Publiziert am: 04.04.2024 Bitte beachten Sie v.a. beim therapeutischen Vorgehen das Erscheinungsdatum des Beitrags.

Retinoblastom: Klinik, Genetik, Therapie

Verfasst von: Norbert Bornfeld, Dietmar Lohmann, Nikolaos Bechrakis und Eva Biewald

Retinoblastome sind die häufigsten malignen intraokularen Tumoren weltweit und treten überwiegend innerhalb der ersten 2 Lebensjahre und nur äußerst selten nach dem 8. Lebensjahr auf. Retinoblastome entstehen nach Verlust beider Allele des RB1-Gens auf Chromosom 13q, entweder im Rahmen einer germinalen oder einer somatischen Mutation. Klinische Leitsymptome sind Leukokorie und Strabismus, die in der großen Mehrzahl der Patienten zur Diagnose führen. Unbehandelt sind Retinoblastome in der Regel letal durch extraokulares Wachstum in die Orbita, in den Sehnerv und Ausbreitung im Zentralnervensystem. Augen mit einem Retinoblastom, in denen keine verwertbare Funktion erhalten werden kann, sollten deshalb enukleiert werden. In der bulbuserhaltenden Therapie des Retinoblastoms stehen heute lokale Verfahren (intraarterielle Chemotherapie, intraokulare Chemotherapie, lokale Brachytherapie sowie Kryo- und Laserbehandlung) im Vordergrund. Häufigste Differenzialdiagnosen sind M. Coats und PFV („persistent fetal vasculature“) sowie andere intraokulare Tumoren wie insbesondere Astrozytome.

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Einleitung
Genetik
Diagnose
Klassifikation
Trilaterales Retinoblastom
Retinom
Adultes Retinoblastom
Histopathologie
Therapie
Differenzialdiagnose: Pseudoretinoblastome

Einleitung

Retinoblastome sind maligne Tumoren der Netzhaut, die nach Mutationen in beiden Allelen des Retinoblastom-Gens aus sich noch entwickelnden proliferationsfähigen Netzhautzellen entstehen (Dimaras et al. 2015). Über die Ursprungszelle von Retinoblastomen existiert eine umfangreiche und kontroverse Literatur; nach heutigem Wissensstand sind wahrscheinlich die Vorläufer der Rot-Grün-Zapfen als beste Kandidaten für die Ursprungszellen anzusehen(Singh et al. 2018). Proliferationsfähige Netzhautzellen gehen durch Differenzierung in den ersten Lebensjahren verloren, dementsprechend treten mehr als 95 % aller Retinoblastome vor dem 8. Lebensjahr auf. Knudson hatte schon in den 1970er-Jahren auf der Basis mathematischer Modelle vermutet, dass zwei Mutationen eines einzelnen Gens zur Entstehung eines Retinoblastoms notwendig sind. In den 1980er-Jahren konnte dann das auf Chromosom 13q14 lokalisierte Retinoblastom (RB1)-Gen als das erste Tumorsuppressorgen kloniert und sequenziert werden (Übersicht bei Dimaras et al. 2015).

Die weltweite Inzidenz von Retinoblastomen beträgt etwa eine Neuerkrankung auf 16.000–18.000 Lebendgeburten. Unbehandelt führen Retinoblastome durch lokale und systemische Metastasierung zum Tod. In Ländern mit entwickeltem Gesundheitssystem ist das mediane Alter von Kindern mit einem bilateralen Retinoblastom ein Jahr und das von Kindern mit unilateralem Retinoblastom 2 Jahre; in Ländern ohne entwickeltes Gesundheitssystem sind diese Werte doppelt so hoch (Global Retinoblastoma Study 2022; Bouchoucha et al. 2023).

Retinoblastome sind weltweit die häufigsten intraokularen malignen Tumoren, wobei bedingt durch die sehr viel höhere Geburtenrate und Bevölkerungszahl die meisten Neuerkrankungen in Afrika und Asien auftreten. Weltweit treten ca. 8000 Neuerkrankungen pro Jahr auf. In westlichen Ländern beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate mehr als 97%. Tragischerweise ist die Überlebensrate in den Ländern mit den höchsten Neuerkrankungsraten am schlechtesten. (Kivela 2009; Global Retinoblastoma Study et al. 2020). Molekulargenetische Diagnostik und klinische Therapiemöglichkeiten haben in den letzten Jahren wesentliche Fortschritte gemacht, sodass es ein wichtiges Ziel ist, diese Fortschritte für möglichst viele Kinder weltweit verfügbar zu machen.

