Normaldruckglaukom

Ein großer Teil der Patienten mit NDG weist grenzwertige intraokulare Druckwerte auf, d. h., die durchschnittlichen Augeninnendruckwerte liegen im oberen „10er-Bereich“. Auch findet sich bei Patienten mit NDG häufig der weiter ausgeprägte Sehnervenschaden an dem Auge, welches den höheren Augeninnendruck aufweist. Somit kommt dem Augeninnendruck auch beim NDG eine wesentliche pathogenetische Bedeutung zu. Hier müssen jedoch die biologische Variationsbreite und auch Messfehler Berücksichtigung finden. Patienten mit NDG weisen sehr häufig eine dünnere, zentrale Hornhautdicke auf (Morita et al. 2012). Somit wird der Augeninnendruck falsch zu niedrig gemessen. Auch können rein punktuelle Messungen zur Fehldiagnose führen, da tageszeitliche und lagebedingte Augeninnendrucksteigerungen oft nicht erfasst werden. Des Weiteren kann eine systemische Therapie z. B. mit Beta-Rezeptorenblockern auch zu einer Senkung des Augeninnendruckes führen und somit ein NDG vortäuschen bzw. einen erhöhten intraokularen Druck maskieren.

Gramer und Leydhecker (1985) fanden beim NDG gehäuft Gesichtsfelddefekte in der unteren Gesichtsfeldhälfte. Dies wird von einer Reihe anderer Autoren eher bestritten. Araie und Mitarbeiter (Araie et al. 1995) konnten bei vergleichenden, perimetrischen Untersuchungen von Patienten mit HDG und NDG lediglich eine leichte Exzentrizitätszunahme der Skotome bei NDG belegen. Insgesamt kann davon ausgegangen werden, dass sich die Skotome beim NDG und HDG ähneln. Dennoch finden sich die Ausfälle beim NDG gehäuft nah am Fixationspunkt (Araie et al. 1995), sind oft tief und umschrieben und befinden sich bevorzugt in der oberen Gesichtsfeldhälfte (Abb. 1). Weiterhin muss davon ausgegangen werden, dass der Gesichtsfeldschaden beim NDG bei gleicher Papillenschädigung geringer ist.

Die glaukomatöse Optikusatrophie beim NDG ähnelt der des Offenwinkelglaukoms mit hohem intraokularem Druck (IOD). Es sind jedoch vermehrt Papillenrandblutungen (PRB) (Ozturker et al. 2017) und eine insgesamt größere Papillenfläche beschrieben. Des Weiteren können beim NDG verschiedene Papillenphänotypen beschrieben werden (myop, senil-sklerotisch, fokal-ischämisch) (Nicolela und Drance 1996) (Abb. 2 und 3). In vielen Studien konnte gezeigt werden, dass PRB ein Zeichen für einen zunehmenden Nervenfaserverlust sind und damit ein Progressionszeichen. Die Mehrzahl der vorliegenden Untersuchungen zeigt eine deutlich höhere Prävalenz von PRB beim NDG im Vergleich zu Gesunden oder Patienten mit Hochdruckglaukom. Auch weisen weibliche Patienten signifikant häufiger PRB auf. PRB(Abb. 4) sind nur bei einer ophthalmoskopischen Untersuchung oder auf einem Papillenphoto mit Sicherheit diagnostizierbar. Die optische Kohärenztomografie (OCT), die Scanning-Laser-Tomografie (HRT) oder die Laser-Polarimetrie (GDX) können PRB nicht mit genügender Sicherheit erfassen.

Nahezu alle epidemiologischen, populationsbasierten und therapeutisch-orientierten Studien weisen auch beim NDG den Augeninnendruck als wichtigsten Risikofaktor für die Prävalenz und Progression der Erkrankung auf. Dennoch scheint eine reine Augeninnendrucksenkung die Erkrankung nicht bei allen Patienten zu stabilisieren. So zeigte sich z. B. in der Collaborative Normal Tension Glaucoma Treatment Study, in der der Augeninnendruck konsequent um 30 % gesenkt wurde, eine Stabilisierung bei nur 80 % der Patienten (Anderson und Normal Tension Glaucoma Study Group 2003).

