Neovaskuläre altersabhängige Makuladegeneration

Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) stellt die häufigste Ursache für eine schwere Sehminderung dar (Lim et al. 2012; Fleckenstein et al. 2024). Es wird erwartet, dass die Zahl der Patienten aufgrund des demografischen Wandels mit einer immer älter werdenden Bevölkerung mit einer höheren Lebenserwartung in Zukunft weiter steigen wird (Wong et al. 2014). Obwohl die neovaskuläre Form der Krankheit eine geringere Prävalenz aufweist als die trockene Form der AMD, ist sie für die Mehrheit der AMD-Patienten mit schwerem Sehverlust verantwortlich(Finger et al. 2008). Die Einführung der Therapie gegen den endothelialen Gefäßwachstumsfaktor VEGF hat die Prognose der betroffenen Patienten erheblich verbessert und die Häufigkeit einer Erblindung im Sinne des Gesetzes erheblich reduziert (Rosenfeld et al. 2006; Bloch et al. 2012).

Multiple Risikofaktoren spielen bei der Entstehung der komplexen AMD eine Rolle, indem sie einen Einfluss auf den Bruch-Membran-Chorioidea-Komplex, das retinale Pigmentepithel (RPE) und Photorezeptorzellen ausüben. Die neovaskuläre AMD (nAMD) stellt eine Spätform der AMD dar, bei der es zur Ausbildung von makulären Neovaskularisationen (MNV) kommt. Der wichtigste Risikofaktor ist ein höheres Lebensalter. Zu den weiteren Risikofaktoren zählen Nikotinabusus, kardiovaskuläre Erkrankungen, weibliches Geschlecht, Hypercholesterinämie, Hyperopie, helle Irisfarbe sowie eine kaukasische Ethnie. Außerdem sind eine positive Familienanamnese sowie genetische Faktoren von Bedeutung, u. a. Polymorphismen im Komplementfaktor H (CFH) Gen (Smailhodzic et al. 2012).

Die nAMD zeichnet sich durch die Neubildung von pathologischen Gefäßen aus. Diese Neubildung wird auch als Angiogenese bezeichnet, die sich von der Vaskulogenese dadurch unterscheidet, dass die neu entstehenden Gefäße aus bereits bestehenden Gefäßen entspringen. Die Angiogenese kommt sowohl im Rahmen der regulären Gefäßentstehung vor, aber auch bei der Ausbildung krankhafter Gefäße wie im Fall der nAMD (Carmeliet 2003).

Die neugebildeten Gefäße entstehen dabei entweder aus Gefäßen der Chorioidea oder der Netzhaut selbst (Rosenfeld et al. 2006; Spaide et al. 2020). Der bislang üblicherweise verwendete Begriff der CNV, der als Abkürzung für die chorioidale Neovaskularisation steht, wurde diesem Umstand entsprechend durch den Begriff MNV, der für makuläre Neovaskularisation steht, abgelöst und soll dadurch auch Neovaskularisationen miteinbeziehen, die nicht aus der Chorioidea stammen.

Multiple Zytokine sind mit der Entstehung einer MNV assoziiert. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor („vascular endothelial growth factor“, VEGF) stellt dabei das nach heutigem Stand wichtigste Molekül dar (Alitalo et al. 2005). Aber auch andere Zytokine, z. B. der „transforming growth factor beta 1“ (TGF-b1), der „basic fibroblast growth factor“ (bFGF), der „insulin-like growth factor 1“ (IGF-1), der „platelet-derived growth factor“ (PDGF), der „epidermal growth factor“ (EGF) oder Erythropoetin scheinen neben anderen Wachstumsfaktoren in der Pathogenese eine wichtige Rolle zu spielen. Das bestuntersuchte Molekül stellt dabei jedoch das VEGF dar, das zur Familie der „platelet-derived growth factors“ (PDGF) gehört (Felmeden et al. 2003). Zu dieser Familie gehören verschiedene Unterformen: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D und der „placental growth factor“ (PlGF) (Pérez-Gutiérrez und Ferrara 2023). Im Rahmen der nAMD ist vor allem VEGF-A von großer Bedeutung (Song et al. 2022). Übliche intravitreal applizierte anti-VEGF-Medikamente richten sich daher alle gegen VEGF-A. Einige dieser Medikamente haben darüber hinaus auch eine Bindungsaffinität für andere VEGF-Isoformen und teilweise auch für andere Moleküle.

Kommt es zur Ausbildung einer MNV, können abhängig von deren Entstehungsort und deren Lokalisation drei Subtypen unterschieden werden (Spaide et al. 2020).