Genetik

Eine positive Familienanamnese liegt nur bei etwa 10 % der Patienten mit Retinoblastom vor. Dennoch hat fast die Hälfte aller Patienten eine erbliche Neigung zur Entwicklung von Retinoblastomen. Bei Patienten mit erblichem und nichterblichem Retinoblastom sind genetische Veränderungen in beiden Allelen des Retinoblastom-Gens (RB1-Gen) Voraussetzung für die Entstehung des Tumors. In Übereinstimmung mit Knudsons Zwei-Schritt-Mutationsmodell erklären unterschiedliche Zeitpunkte des Auftretens der ersten der beiden RB1-Genveränderungen die beiden genetischen Formen der Erkrankung (Lohmann 2010):

Beim nichterblichen Retinoblastom treten beide Veränderungen nacheinander in somatischen Zellen auf.
Beim erblichen Retinoblastom ist ein verändertes Allel bereits in Keimzellen vorhanden (entweder in Folge einer Neumutation oder ererbt) und nur die zweite Mutation ist somatisch.
Das Zwei-Schritt-Mutationsmodell muss allerdings erweitert werden. Bei einigen Patienten mit sporadischem Retinoblastom tritt die erste Veränderung während der Embryonalzeit auf und es resultiert ein somatisches Mosaik. Sind potenzielle Vorläuferzellen eines Retinoblastoms unter den Tochterzellen der zuerst veränderten Zelle (mutanter Sektor), so können diese nach einer zweiten Mutation zu einem Retinoblastom führen.

Klinische Präsentation und genetische Ursache

Bei positiver Familienanamnese (familiäres Retinoblastom) liegt fast immer ein erbliches Retinoblastom vor. Mehrheitlich sind in diesen Familien alle Patienten beidseitig am Retinoblastom erkrankt. In DNA aus Blut der Patienten findet man meist eine Veränderung in einem Allel des RB1-Gens (Heterozygotie), die zu einem vollständigen Funktionsverlust dieses Allels führt. Einige Familien mit erblichem Retinoblastom zeigen jedoch unvollständige Penetranz, d. h., nicht alle heterozygoten Träger einer RB1-Genveränderung erkranken am Retinoblastom. In diesen Familien werden gelegentlich Generationen „übersprungen“, und oft sind die betroffenen Angehörigen nur einseitig erkrankt. Es gibt Familien, in denen weniger als 20 % der Mutationsträger in ihrer Kindheit an einem Retinoblastom erkrankten. Die für diese sog. Low-penetrance-Form des familiären Retinoblastoms ursächlichen Genveränderungen führen meist nur zu einem Teilverlust der Funktionen des RB1-Gens.

Fast alle Kinder (etwa 94 %) mit sporadisch beidseitigem Retinoblastom haben ein erbliches Retinoblastom. Diese Kinder sind heterozygot für eine RB1-Genveränderung, die bei mehr als 95 % der Familien in einer Keimzelle eines Elternteils neu aufgetreten ist (De-novo-Keimbahnmutation). Bei fast 5 % der Kinder mit sporadisch beidseitigem Retinoblastom liegt erkennbar ein somatisches Mosaik vor, d. h., die erste Mutation eines der beiden Allele des RB1-Gens ist erst nach der Zeugung aufgetreten (postzygot) (s. Abb. 1). Ein somatisches Mosaik muss auch bei den wenigen Kindern (1 %) mit sporadisch beidseitigem Retinoblastom angenommen werden, bei denen in DNA aus dem Blut mit konventionellen Nachweismethoden keine der im Tumor festgestellten RB1-Genmutationen zu erkennen sind. Etwa 10 % der Patienten mit sporadisch einseitigem Retinoblastom sind heterozygot für eine RB1-Genveränderung: Diese Patienten haben auch die erbliche Form des Retinoblastoms.