Vaskuläre Faktoren sind von wesentlicher pathogenetischer Bedeutung hinsichtlich der Prävalenz und Progression des primären Offenwinkelglaukoms. Verschiedene epidemiologische Studien zeigen eine erhöhte Prävalenz bei arterieller Hypotonie und bei niedrigen – insbesondere diastolischen – Perfusionsdrucken. Der mittlere okuläre Perfusionsdruck wird definiert als 2/3 des arteriellen Blutdruckes abzüglich des intraokularen Druckes (OPD = 2/3 mittl. BD – IOD). Analog wird der diastolische Perfusionsdruck berechnet. Insbesondere sind niedrige Perfusionsdrucke beim NDG von pathogenetischer Bedeutung (Bonomi et al. 2000). Das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit primär chronischem Offenwinkelglaukom ist deutlich erhöht. Sowohl eine arterielle Hypertension, eine Hyperlipidämie und das Myokardinfarktrisiko sind signifikant erhöht (Chen et al. 2016).

Ob dies auch für Patienten mit NDG in gleichem Maß zutrifft, ist nicht bekannt. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass sich das Blutdruckverhalten von Patienten mit HDG und NDG nicht wesentlich unterscheidet. In beiden Gruppen litten 2/3 der Patienten an einer arteriellen Hypertension und 2/5 an einer Hyperlipidämie. Daher ist es sehr wichtig, zwischen zwei Formen des NDG zu trennen (Pillunat et al. 2015): Die weitaus größte Gruppe stellen die NDG-Patienten mit einem senil-sklerotischen Risikoprofil dar. Diese Patienten zeigen gehäuft einen arteriellen Hypertonus, einen höheren Body-Mass-Index (BMI), einen Diabetes mellitus Typ II, und der intraokulare Druck liegt oft an der oberen Normgrenze. Ungefähr 15–20 % der NDG-Patienten hingegen weisen ein vasospastisches/vasodysregulatives NDG (Flammer 1994) auf. Diese – oft weiblichen – Patienten zeigen Symptome einer allgemeinen Vasospastik wie kalte Akren und Tinnitus. Gehäuft leiden diese Patienten unter arterieller Hypotonie, einer Migräne und haben einen niedrigen BMI. Auch liegt bei diesen Patienten der intraokulare Druck oft im unteren Normalbereich.

Eine diagnostisch-anamnestische Abgrenzung dieser beiden Krankheitsentitäten erscheint insbesondere auch für die therapeutische Vorgehensweise von Bedeutung.

In epidemiologischen, populationsbasierten und therapeutisch orientierten Studien wird die Bedeutung einer arteriellen Hypotonie bzw. eines niedrigen okulären Perfusionsdruckes für das Entstehen, aber vor allem für die Progression der Erkrankung hervorgehoben. Es ist jedoch unklar, ob primär eine arterielle Hypotonie vorlag oder auch iatrogen induzierte Hypotonien Beachtung fanden. Des Weiteren spielt bei der Berechnung des okulären Perfusionsdruckes auch die Höhe des Augeninnendruckes eine Rolle (s. oben). Eine einzelne Messung des Blutdruckes, wie in den meisten der oben genannten Studien durchgeführt, erscheint keineswegs ausreichend. Insbesondere muss die Dynamik des Blutdruckes besondere Beachtung finden (Hornykewycz und Pillunat 2009). So zeigen sich bei Patienten mit NDG gehäuft nächtliche Phasen arterieller Hypotonie in der 24–h-Blutdruckmessung. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit sich wiederholenden nächtlichen Hypotoniephasen („Nocturnal Overdipping“) (Abb. 5) – trotz gut eingestellter Augeninnendrucke – eine Progression der Erkrankung aufwiesen. Bei vielen Patienten ist eine nächtliche Hypotonie iatrogen induziert, indem eine antihypertensive Therapie überdosiert oder zum falschen Zeitpunkt (z. B. am Abend) ordiniert wurde. Weiterhin muss Beachtung finden, dass auch eine abendliche Therapie mit blutdrucksenkenden Augentropfen (Beta-Rezeptorenblocker, Alpha-Agonisten) eine nächtliche Hypotoniephase verursachen oder verstärken kann. Aufgrund der mangelnden Autoregulation der Sehnervenperfusion beim POWG führen Phasen arterieller Hypotonie zwangsläufig auch zur Absenkung des okulären Perfusionsdruckes, insbesondere dann, wenn zur gleichen Zeit ein Anstieg des Augeninnendruckes beobachtet wird. Phasen eines niedrigen okulären Perfusionsdruckes oder starke Schwankungen desselben führen zu einer Progression der Erkrankung (Choi et al. 2006; Krupin et al. 2011).

