Okuläres Schleimhautpemphigoid: Diagnose, Klinik und Therapie

Als Goldstandard gilt die direkte Immunfluoreszenz (DIF) aus periläsionaler (Schleim-)Haut.

(Abb. 5) Dazu können zunächst Biopsien der Mundschleimhaut herangezogen werden (Lopez et al. 2022). Bei negativem Befund sollte die nicht läsionale Konjunktiva (Fornices sollen vermieden werden) biopsiert werden. Eine DIF der Wangenschleimhaut kann auch positiv sein, wenn die Bindehaut negativ ist und umgekehrt, sodass mehrfache Entnahmestellen unbedingt in Betracht gezogen werden sollten. Wird eine Biopsie in läsionaler Konjunktiva entnommen, kann dies zu falsch positiven Befunden führen, z. B., wenn sich Antikörper unspezifisch an Spaltregionen ablagern. Falsch negative Befunde können vorliegen, wenn Immunglobuline durch die Entzündung proteolytisch abgebaut wurden oder durch die Erosion das Epithel gänzlich fehlt. Falls keine reizfreie Bindehaut für eine Biopsie zur Verfügung steht, empfiehlt sich die (wiederholte) Entnahme einer Probe aus unbefallener Mundschleimhaut für die DIF.

Zeitgleich zur DIF sollte die serologische Untersuchung in Form der indirekten Immunfluoreszenz (IIF) erfolgen. Sie dient dem Nachweis linearer Immunglobulin-Ablagerungen entlang der Basalmembranzone auf humaner Spalthaut oder Affenösophagus. Ergänzt wird sie, von einer gezielten Suche mit ELISA/IMMUNBLOT nach den spezifischen Antikörpern. Die serologische Diagnostik wird erschwert durch die in der Regel niedrigen Spiegel der Autoantikörper, sodass nur in etwa der Hälfte der Patienten zirkulierende Autoantikörper nachgewiesen werden (Shimanovich et al. 2017; Hofmann et al. 2022; Rashid et al. 2021).

Beim okulären SHP gelingt lediglich bei einem Teil der Patienten (20–50 %) der Nachweis der Zielantigene durch DIF oder IIF. Daher hat der spezifische serologische Nachweis von Autoantikörpern einen hohen Stellenwert. Er ist ebenfalls dann bedeutend, wenn eine Biopsie nicht möglich oder nicht erwünscht ist. Allerdings gelingt auch der Nachweis des Zielantigens nur bei ca. 30–50 % der okulären SHP-Patienten – selbst bei positiver DIF.

Aktuell wurden fünf Zielantigene identifiziert und können überwiegend mit kommerziellen Immunoassays/-blots nachgewiesen werden: BP180 (Kollagen Typ XVII), BP230, Laminin 332 und die 2 Untereinheiten Integrin α₆β₄. Das Hauptzielantigen des SHP ist BP180 (auch Kollagen XVII/COL17 genannt). Anti-BP180 IgG (oder seltener IgA) kommen bei nur 30–50 % der Betroffenen vor. Die aktuellen Leitlinien empfehlen, IgG-Antikörper gegen BP180 NC16A bei allen Patienten unabhängig von DIF oder IIF mittels ELISA oder Immunoblot zu bestimmen. Laminin 332 (Type VII Collagen) ist das zweithäufigste Zielantigen und die Höhe des Titers korreliert mit der Erkrankungsaktivität. Unabhängig der Reaktivität von DIF und IIF sollte bei Patienten mit einem SHP gegen Laminin 332 getestet werden. Dies ist wichtig in Hinblick auf assoziierte maligne Erkrankungen. Bei bis zu einem Drittel der Patienten mit Anti-Laminin 332-Antikörpern kann eine Assoziation mit einem soliden Tumor nachgewiesen werden (Shi et al. 2022). Hierbei handelt es sich vor allem um Tumoren der Lunge, der Prostata, Blase, Mamma, Uterus und der Zunge. BP230 wird meistens in Koexistenz mit BP180 oder Laminin 332 nachgewiesen und ist seltener positiv. Die pathophysiologische Relevanz ist noch fraglich und unzureichend geklärt. Die Zielantigene α₆/β₄ Integrin wurden häufiger bei Patienten mit isoliertem, okulärem SHP nachgewiesen (Du et al. 2022). Die Bestimmung der α₆/β₄-Integrine ist aktuell nicht standardisiert möglich und wird laut Leitlinie nicht zur Diagnosesicherung empfohlen. Eine Bestimmung von Kollagen VII kann ebenfalls erfolgen, es ergab sich allerdings kein zusätzlicher diagnostischer Nutzen. Falsch positive Serologien sind selten und können durch chronische Entzündung mit Ulzerationen wie etwa dem Lichen ruber vorkommen.

Abb. 6 fasst die diagnostischen Maßnahmen zusammen.

Die DIF weist zwar die höchste Sensitivität aller zur Verfügung stehenden Maßnahmen auf , die Sensitivität der DIF von Bindehautbiopsien liegt allerdings nur zwischen 20 % und 87 % und ist somit geringer als beim SHP mit extraokulärer Manifestation (Hofmann et al. 2022; Rashid et al. 2021; You et al. 2020). Negative DIF-Befunde können auf eine nicht geeignete Biopsiestelle und/oder eine geringere Menge an gewebegebundenen Autoantikörpern oder auf technische Probleme zurückzuführen sein.