Abb. 1

Retinoblastom-Genetik. a Situation bei < 10 % der unilateralen und den meisten bilateralen und allen ererbten Retinoblastomen (heterozygot vorliegende Veränderung plus somatische Veränderung [zweites Allel]). b Situation bei etwa 5 % der bilateralen und > 10 % der unilateralen Retinoblastome (somatisches Mosaik [erstes Allel] plus somatische Veränderung [zweites Allel]). c Situation bei den meisten unilateralen Retinoblastomen (somatische Veränderungen ohne Mosaik erstes und zweites Allel). Abbildung von Prof. Dr. Dietmar Lohmann, publiziert unter https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Durch eine Analyse von DNA aus Tumormaterial können bei Patienten mit sporadisch einseitigem Retinoblastom die beiden RB1-Genveränderungen bestimmt werden, welche die Tumorentstehung angestoßen haben. Bei den meisten dieser Patienten (84 %) zeigt die Untersuchung von DNA aus dem Blut, dass keines dieser beiden veränderten Allele des RB1-Gens heterozygot vorliegt. Ein solches Ergebnis zeigt, dass die ursächlichen Genveränderungen in somatischen Zellen neu aufgetreten sind (postzygot). Etwa weitere 6 % der Patienten mit sporadisch einseitigem Retinoblastom zeigen ein somatisches Mosaik für eine der beiden im Tumor nachgewiesenen RB1-Genveränderungen. Wenn bei Patienten mit somatischem Mosaik der mutante Sektor auch Zellen der Keimbahn des Patienten erfasst, so kann das veränderte RB1-Allel auch an Nachkommen weitergegeben werden. Durch eine genetische Untersuchung ist bei Nachkommen der Ausschluss eines erhöhten Wiederholungsrisikos möglich, wenn die genetische Ursache der Erkrankung des betroffenen Elternteils durch Untersuchung von DNA aus Blut oder, falls durch diese Untersuchung die Ursache nicht bestimmt werden konnte, DNA aus dem Tumor bestimmt werden konnte.

Diagnose

Leitsymptome im Kindesalter sind Leukokorie und Strabismus (Abb. 2). Der sog. Brückner-Test, der den Pupillarreflex prüft und in Deutschland jetzt zum Repertoire der Früherkennungsuntersuchungen bei Kindern gehört, kann eine Leukokorie frühzeitig detektieren und damit eine frühere Diagnose eines Retinoblastoms (und anderer, das Sehvermögen gefährdender Erkrankungen wie z. B. kongenitale Katarakt oder Strabismus) insbesondere auch bei schlechten Untersuchungsbedingungen ermöglichen. (Gräf 2007; Ademola-Popoola et al. 2021) Nicht selten wird eine Leukokorie erstmals auf Familienfotos bemerkt und ist dann Anlass für eine weitere Abklärung. Strabismus ist das zweithäufigste initiale Symptom und entsteht durch Einbeziehung des hinteren Augenpols in das Tumorwachstum. Es gilt deshalb als diagnostischer Standard, dass bei allen neu aufgetretenen Fällen mit Strabismus und Leukokorie eine Untersuchung in Mydriasis durchgeführt werden muss.

Abb. 2

Leukokorie

Zum diagnostischen Standard gehört auch, dass eine Leukokorie innerhalb einer Woche ggf. durch eine Narkoseuntersuchung abgeklärt werden muss. Der dabei anzuwendende apparative Aufwand ist begrenzt; notwendig ist eine Spaltlampenuntersuchung und eine Untersuchung der gesamten Netzhaut unter Eindellen der Fundusperipherie.

Bei Beginn des Tumorwachstums finden sich kleine, leicht zu übersehende, weißliche, vaskularisierte Tumoren (Abb. 3), die im Anfangsstadium nur wenig das Netzhautniveau verlassen. Bei germinaler Mutation kommt es (nicht immer) zu einem multifokalen, beidseitigen Tumorwachstum (Abb. 4), wobei bei Aussaat von Tumorzellen auch ein pseudomultifokales Wachstum bei unifokalen Retinoblastomen möglich ist. Bei weiterem Wachstum solitärer Tumoren finden sich größere, häufig partiell spontan verkalkte Tumoren mit umgebender exsudativer Netzhautablösung und deutlicher, an das retinale Gefäßsystem angebundener Vaskularisation (Abb. 5).

Abb. 3

Kleines, partielles Retinoblastom am temporalen Papillenrand

Abb. 4

Multifokales Tumorwachstum am hinteren Pol mit typischen, in den Tumor eintauchenden Netzhautgefäßen

Abb. 5

Multifokale Retinoblastome am hinteren Augenpol

Retinoblastome können exophytisch (unter die Netzhaut), endophytisch (in den Glaskörperraum) oder diffus infiltrierend wachsen, wobei Mischformen möglich sind. Exophytisch wachsende Retinoblastome heben die Netzhaut ab und können das klinische Bild einer subtotalen oder totalen Netzhautablösung erzeugen (Abb. 6); daneben kann auch eine subretinale Tumorzellaussaat auftreten. Endophytisch wachsende Retinoblastome können schon in sehr frühen Stadien zu einer diffusen Glaskörperaussaat führen, was die lokalen Therapieaussichten erheblich verschlechtert. Die Aussaat kann regional auf die unmittelbare Umgebung eines Tumors begrenzt sein oder sich bis zu einer diffusen, schneegestöberartigen Durchsetzung des gesamten Glaskörperraums entwickeln (Abb. 7). Die Form der Aussaat hat dabei erheblichen Einfluss auf die Prognose, wobei drei verschiedene Formen („dust“, „spheres“ und „cloud“) unterschieden werden und „spheres“ nur bei Rezidiven auftreten (Berry et al. 2017).

