumorareale gut ergänzend benutzt werden.

Zu den strahlentherapeutischen Verfahren gehören sowohl die Brachytherapie als auch die Teletherapie. Die Brachytherapie kann auch als Kontaktbestrahlung bezeichnet werden, bei der verschiedene Radioisotope zur Anwendung kommen können. In Europa und Deutschland werden vorwiegend Ruthenium-106-Applikatoren benutzt, die hochenergetische Betastrahlung emittieren und bis zu einer Behandlungstiefe von maximal 7 mm benutzt werden können. Zur Behandlung von größeren (prominenteren) Tumoren muss alternativ entweder eine Jod-125-Brachytherapie (niedrigenergetische Gammastrahlen) oder eine Teletherapie benutzt werden.

Das Vorhandensein eines extraokularen Wachstums beim malignen Melanom der Uvea gilt als ungünstiger Prognoseparameter, sowohl für ein lokales Rezidiv in der Orbita als auch für eine systemische Metastasierung. Dabei stellt sich die Frage, ob eine postoperative Bestrahlung der Orbita den natürlichen Krankheitsverlauf positiv beeinflussen kann. Eine retrospektive Analyse (Moorfields Eye Hospital, London) fand, dass eine postoperative Bestrahlung keinen Einfluss auf das Überleben der Patienten hatte. Es ist selbstverständlich, dass stets eine komplette Resektion angestrebt werden sollte (R0-Resektion). Dies kann in manchen Fällen eine Exenteration der Orbita erforderlich machen. Grundsätzlich wird bei einem extraokularen Wachstum von < 5 mm keine Nachbestrahlung der Orbita empfohlen. Ob bei einer Enukleation mit einem extraokularen Wachstum von ≥ 5 mm eine adjuvante Bestrahlung der Orbita von Vorteil ist, ist aufgrund der Seltenheit der Fälle und der ungenügenden Datenlage nicht eindeutig geklärt. Hierzu ist es sinnvoll, eine multizentrische Studie zur Klärung der langfristigen Ergebnisse durchzuführen. Nach aktuellem Kenntnisstand ändert sich das Überleben der Patienten nach Enukleation mit extraokularem Wachstum durch eine Nachbestrahlung nicht. Bei der Entscheidung über eine Nachbestrahlung sollte in Erwägung gezogen werden, dass diese eine Schrumpfung des orbitalen Gewebes mit konsekutiven unbefriedigenden kosmetischen Ergebnissen zur Folge haben kann (Coupland et al. 2008).