Retinoblastom: Klinik, Genetik, Therapie

Retinoblastome sind maligne Tumoren der Netzhaut, die nach Mutationen in beiden Allelen des Retinoblastom-Gens aus sich noch entwickelnden proliferationsfähigen Netzhautzellen entstehen (Dimaras et al. 2015). Über die Ursprungszelle von Retinoblastomen existiert eine umfangreiche und kontroverse Literatur; nach heutigem Wissensstand sind wahrscheinlich die Vorläufer der Rot-Grün-Zapfen als beste Kandidaten für die Ursprungszellen anzusehen(Singh et al. 2018). Proliferationsfähige Netzhautzellen gehen durch Differenzierung in den ersten Lebensjahren verloren, dementsprechend treten mehr als 95 % aller Retinoblastome vor dem 8. Lebensjahr auf. Knudson hatte schon in den 1970er-Jahren auf der Basis mathematischer Modelle vermutet, dass zwei Mutationen eines einzelnen Gens zur Entstehung eines Retinoblastoms notwendig sind. In den 1980er-Jahren konnte dann das auf Chromosom 13q14 lokalisierte Retinoblastom (RB1)-Gen als das erste Tumorsuppressorgen kloniert und sequenziert werden (Übersicht bei Dimaras et al. 2015).

Die weltweite Inzidenz von Retinoblastomen beträgt etwa eine Neuerkrankung auf 16.000–18.000 Lebendgeburten. Unbehandelt führen Retinoblastome durch lokale und systemische Metastasierung zum Tod. In Ländern mit entwickeltem Gesundheitssystem ist das mediane Alter von Kindern mit einem bilateralen Retinoblastom ein Jahr und das von Kindern mit unilateralem Retinoblastom 2 Jahre; in Ländern ohne entwickeltes Gesundheitssystem sind diese Werte doppelt so hoch (Global Retinoblastoma Study 2022; Bouchoucha et al. 2023).

Retinoblastome sind weltweit die häufigsten intraokularen malignen Tumoren, wobei bedingt durch die sehr viel höhere Geburtenrate und Bevölkerungszahl die meisten Neuerkrankungen in Afrika und Asien auftreten. Weltweit treten ca. 8000 Neuerkrankungen pro Jahr auf. In westlichen Ländern beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate mehr als 97%. Tragischerweise ist die Überlebensrate in den Ländern mit den höchsten Neuerkrankungsraten am schlechtesten. (Kivela 2009; Global Retinoblastoma Study et al. 2020). Molekulargenetische Diagnostik und klinische Therapiemöglichkeiten haben in den letzten Jahren wesentliche Fortschritte gemacht, sodass es ein wichtiges Ziel ist, diese Fortschritte für möglichst viele Kinder weltweit verfügbar zu machen.

Eine positive Familienanamnese liegt nur bei etwa 10 % der Patienten mit Retinoblastom vor. Dennoch hat fast die Hälfte aller Patienten eine erbliche Neigung zur Entwicklung von Retinoblastomen. Bei Patienten mit erblichem und nichterblichem Retinoblastom sind genetische Veränderungen in beiden Allelen des Retinoblastom-Gens (RB1-Gen) Voraussetzung für die Entstehung des Tumors. In Übereinstimmung mit Knudsons Zwei-Schritt-Mutationsmodell erklären unterschiedliche Zeitpunkte des Auftretens der ersten der beiden RB1-Genveränderungen die beiden genetischen Formen der Erkrankung (Lohmann 2010):

Leitsymptome im Kindesalter sind Leukokorie und Strabismus (Abb. 2). Der sog. Brückner-Test, der den Pupillarreflex prüft und in Deutschland jetzt zum Repertoire der Früherkennungsuntersuchungen bei Kindern gehört, kann eine Leukokorie frühzeitig detektieren und damit eine frühere Diagnose eines Retinoblastoms (und anderer, das Sehvermögen gefährdender Erkrankungen wie z. B. kongenitale Katarakt oder Strabismus) insbesondere auch bei schlechten Untersuchungsbedingungen ermöglichen. (Gräf 2007; Ademola-Popoola et al. 2021) Nicht selten wird eine Leukokorie erstmals auf Familienfotos bemerkt und ist dann Anlass für eine weitere Abklärung. Strabismus ist das zweithäufigste initiale Symptom und entsteht durch Einbeziehung des hinteren Augenpols in das Tumorwachstum. Es gilt deshalb als diagnostischer Standard, dass bei allen neu aufgetretenen Fällen mit Strabismus und Leukokorie eine Untersuchung in Mydriasis durchgeführt werden muss.