Abb. 6

Fortgeschrittenes exophytisches Tumorwachstum mit subtotaler Netzhautablösung

Abb. 7

Multifokales Wachstum mit diffuser Glaskörperaussaat

Eine besondere diagnostische Herausforderung stellen diffus infiltrierende Retinoblastome dar, da ein abgrenzbarer, solitärer Tumor fehlt und Kalzifikationen nicht nachweisbar sind. Bei prääquatorialem Wachstum ist eine Infiltration des Ziliarkörpers, des Trabekelwerks, der Iris und der Vorderkammer unter dem klinischen Bild eines Pseudohypopyons möglich, was mit einer Uveitis mit Sekundärglaukom verwechselt werden kann (Jijelava und Grossniklaus 2013) (Abb. 8 und 9).

Abb. 8

Vorderkammereinbruch mit Irisbeteiligung und Pseudohypopyon

Abb. 9

Massiver Vorderkammereinbruch

Bei ungestörtem Wachstum infiltrieren Retinoblastome die Aderhaut und können über den N. opticus in den Subarachnoidalraum eindringen (Abb. 10). Ein solches fortgeschrittenes Wachstum kann schon bei der Geburt zusammen mit einer ausgeprägten orbitalen Zellulitis vorliegen (Abb. 11). Daneben ist auch ein extrasklerales Wachstum mit dem Risiko einer orbitalen Mitbeteiligung möglich. Extraokulares Wachstum und Infiltration des N. opticus über die Lamina cribrosa und über den Resektionsrand nach Enukleation hinaus verschlechtern die Prognose erheblich (Dimaras et al. 2015)

Abb. 10

Langstreckige Invasion in den N. opticus. (Mit freundlicher Genehmigung von Frau Priv.-Doz. Dr. S. Göricke, Essen)

Abb. 11

Orbitale Zellulitis bei fortgeschrittenem Retinoblastom bei einem Neugeborenen

Zusatzuntersuchungen

Ultraschall

Die Ultraschalluntersuchung, ggf. auch mit einem Ultraschallbiomikroskop, gehört zum Untersuchungsstandard. Der in der älteren Literatur beschriebene Stellenwert eines Kalknachweises kann insbesondere bei diffus infiltrierenden Retinoblastomen, bei denen sich weder ein umschriebener Tumor noch Kalk finden, nicht aufrechterhalten werden. Aus heutiger Sicht trägt eine Ultraschalluntersuchung wesentlich zur anterioren Abgrenzung des Tumors, zur Abklärung einer möglichen Infiltration des N. opticus und der Aderhaut und zur Größenbestimmung des Tumors vor geplanter Therapie (z. B. Brachytherapie) bei (Vasquez et al. 2011; Moulin et al. 2012).

Computertomografie, Magnetresonanztomografie

Eine Computertomografie sollte wegen der Strahlenbelastung und dem damit verbundenen Risiko für Zweittumoren, insbesondere bei Retinoblastom-Kindern mit germinaler Mutation, nicht mehr durchgeführt werden. Der damit verbundene Kalknachweis ist aus heutiger Sicht differenzialdiagnostisch nicht richtungsweisend.

Die Magnetresonanztomografie ist das wichtigste bildgebende Verfahren in der Diagnostik intraokularer Raumforderungen im Kindesalter. Insbesondere bei Nutzung der jetzt verfügbaren Oberflächenspulen ist bei adäquater Untersuchungstechnik eine hohe Sensitivität und Spezifität für die Detektion von wesentlichen Risikofaktoren wie Aderhautinvasion und Mitbeteiligung des N. opticus erreichbar (De Jong et al. 2016; Schweiger et al. 2022) (Abb. 12).