Als Typ-1-MNV bezeichnet man eine Neovaskularisation, die aus der Chorioidea bzw. der Choriocapillaris entsteht und sich unterhalb des retinalen Pigmentepithels (RPE) ausbreitet. In der Fluorescein-Angiographie (FAG) ist diese daher oft als eher diffuse Leckage erkennbar. Nicht selten zeigt sich neben intraretinaler Flüssigkeit auch sub-RPE-Flüssigkeit, die sich als Pigmentepithelabhebung (PED) zeigt. Eine ältere Bezeichnung für diese Form der MNV ist die okkulte CNV (Rosenfeld 2016).

Als Sonderform der Typ-1-MNV wird oft auch die polypoidale chorioidale Vaskulopathie (PCV) bezeichnet. Diese ist vor allem im Bereich größerer Gefäße zu finden, zeigt sich in der FAG aber oft ähnlich wie eine Typ-1-MNV. In der OCT zeigt sich eine PED. Vor allem die Indocyaningrün-Angiographie (ICG-A) kann helfen, eine PCV zu erkennen.

Die Typ-2-MNV beschreibt eine Neovaskularisation, die ebenfalls aus der Chorioidea oder Choriocapillaris entspringt und oberhalb des RPE im subretinalen Raum lokalisiert ist. Diese findet sich dort, weil sie zuvor die Bruchmembran und das RPE durchbrochen hat. Aufgrund der Lokalisation zeigt sich diese MNV in der FAG mit einer intensiven Leckage. Diese MNV wurde früher daher auch als klassische CNV bezeichnet (Mathis et al. 2023).

Entstammt die Neovaskularisation aus dem retinalen Gefäßbett und wächst dann in Richtung der Chorioidea, spricht man von einer sog. RAP-Läsion. RAP steht dabei für eine retinal angiomatöse Proliferation und stellt die Typ-3-MNV dar. In der FAG zeigt sich eine frühe fokale Leckage in der Nähe von Netzhautgefäßen (Jung et al. 2014; Freund et al. 2010) (Abb. 1).

Die AMD ist eine Erkrankung des älteren Menschen und nimmt mit dem Alter zu. Die Prävalenz einer fortgeschrittenen AMD wurde von der Beaver Dam Eye Study mit 1,6 % angegeben. Eine nAMD zeigte sich bei 1,2 % an zumindest einem Auge (Klein et al. 1992). Die Beaver Dam Eye Study stammt aus dem Jahr 1992 und es wurden 4926 Patienten zwischen 43 und 86 Jahren eingeschlossen. Ähnliche Prävalenzdaten wurden von der Framingham Eye Study angegeben, die die Prävalenz einer nAMD mit 1,5 % bei Patienten, die älter als 52 Jahre alt waren, angab (Leibowitz et al. 1980). Neuere Metaanalysen, die sich vor allem auf die europäische Population beziehen, gehen von einer gepoolten Prävalenz von 9,3 % bei Personen unter 64 Jahren aus und von bis zu 26,9 % bei Personen über 75 Jahre für die frühe oder intermediäre AMD. Die Gesamtprävalenz wird hier mit 25,3 % über alle Altersgruppen angegeben. Für die späten Formen der AMD wird von einer Prävalenz von 0,3–6,4 % ausgegangen, wobei die Prävalenz der nAMD etwa 1,4-mal höher ist als die der geographischen Atrophie (Li et al. 2020).

Im Gegensatz zur trockenen AMD, bei der das Sehvermögen zumeist insbesondere zu Beginn gut erhalten ist, stellen sich Patienten mit nAMD zumeist aufgrund einer akuten bzw. subakuten Sehverschlechterung vor. Weitere Symptome stellen die Wahrnehmung von visuellen Verzerrungen oder Metamorphopsien dar. Die klinische Untersuchung sollte die Erhebung des bestkorrigierten Sehvermögens sowie eine Untersuchung des Augenhintergrunds in Mydriasis enthalten. Das Amsler-Gitter stellt eine diagnostische Modalität dar, um Metamorphopsien aufzudecken.

Bei der funduskopischen Untersuchung zeigen sich Drusen im Bereich der Makula. Außerdem können RPE-Verschiebungen sowie kleine Blutungen als Zeichen einer aktiven MNV darstellen. Zur Diagnosesicherung ist neben dem klinischen Befund eine multimodale Bildgebung hilfreich. Die optische Kohärenztomographie (OCT) ist in vielen Fällen ausreichend, um die Diagnose zu etablieren. Untersuchungsmodalitäten wie die Fluorescein-Angiographie (FAG) helfen insbesondere beim Verdacht einer neovaskulären Form, wobei die Indocyaningrün-Angiographie (ICG-A) bei Sonderfällen wie der PCV zusätzlich wegweisend sein kann. Alternativ kann oft auch mittels eine OCT-Angiographie (OCT-A) die Neovaskularisationsmembran gut dargestellt werden.