Zum diagnostischen Standard gehört auch, dass eine Leukokorie innerhalb einer Woche ggf. durch eine Narkoseuntersuchung abgeklärt werden muss. Der dabei anzuwendende apparative Aufwand ist begrenzt; notwendig ist eine Spaltlampenuntersuchung und eine Untersuchung der gesamten Netzhaut unter Eindellen der Fundusperipherie.

Bei Beginn des Tumorwachstums finden sich kleine, leicht zu übersehende, weißliche, vaskularisierte Tumoren (Abb. 3), die im Anfangsstadium nur wenig das Netzhautniveau verlassen. Bei germinaler Mutation kommt es (nicht immer) zu einem multifokalen, beidseitigen Tumorwachstum (Abb. 4), wobei bei Aussaat von Tumorzellen auch ein pseudomultifokales Wachstum bei unifokalen Retinoblastomen möglich ist. Bei weiterem Wachstum solitärer Tumoren finden sich größere, häufig partiell spontan verkalkte Tumoren mit umgebender exsudativer Netzhautablösung und deutlicher, an das retinale Gefäßsystem angebundener Vaskularisation (Abb. 5).

Retinoblastome können exophytisch (unter die Netzhaut), endophytisch (in den Glaskörperraum) oder diffus infiltrierend wachsen, wobei Mischformen möglich sind. Exophytisch wachsende Retinoblastome heben die Netzhaut ab und können das klinische Bild einer subtotalen oder totalen Netzhautablösung erzeugen (Abb. 6); daneben kann auch eine subretinale Tumorzellaussaat auftreten. Endophytisch wachsende Retinoblastome können schon in sehr frühen Stadien zu einer diffusen Glaskörperaussaat führen, was die lokalen Therapieaussichten erheblich verschlechtert. Die Aussaat kann regional auf die unmittelbare Umgebung eines Tumors begrenzt sein oder sich bis zu einer diffusen, schneegestöberartigen Durchsetzung des gesamten Glaskörperraums entwickeln (Abb. 7). Die Form der Aussaat hat dabei erheblichen Einfluss auf die Prognose, wobei drei verschiedene Formen („dust“, „spheres“ und „cloud“) unterschieden werden und „spheres“ nur bei Rezidiven auftreten (Berry et al. 2017).

Eine besondere diagnostische Herausforderung stellen diffus infiltrierende Retinoblastome dar, da ein abgrenzbarer, solitärer Tumor fehlt und Kalzifikationen nicht nachweisbar sind. Bei prääquatorialem Wachstum ist eine Infiltration des Ziliarkörpers, des Trabekelwerks, der Iris und der Vorderkammer unter dem klinischen Bild eines Pseudohypopyons möglich, was mit einer Uveitis mit Sekundärglaukom verwechselt werden kann (Jijelava und Grossniklaus 2013) (Abb. 8 und 9).

Bei ungestörtem Wachstum infiltrieren Retinoblastome die Aderhaut und können über den N. opticus in den Subarachnoidalraum eindringen (Abb. 10). Ein solches fortgeschrittenes Wachstum kann schon bei der Geburt zusammen mit einer ausgeprägten orbitalen Zellulitis vorliegen (Abb. 11). Daneben ist auch ein extrasklerales Wachstum mit dem Risiko einer orbitalen Mitbeteiligung möglich. Extraokulares Wachstum und Infiltration des N. opticus über die Lamina cribrosa und über den Resektionsrand nach Enukleation hinaus verschlechtern die Prognose erheblich (Dimaras et al. 2015)

Die weltweit am häufigsten benutzte Klassifikation für Retinoblastome ist die ICRB (International Classification of Retinoblastoma), die den klinischen Anforderungen am besten gerecht wird und einen (wenn auch nicht perfekten) Konsens ermöglicht, obwohl nicht alle Zentren die exakt gleiche Retinoblastom-Klassifikation benutzen. Die früher gebräuchliche Klassifikation nach Reese-Ellsworth ist weitgehend verlassen, da diese sehr nach den Indikationen zur perkutanen Strahlentherapie ausgerichtet war. Alle gebräuchlichen Modifikationen der ICRB-Klassifikation beschreiben Tumoren der Gruppe A (kleine Retinoblastome außerhalb des Gefäßbogens) bis Gruppe E (fortgeschrittene Fälle mit Pseudohypopyon, Phthisis, Sekundärglaukom) (Tab. 1). In der Definition der Gruppen C und D bestehen z. T. substanzielle Unterschiede zwischen den verwendeten Klassifikationen, die den Vergleich der Therapiestrategien erheblich erschweren (Novetsky et al. 2009). Weniger gebräuchlich ist die TNM-Klassifikation („tumor, node, metastases“) des American Joint Committee on Cancer (AJCC), die zwar das Überleben der betroffenen Kinder gut prognostizieren kann, aber klinische Stadien wie die Glaskörperaussaat, was insbesondere für Therapieentscheidungen wesentlich ist, unzureichend darstellt (Yousef et al. 2022; Tomar et al. 2023).