Abb. 12

Trilaterales Retinoblastom mit großem Pineoblastom (T2-MRT) (Mit freundlicher Genehmigung von Frau Priv.-Doz. Dr. S. Göricke, Essen)

Fluoreszenzangiografie

Die Fotodokumentation mit handgehaltener Weitwinkelkamera ist Teil der Routinedokumentation und wesentliche Voraussetzung für die Beurteilung von Therapieeffekten und möglichen Rezidiven. Die Fluoreszenzangiografie ist aufwendig und erfordert ein zusätzliches Modul zu den gebräuchlichen Kamerasystemen. Wesentliche Indikationen für eine Fluoreszenzangiografie sind die Abgrenzung gegen andere intraokulare Tumoren des Kindesalters (Kim et al. 2014), die Abklärung einer bestehenden Irisneovaskularisation, die postoperative Kontrolle nach intraarterieller Chemotherapie (s. Abschn. 9.5) und nach Strahlentherapie zum Ausschluss vaskulärer Komplikationen (Bianciotto et al. 2012), sowie der Nachweis von tumoreigenen Gefäßen bei möglichem Tumorrezidiv (Ohnishi et al. 1982).

Optische Kohärenztomografie (OCT)

Erst die Entwicklung handgehaltener OCT-Geräte hat die Untersuchung von Retinoblastom-Patienten mit einem OCT ermöglicht; die Erfahrungen sind dementsprechend begrenzt. Die bisherigen Ergebnisse haben allerdings gezeigt, dass mit Hilfe des OCT die Frühdiagnose sehr kleiner Retinoblastome, das Vorhandensein einer Aderhautinfiltration, die epipapilläre Ausbreitung von Tumorzellen und die Abgrenzung eines diffusen anterioren Retinoblastoms erheblich erleichtert werden kann (Gaillard et al. 2018; Stathopoulos et al. 2019). Das OCT ermöglicht auch eine präzisere Klassifikation der Glaskörperaussaat und eine bessere Überwachung von Patienten mit einem diffus infiltrierenden Retinoblastom (Stathopoulos et al. 2019).

Liquid Biopsy

Eine neue und nach jetzigem Kenntnisstand vielversprechende diagnostische Methode könnte die „liquid biopsy“ werden, die es gestattet, über eine Aspiration von Kammerwasser, aus dem peripheren Blut oder auch aus der zerebrospinalen Flüssigkeit Tumor-DNA (cfDNA bzw. ctDNA) zu extrahieren, um die Diagnose eines intraokularen Retinoblastoms zu etablieren (Ghiam et al. 2019; Abramson 2022). Die bisherigen Ergebnisse sind limitiert und nur in kleineren Serien untersucht (Ghose und Kaliki 2022). Es scheint aber so zu sein, dass auch kleinere Retinoblastome DNA freisetzen und im Kammerwasser (dessen Aspiration mit der gleichen Technik durchgeführt werden kann, wie sie bei der intravitrealen Therapie benutzt wird) ebenfalls cfDNA aus einem intraokularen Retinoblastom nachgewiesen werden kann. Es kann erwartet werden, dass diese Technik in den nächsten Jahren intensiv weiterentwickelt wird, um die Differenzialdiagnose zu Pseudoretinoblastomen entscheidend zu verbessern (s. Abschn. 10). Des Weiteren kann unter Umständen ein prognostischer Marker zur Einschätzung des Therapieansprechens genutzt werden, um in Zukunft gezielte, patientenzentrierte Therapien zu ermöglichen (Xu et al. 2020).

Klassifikation

Die weltweit am häufigsten benutzte Klassifikation für Retinoblastome ist die ICRB (International Classification of Retinoblastoma), die den klinischen Anforderungen am besten gerecht wird und einen (wenn auch nicht perfekten) Konsens ermöglicht, obwohl nicht alle Zentren die exakt gleiche Retinoblastom-Klassifikation benutzen. Die früher gebräuchliche Klassifikation nach Reese-Ellsworth ist weitgehend verlassen, da diese sehr nach den Indikationen zur perkutanen Strahlentherapie ausgerichtet war. Alle gebräuchlichen Modifikationen der ICRB-Klassifikation beschreiben Tumoren der Gruppe A (kleine Retinoblastome außerhalb des Gefäßbogens) bis Gruppe E (fortgeschrittene Fälle mit Pseudohypopyon, Phthisis, Sekundärglaukom) (Tab. 1). In der Definition der Gruppen C und D bestehen z. T. substanzielle Unterschiede zwischen den verwendeten Klassifikationen, die den Vergleich der Therapiestrategien erheblich erschweren (Novetsky et al. 2009). Weniger gebräuchlich ist die TNM-Klassifikation („tumor, node, metastases“) des American Joint Committee on Cancer (AJCC), die zwar das Überleben der betroffenen Kinder gut prognostizieren kann, aber klinische Stadien wie die Glaskörperaussaat, was insbesondere für Therapieentscheidungen wesentlich ist, unzureichend darstellt (Yousef et al. 2022; Tomar et al. 2023).