Eine höhergradige Myopie (>−6 dpt.) wird als Risikofaktor für das Entstehen und die Progression des primären Offenwinkelglaukoms angesehen (Park et al. 2016). Hier ist aber auf die diagnostische Problematik von myopen Fundus- und Gesichtsfeldveränderungen in Abgrenzung zum Glaukomschaden hinzuweisen. Dies gilt insbesondere für NDG-Patienten, die keinen erhöhten Augeninnendruck aufweisen. Eine bestehende, höhergradige Myopie scheint die Progressionsentwicklung beim NDG jedoch nicht zu beeinflussen.

Sowohl der Diabetes mellitus als auch das primäre Offenwinkelglaukom sind häufige Erkrankungen der älter werdenden Bevölkerung. Verschiedene epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass Patienten, die an Diabetes mellitus leiden, ein höheres Risiko haben, an einem primären Offenwinkelglaukom zu erkranken. Es gibt eine Reihe von pathophysiologischen Ähnlichkeiten beider Erkrankungen insbesondere im Hinblick auf Veränderungen der Astroglia, die eine solche Assoziation erklären könnten. Ob dies auch für das NDG zutrifft, ist bislang nicht untersucht, aber vom pathophysiologischen Standpunkt könnte dies auch auf Patienten mit senil-sklerotischem NDG zutreffen.

Ein signifikanter Anteil (ca. 21 %) der Patienten, die an einem NDG erkrankt sind, weisen eine positive Familienanamnese hinsichtlich eines NDG auf. Dies lässt an eine genetische Komponente als Risikofaktor für die Erkrankung denken. Genetische Varianten, die die Gene WDR36, Myocillin (MYOC) und das Optineurin (OPTN) betreffen, scheinen an der Entstehung des NDG beteiligt (Minegishi et al. 2016). Es gibt insbesondere auch Hinweise über Veränderungen des Optineurin-Gens bei Patienten und Familien, die an einem NDG erkrankt sind. Optineurin ist neuroprotektiv und scheint auch bei der Steuerung des Augeninnendruckes von Bedeutung (trabekulärer Abflusswiderstand) zu sein. Verschiedene Studien haben weiterhin gezeigt, dass es mögliche Assoziationen zwischen Veränderungen des Optineurin-Gens, dem Auftreten der Alzheimer-Erkrankung und des NDG gibt (Liu und Tian 2011). Abschließend können genetische Veränderungen bei Patienten mit NDG angenommen werden. Ob dies auf beide Subtypen des NDG zutrifft, muss Gegenstand weiterer Untersuchungen sein.

Die biomechanische Charakteristik der Hornhaut kann ansatzweise mit den biomechanischen Eigenschaften der Sklera und der Lamina cribrosa verglichen werden. Parameter der kornealen Biomechanik sind nichtinvasiv durch Messungen mit dem Dynamic Response Analyzer und dem Corvis ST zu bestimmen.

In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass die Deformierbarkeit der Hornhaut, gemessen mit dem Corvis ST, beim NDG signifikant größer ist als beim HDG oder bei altersentsprechend Gesunden. Weiterhin zeigten Gesunde keinen Unterschied zum Patienten mit HDG (Xu et al. 2022).

Aus fünf Parametern des Corvis ST konnte ein biomechanischer Glaukom-Faktor berechnet werden, der Patienten mit NDG von Gesunden unterscheidet und der somit vielleicht eine Screening-Untersuchung für das NDG sein könnte. Es zeigt sich somit beim NDG eine veränderte korneale Biomechanik, die möglicherweise auch charakteristisch für die Lamina cribrosa ist und durch den höheren Astrogliaverlust im Sehnervenkopf beim NDG erklärt werden könnte (Pillunat et al. 2019).