Für die extraokulare Ausbreitung ist die IRSS (International Retinoblastoma Staging System) gebräuchlich, die überwiegend pädiatrisch-onkologische Anwendung findet (Chantada et al. 2006).

Eine Besonderheit stellt das trilaterale Retinoblastom dar. Dabei handelt es sich um einen histologisch dem Retinoblastom ähnlichen Mittellinientumor (in der Regel Pineoblastome) (Abb. 12), die bei hereditären, nicht notwendigerweise bilateralen Retinoblastomen (s. Genetik) auftreten können und vor der Einführung routinemäßiger bildgebender Verfahren zur Frühdiagnose eine sehr schlechte Prognose aufwiesen, da sie frühzeitig in den Subarachnoidalraum metastasieren (Yamanaka et al. 2019). Eine entsprechende Abklärung ist deshalb bei allen Patienten mit hereditärem Retinoblastom notwendig.

Retinome sind nach heutiger Auffassung spontan regressive Retinoblastome, die vom Träger unerkannt bleiben können, genetisch aber wie Retinoblastome mit dem damit verbundenen, potenziellen Erkrankungsrisiko für Nachkommen anzusehen sind. Klinisch imponieren Retinome wie austherapierte Retinoblastome (Abb. 13). Zur Basisuntersuchung bei Kindern mit Retinoblastom gehört deshalb die ophthalmologische Untersuchung beider Elternteile.

Da Retinoblastome nur von proliferationsfähigen Netzhautzellen ausgehen können (s. Abschn. 1) sind adulte Retinoblastome extremst selten, aber in kleinen Serien beschrieben. In der Literatur sind mehr als 30 Fälle dokumentiert, wobei der älteste Patient 74 Jahre alt war (Zhou et al. 2022). Die Pathogenese ist unklar; diskutiert wird die Reaktivierung eines inaktiven Retinoblastoms (z. B. ein Retinom). Für diese Theorie würde auch sprechen, dass neue Retinoblastome in Partneraugen 25 Jahre nach Erstdiagnose beschrieben wurden (de Jong et al. 2006). Klinisch unterscheiden sich adulte Retinoblastome nicht wesentlich von den Tumoren im Kindesalter.

Charakteristisch sind mitotisch aktive, wenig differenzierte, neuroblastischen Zellen mit unregelmäßigen basophilen Zellkernen und wenig Zytoplasma. Apoptose ist ebenfalls häufig. Retinoblastomzellen neigen zu ischämischer Nekrose. Der Nachweis von Verkalkungen im Retinoblastom durch verschiedene bildgebende Verfahren ist ein geeignetes diagnostisches Hilfsmittel in der Klinik. Retinoblastome weisen unterschiedliche Grade der Netzhautdifferenzierung auf; dazu gehören eine fortgeschrittene Fotorezeptordifferenzierung (Fleurettes), eine frühe Netzhautdifferenzierung (klassische Flexner-Wintersteiner-Rosetten mit einem zentralen Lumen, das dem subretinalen Raum entspricht) und eine primitivere neuroblastische Differenzierung, die als Homer-Wright-Rosetten beschrieben ist (Abb. 14) (Eagle 2013).

Die klinische Differenzialdiagnose zwischen Retinoblastom und Pseudoretinoblastom kann sehr schwierig bis praktisch unmöglich sein. Die häufigsten Differenzialdiagnosen sind, in der Reihenfolge der Häufigkeit, M. Coats und persistierender fetaler Glaskörper (PFV), die für 40 % bzw. 28 % aller Patienten mit der Verdachtsdiagnose eines Retinoblastoms als endgültige Diagnose gesichert werden konnten (Shields et al. 2013; Schlueter et al. 2015). Seltenere Differenzialdiagnosen sind das Medulloepitheliom und das Astrozytom. Der M. Coats stellt damit nahezu die Hälfte aller Pseudoretinoblastome und ist somit die häufigste Ursache für eine intraokulare Raumforderung im Kindesalter.