Tab. 1

International Classification of Retinoblastoma (ICRB) (Wills Eye Hospital, Philadelphia; Übersicht nach Shields und Shields 2006)

Stadium	Befunde
Gruppe A	Kleine intraretinale Tumoren außerhalb der Fovea und der Papille: – Tumoren mit weniger als 3 mm im größten Durchmesser, mindestens 3 mm von der Fovea und 1,5 mm vom Papillenrand entfernt
Gruppe B	Alle anderen auf die Netzhaut beschränkten Tumoren: – alle auf die Netzhaut beschränkten Tumoren, die nicht zu Gruppe A gehören – jede Form von exsudativer Netzhautablösung innerhalb von 3 mm vom Tumorrand ohne Glaskörperaussaat
Gruppe C	Abgrenzbare Tumoren mit minimaler subretinaler oder intravitrealer Aussaat: – umschriebene Tumoren; aktuell vorhandene oder regressive exsudative Netzhautablösung ohne subretinale Tumoraussaat bis zu einem Viertel der Netzhautfläche – lokale subretinale Aussaat wenige als 3 mm (2 PD) vom Tumor entfernt – umschriebene minimale Glaskörperaussaat in unmittelbarer Nähe des Tumors
Gruppe D	Diffuse Tumorausbreitung mit fortgeschrittener subretinaler oder intravitrealer Aussaat: – ophthalmoskopisch nicht abgrenzbare und/oder große Tumoren – subtotale oder totale exsudative Netzhautablösung – diffuse subretinale Tumoraussaat mit pseudomultifokalem Wachstum – diffuse und/oder massive Glaskörperaussaat
Gruppe E	Mindestens eines der folgenden Symptome: – Kontakt des Tumors zur Linse – neovaskuläres Glaukom – Mitbeteiligung des Vordersegments – diffus infiltrierendes Retinoblastom – Medientrübung, z. B. durch Glaskörperblutung – Tumornekrose mit orbitaler Zellulitis – Phtisis bulbi

Für die extraokulare Ausbreitung ist die IRSS (International Retinoblastoma Staging System) gebräuchlich, die überwiegend pädiatrisch-onkologische Anwendung findet (Chantada et al. 2006).

Trilaterales Retinoblastom

Eine Besonderheit stellt das trilaterale Retinoblastom dar. Dabei handelt es sich um einen histologisch dem Retinoblastom ähnlichen Mittellinientumor (in der Regel Pineoblastome) (Abb. 12), die bei hereditären, nicht notwendigerweise bilateralen Retinoblastomen (s. Genetik) auftreten können und vor der Einführung routinemäßiger bildgebender Verfahren zur Frühdiagnose eine sehr schlechte Prognose aufwiesen, da sie frühzeitig in den Subarachnoidalraum metastasieren (Yamanaka et al. 2019). Eine entsprechende Abklärung ist deshalb bei allen Patienten mit hereditärem Retinoblastom notwendig.

Retinom

Retinome sind nach heutiger Auffassung spontan regressive Retinoblastome, die vom Träger unerkannt bleiben können, genetisch aber wie Retinoblastome mit dem damit verbundenen, potenziellen Erkrankungsrisiko für Nachkommen anzusehen sind. Klinisch imponieren Retinome wie austherapierte Retinoblastome (Abb. 13). Zur Basisuntersuchung bei Kindern mit Retinoblastom gehört deshalb die ophthalmologische Untersuchung beider Elternteile.

Abb. 13

Retinom mit spontaner Regression

Adultes Retinoblastom

Da Retinoblastome nur von proliferationsfähigen Netzhautzellen ausgehen können (s. Abschn. 1) sind adulte Retinoblastome extremst selten, aber in kleinen Serien beschrieben. In der Literatur sind mehr als 30 Fälle dokumentiert, wobei der älteste Patient 74 Jahre alt war (Zhou et al. 2022). Die Pathogenese ist unklar; diskutiert wird die Reaktivierung eines inaktiven Retinoblastoms (z. B. ein Retinom). Für diese Theorie würde auch sprechen, dass neue Retinoblastome in Partneraugen 25 Jahre nach Erstdiagnose beschrieben wurden (de Jong et al. 2006). Klinisch unterscheiden sich adulte Retinoblastome nicht wesentlich von den Tumoren im Kindesalter.