Großer Wert ist auf die adäquate Entnahme und Prozessierung der Gewebebiopsie zu legen. Es wird empfohlen, die Biopsie bis zu 24 h kühl in isotonischem NaCl zu lagern (alternativ in Michels Medium (bis zu 72 h)) für den Transport bis zur Verarbeitung. Ein direktes Einfrieren in flüssigem Stickstoff ist ebenfalls möglich. Ein klassisches Einfrieren im Gefrierfach ist nicht zu empfehlen, da es durch das langsame Abkühlen im Medium zu Zellschädigungen und Artefakten kommt.

Sollte eine DIF negativ sein, empfiehlt die Leitlinie bei fortbestehendem klinischem Verdacht eine erneute Biopsie aus reizfreier Bindehaut und/oder unbefallener Mundschleimhaut (Abb. 6). Sollte erneut ein negatives Ergebnis vorliegen, sollte bei klinischem Verdacht eine dritte Biopsie vorzugsweise aus einer anderen Lokalisation vorgenommen werden (Hofmann et al. 2022).

Großer Wert ist auf die adäquate Entnahme und Prozessierung der Gewebebiopsie zu legen. Insbesondere eine sorgfältige Wahl der Biopsie Stelle, kurze Transportwege, sowie die Verarbeitung im richtigen Medium sind Voraussetzung für eine funktionierende Diagnostik. Die Biopsie kann in kühler, isotonischer NaCl-Lösung bis zu 24 h – alternativ in Michels Medium bis zu 72 h – für den Transport bis zur Verarbeitung gelagert werden. Ein direktes Einfrieren in flüssigem Stickstoff ist ebenfalls möglich (Tab. 5).

Tränenersatzmittel, nach Möglichkeit ohne Konservierungsmittel, sind adjuvant zur Behandlung der sekundären Oberflächenprobleme stets notwendig. Lokale Kortikosteroide haben keinen nachweisbaren Behandlungserfolg gezeigt und sollten wegen möglicher sekundärer, unerwünschter Wirkungen (okuläre Hypertension) gemieden werden. Antientzündliche topische Wirkstoffe (z. B. Ciclosporin A und Tacrolimus) können zur Behandlung sekundärer Veränderungen (z. B. Hornhautvaskularisation, Blepharitis) verwendet werden. Sie nehmen keinen Einfluss auf die Prognose (Schmidt et al. 2021; Rashid et al. 2021). Die Epilation der Wimpern mittels Kryo- oder Elektroepilation ist sehr wichtig, da bei Trichiasis rasch Epitheldefekte und Hornhautulcera der vorgeschädigten okulären Oberfläche auftreten und zum Teil nur schwer behandelbar sind.

Als „Basistherapeutikum“ bei milden Verlaufsformen wurde Dapson erfolgreich eingesetzt (Schmidt et al. 2021; Rashid et al. 2021). Durch dieses Sulfonamidderivat wird u. a. die Freisetzung lysosomaler Enzyme gehemmt und das Fortschreiten der Bindehautveränderungen vermindert oder verhindert. Vor Beginn der Behandlung ist die Bestimmung der Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase wichtig, da bei reduzierter Enzymaktivität eine bedrohliche hämolytische Anämie iatrogen provoziert werden kann. Um die Verträglichkeit zu verbessern, kann zu Therapiebeginn die Dosierung von 25 mg/Tag alle 3 Tage um 25 mg/Tag bis zu 100–150 mg gesteigert werden.

Bei fehlendem Ansprechen/unerwünschten Wirkungen unter Dapson werden nach aktueller Leitlinie Azathioprin, Methotrexat und Mycophenolatmofetil empfohlen (Schmidt et al. 2021; Rashid et al. 2021). Methotrexat bietet im Vergleich zu Azathioprin und Mycophenolatmofetil einige Vorzüge. In niedriger Dosierung (10–20 mg/Woche) wird es gut toleriert und zeigt wenig unerwünschte Wirkungen (Smichowski et al. 2022). Es wird 1 x/Woche appliziert und fördert dadurch die Therapieadhärenz (Gangaputra et al. 2009).

Zur Eskalation der Therapie bei Patienten mit schwerer und/oder rasch fortschreitender Fibrosierung wird (weiterhin) Cyclophosphamid in der aktuellen Leitlinie empfohlen (Schmidt et al. 2021; Rashid et al. 2021). Es kann akut als sehr effektive intravenöse Pulstherapie eingesetzt werden und anschließend oral oder intravenös weiter verabreicht werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit malignen Komorbiditäten!

Ebenfalls als rasch wirksam und potent haben sich Biologika erwiesen. Diese Wirkstoffe richten sich gezielt gegen spezifische Immunmediatoren bzw. Subpopulationen der Immunzellen. Die gegen TNF-alpha gerichteten Wirkstoffe Etanercept, Adalimumab und Infliximab oder gegen B-Lymphozyten (Anti-CD20-Antikörper, Rituximab) konnten in mehreren Kohortenstudien auch bei therapierefraktären Patienten erfolgreich eingesetzt werden (Lle Roux-Villet et al. 2022; Rübsam et al. 2015; Agostino et al. 2022).