Den primären therapeutischen Ansatz stellt auch beim NDG die Senkung des Augeninnendruckes dar. Entsprechend der Leitlinien der europäischen Glaukomgesellschaft (EGS 2020) sollte ein Augeninnendruckniveau erreicht werden, bei dem der glaukomatöse Schaden nicht mehr progredient verläuft, also zum Stillstand kommt (Zieldruck). Dies kann durch Medikamente, lasertherapeutisch und ggf. durch operative Maßnahmen erfolgen. Aus vielen Untersuchungen ist jedoch bekannt, dass die Effektivität einer medikamentösen oder Lasertherapie von der Höhe des initialen Augeninnendruckes abhängt, wobei die Senkung des Augeninnendruckes bei niedrigeren initialen Werten geringer ausfällt (Pillunat et al. 2016a, b).

Eine medikamentöse Senkung des Augeninnendruckes kann durch alle gängigen Antiglaukomatosa erfolgen: Prostaglandine, Carboanhydrasehemmer, Beta-Rezeptorenblocker, Alpha-Agonisten und Rho-Kinase-Inhibitoren. Bei der Wahl des jeweiligen Medikamentes ist jedoch auf den Typ des NDG (senil-sklerotisch versus vasospastisch-vasodysregulativ) zu achten. Da Beta-Rezeptorenblocker und Alpha-Agonisten den systemischen Blutdruck senken, sind diese Substanzen bei Patienten mit arterieller Hypotonie (vasodysregulatives NDG) eher zu meiden.

Betrachtet man die gesamte Population der Patienten mit NDG, d. h. ohne differenzialdiagnostisch zwischen senil-sklerotischen und vasodysregulativen Formen zu unterscheiden, so scheinen Alpha-Agonisten (Brimonidin) gegenüber Beta-Rezeptorenblockern (z. B. Timolol) einen Vorteil zu bieten. In der LOGTS-Studie konnte eindeutig gezeigt werden, dass nach 5-jähriger Behandlung mit Timolol die Progression im Gesichtsfeld mehr als doppelt so häufig war im Vergleich zur Behandlung mit Brimonidin (Krupin et al. 2011).

Eine primäre Senkung des Augeninnendruckes um ca. 30 % erscheint sinnvoll, um sich dem individuellen Zieldruck zu nähern. In der Collaborative Normal Tension Glaucoma Treatment Study (CNTGS) wurde genau dieses Ziel angestrebt und erreicht. Jedoch konnten durch eine 30 %ige IOD-Senkung nur etwa 80 % der Patienten stabilisiert werden, 20 % aber nicht. Ob in diesen Fällen eine stärkere Senkung des Augeninnendruckes sinnvoll wäre, ist unklar. Auch könnten andere Risikofaktoren (arterielle Hypotonie, nächtliches Overdipping etc.) eine Rolle spielen (Anderson und Normal Tension Glaucoma 2003).

Eine Augeninnendrucksenkung mit lasertherapeutischen Maßnahmen, z. B. einer Selektiven Lasertrabekuloplastik (SLT), muss im Einzelfall entschieden werden. Bei Patienten mit eher grenzwertigem IOD (> 16–20 mmHg) kann eine SLT sinnvoll sein, während hingegen Patienten mit Augeninnendrucken im unteren Zehnerbereich kaum von einer SLT profitieren werden (Pillunat et al. 2016a, b).

Eine chirurgische Senkung des intraokularen Druckes kann im Einzelfall notwendig sein. Dies trifft bei Patienten zu, die eine medikamentöse Therapie nicht tolerieren oder bei Patienten, bei denen eine medikamentöse bzw. laserchirurgische Behandlung nicht zu einer ausreichenden Senkung des IOD führt. Bei einer chirurgischen Intervention sollten sehr niedrige Zieldrucke anvisiert werden. Dies kann durch filtrierende Operationen gelingen. Sowohl durch eine Trabekulektomie (mit z. T. hohen Konzentrationen von Mitomycin C) als auch durch moderne Stents (z. B. den Preserflo MicroShunt) kann dies effektiv erreicht werden (Jayaram et al. 2016).