Histopathologie

Charakteristisch sind mitotisch aktive, wenig differenzierte, neuroblastischen Zellen mit unregelmäßigen basophilen Zellkernen und wenig Zytoplasma. Apoptose ist ebenfalls häufig. Retinoblastomzellen neigen zu ischämischer Nekrose. Der Nachweis von Verkalkungen im Retinoblastom durch verschiedene bildgebende Verfahren ist ein geeignetes diagnostisches Hilfsmittel in der Klinik. Retinoblastome weisen unterschiedliche Grade der Netzhautdifferenzierung auf; dazu gehören eine fortgeschrittene Fotorezeptordifferenzierung (Fleurettes), eine frühe Netzhautdifferenzierung (klassische Flexner-Wintersteiner-Rosetten mit einem zentralen Lumen, das dem subretinalen Raum entspricht) und eine primitivere neuroblastische Differenzierung, die als Homer-Wright-Rosetten beschrieben ist (Abb. 14) (Eagle 2013).

Abb. 14

Histopathologie. Links: Großes Retinoblastom mit massivem postlaminarem Wachstum. Rechts oben: Flexner-Wintersteiner-Rosetten. Rechts unten: Sog. Fleurettes mit partieller Differenzierung von Fotorezeptoren. (Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. E. P. Messmer, Zürich)

Therapie

Enukleation

Die Enukleation ist unverändert Therapie der Wahl bei Augen mit Tumoren der Gruppe D und E, insbesondere wenn es sich um unilaterale Tumoren handelt oder die Funktion des betroffenen Auges verloren ist (Dimaras et al. 2015). Von entscheidender Bedeutung kann je nach Ausdehnung des intraokularen Tumors die Gewinnung eines ausreichend langen Anteils des N. opticus sein. Die Enukleation sollte immer mit dem Einbringen eines Orbitaimplantats kombiniert werden, um eine befriedigende kosmetische Rehabilitation zu erreichen.

Strahlentherapie

Perkutane Strahlentherapie (Photonen)

Bis Ende der 1980er-Jahre war die perkutane Strahlentherapie mit Photonen bei bilateraler Erkrankung die Therapie der Wahl. Allerdings zeigte sich bei hohen lokalen Tumorkontrollraten und guten funktionellen Ergebnissen ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entstehung maligner Zweittumoren bei Patienten mit einer germinalen Mutation. Die Gruppe aus New York gehörte mit zu den ersten Zentren, die ein massiv erhöhtes Risiko radiogen induzierter Zweittumoren nach perkutaner Strahlentherapie bei hereditärem Retinoblastom publizierten (Kleinerman et al. 2005). Alle anderen Zentren haben weltweit diese Ergebnisse bestätigt, wobei insbesondere die Kombination von systemischer Chemotherapie und perkutaner Strahlentherapie das Zweittumorrisiko weiter signifikant erhöht (Kleinerman et al. 2005; Temming et al. 2017). Die perkutane Strahlentherapie mit Photonen ist daher weltweit in der Therapie des Retinoblastoms verlassen worden.

Protonenstrahltherapie

Einige Zentren untersuchen, inwieweit eine Protonenstrahltherapie, die ein sehr viel kleineres Bestrahlungsvolumen und eine weitgehende Aussparung extraokularer Strukturen ermöglicht, in der Therapie des Retinoblastoms eingesetzt werden kann. (Mouw et al. 2014, 2017; Biewald et al. 2021). Die publizierten Ergebnisse beziehen sich fast ausnahmslos auf intensiv vorbehandelte Retinoblastome in einzigen Augen ohne andere Therapieoptionen. Die Protonenstrahltherapie wurde dabei experimentell als „rescue therapy“ eingesetzt, wobei in größeren Serien bis zu 60 % der Augen erhalten werden konnten (Biewald et al. 2021).

Brachytherapie

Retinoblastome sind sehr strahlensensible Tumoren. Die Brachytherapie mit radioaktiven Applikatoren ermöglicht die Bestrahlung intraokularer Retinoblastome ohne ein erhöhtes Zweittumorrisiko, da insbesondere bei der Verwendung von Beta-Applikatoren mit 106-Ruthenium als Strahlenquelle die Bestrahlung extraokulärer Strukturen zuverlässig vermieden werden kann. Multifokale oder große Tumoren sowie eine ausgedehnte Glaskörperinfiltration lassen sich allerdings mit einer lokalen Strahlentherapie nicht ausreichend behandeln. Die Indikation für eine Brachytherapie ist somit auf Tumoren der Gruppe B und C begrenzt, wobei Tumoren im Äquatorbereich oder der anterioren Netzhaut die beste Prognose im Hinblick auf lokale Tumorkontrolle und Vermeidung radiogener Komplikationen am hinteren Augenpol wie radiogene Optikusneuropathie oder Makulopathie haben (Abb. 15). Sehr effektiv kann die Kombination einer systemischen Chemotherapie zur Tumorverkleinerung (Chemoreduktion) und die nachfolgende Brachytherapie sein (Schueler et al. 2006; American Brachytherapy Society 2014; Echegaray et al. 2020). Auf die Kombination von intravitrealer Chemotherapie und Brachytherapie wird in Abschn. 9.5 eingegangen.