Es gibt mehrere Krankheitsbilder, deren Befunde, insbesondere im Rahmen der bildgebenden Modalitäten, als Differentialdiagnose einer nAMD bedacht werden sollten. Eine myope Makuladegeneration kann ebenfalls zum Auftreten von MNV und ähnlichen makulären Veränderungen führen. Darüber hinaus können eine vitelliforme Makuladystrophie oder andere Makuladystrophien mit einer AMD verwechselt werden. Hierbei kommt es jedoch in der FAG in der Regel zu keiner Leckage, sondern lediglich zu einem Staining der Läsionen (Yannuzzi et al. 1999). Chorioidale Tumore können ebenfalls aufgrund von RPE-Veränderungen, dem Vorliegen von subretinaler Flüssigkeit oder subretinalen Blutungen mit einer nAMD verwechselt werden, hier sollte eine Ultraschalluntersuchung sowie das einseitige Auftreten zur Abgrenzung dienen. Außerdem sollte eine Chorioretinopathia centralis serosa als Differentialdiagnose für die nAMD bedacht werden, auch hier kommt es zum Vorliegen von Pigmentepithelabhebungen und subretinaler Flüssigkeit. Allerdings sind die Patienten in der Regel jünger, haben multifokale seröse Pigmentepithelabhebungen, ohne dass Drusen vorliegen. Familiäre Drusen sind genetisch bedingt und sollten differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden. Weitere Differentialdiagnosen stellen angioide Streifen, ein okuläres Histoplasmose-Syndrom sowie eine Aderhautruptur dar (Bressler et al. 1988).

Eine der schwerwiegendsten Komplikationen der nAMD ist die Entwicklung einer submakulären Blutung (SMB), die sekundär im Rahmen einer MNV auftritt (Shi et al. 2019). Aufgrund der Toxizität des Häms, das im Rahmen der Blutung mit den Photorezeptoren in Kontakt kommt, kommt es zur Schädigung dieser. Selbst nach Resorption einer solchen SMB kann eine verbleibende Narbenbildung im Bereich der Makula einen dauerhaften Sehverlust verursachen (Steel und Sandhu 2011). Dabei gelten eine arterielle Hypertonie oder die Einnahme von Blutverdünnern als Risikofaktoren für die Ausbildung einer extensiveren subretinalen Blutung (Weber et al. 2023, 2024).

Die intravitreale operative Medikamenteneingabe (IVOM) mit Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) stellt heutzutage den Goldstandard zur Behandlung der nAMD dar. Dabei wurde das erste Präparat (Pegaptanib, Macugen, Pfizer) 2004 von der FDA zugelassen. Allerdings zielte dieses selektiv auf die VEGF-Isoform 165 ab und hat dadurch eine deutlich geringere Wirksamkeit als die heutzutage üblichen Medikamente gehabt. Davor war eine Lasertherapie der MNV oder eine photodynamische Therapie mit Photosensitizern zur Behandlung der nAMD als Therapieoption verfügbar. Der Verzicht auf Rauchen scheint nicht nur bei der trockenen Form der AMD, sondern auch bei der nAMD mit einem besseren Therapieansprechen verbunden zu sein (Lee et al. 2013).

Ziel aktueller Studien zur Therapieoptimierung ist vor allem eine Verlängerung der Therapieintervalle. Während bei etwa 70 % der Patienten eine Stabilisierung des Visus erreicht werden kann, erreichen knapp 20 % eine Verbesserung des Visus (Wecker et al. 2019). Strategien einer Intervallverlängerung sind u. a. eine operative Implantation eines Reservoirs. Das sog. „port delivery system“ (PDS) wird dabei im temporal oberen Quadranten unter der Bindehaut im Bereich der Pars plana implantiert und soll wiederbefüllbar sein. Durch die kontinuierliche Abgabe des Wirkstoffs sollen so Wirkspiegel über einen Zeitraum von etwa 6 Monaten ohne erneute Wiederbefüllung erreicht werden können (Holekamp et al. 2022).

Weitere Therapiestrategien schließen die Gentherapie, die die Produktion von VEGF reduzieren soll, ein (Khanani et al. 2022).

Die nAMD stellt noch immer eine große therapeutische Herausforderung dar. Bei fast 90 % der Patienten kann eine Stabilisierung oder Verbesserung des Visus erreicht werden, dies erfordert zumeist jedoch eine große Anzahl intravitrealer Injektionen. Aktuelle Entwicklungen zielen vor allem auf eine Reduktion dieser Behandlungslast ab. Eine Therapie der Ursache ist aktuell nicht verfügbar.