Abb. 15

Juxtapapilläres Retinoblastom vor und 14 Monate nach 106-Ruthenium-Brachytherapie

Systemische Chemotherapie, Thermochemotherapie

Solange die perkutane Strahlentherapie die Therapie erster Wahl bei fortgeschrittenen Retinoblastomen darstellte, war der Stellenwert der systemischen Chemotherapie auf die adjuvante Therapie bei Hochrisikotumoren mit postlaminarer Invasion des N. opticus, subarachnoidaler Ausbreitung und orbitaler Invasion beschränkt. Nach vorherrschender Meinung war die systemische Chemotherapie nicht in der Lage, ein intraokulares Retinoblastom zu zerstören (Übersicht s. Fabian et al. 2017). Bedingt durch den Paradigmenwechsel in der Therapie des Retinoblastoms nach Aufklärung des hohen Risikos radiogen induzierbarer Zweittumoren wurde die systemische Chemotherapie Therapie erster Wahl in der Mehrzahl fortgeschrittener uni- und bilateraler Fälle, bei denen eine ausschließlich lokale Therapie nicht möglich ist (Übersicht s. Temming et al. 2017). Inwieweit die intraarterielle Chemotherapie diese Präferenz ändern kann (Chen et al. 2018), ist auf der Basis der verfügbaren Daten noch nicht absehbar.

Nahezu alle Zentren weltweit benutzen eine Kombination aus Vincristin, Etoposid und Carboplatin (VEC-Schema) (Übersicht s. Fabian et al. 2017). Für die Beschreibung der Tumorregression nach Chemotherapie wird üblicherweise die ursprünglich von Dunphy für die perkutane Strahlentherapie vorgeschlagene Klassifikation benutzt (Dunphy 1964): Typ 0: komplette Regression, Typ 1: komplette Regression mit kalzifizierten Überresten, Typ 2: fischfleischartige Regression ohne Kalzifikation, Typ 3: Kombination aus Typ 1 und Typ 2, Typ 4: atrophe chorioretinale Narbe. Es besteht Konsens, dass nur bei einer Minderzahl von Retinoblastomen die systemische Chemotherapie allein in der Lage ist, den Tumor vollständig zu zerstören. In der Mehrzahl der Fälle ist eine weitere konsolidierende Therapie notwendig. Am häufigsten wird dabei eine zusätzlich Laser-Hyperthermie (Thermochemotherapie) (Fabian et al. 2017) oder eine adjuvante Brachytherapie des regressiven Tumors durchgeführt (s. Abschn. 9.2.3). Auch wenn an der Wirksamkeit der Thermochemotherapie aus klinischer Sicht kein Zweifel bestehen kann, liegen bislang keine randomisierten Studien zu ihrer Wirksamkeit vor, sodass ein Cochrane-Report keine auswertbaren Arbeiten gefunden hatte (Fabian et al. 2017).

Kryokoagulation, Laserkoagulation

Die Kryokoagulation peripherer Tumoren in der sog. Triple-freeze-thaw-Technik ist bei neu aufgetretenen, peripheren Tumoren eine sehr effektive Methode zur lokalen Tumorkontrolle. Die ausschließlich thermische Laserkoagulation wird zugunsten der Thermochemotherapie (s. Abschn. 9.3) bei initialer Therapie nur noch selten angewandt. Bei der Therapie kleiner, mittelperipherer, neuer Tumore hat sie allerdings weiterhin einen hohen Stellenwert.

Lokale Chemotherapie

Intraarterielle Therapie

Die lokoregionale (intraarterielle) Chemotherapie von intraokularen Tumoren bietet den Vorteil einer hohen lokalen Wirkstoffkonzentration und einer verminderten systemischen Belastung des Patienten. Erste Versuche einer lokoregionalen Therapie des Retinoblastoms gehen auf Reese 1957 zurück. Die Technik wurde von Kaneko seit 1987 weiterentwickelt (Suzuki und Kaneko 2004). Hierbei wurde ein Katheter über die Femoralarterie in die A. carotis vorgeschoben und das Versorgungsgebiet zentral des Abgangs der A. ophthalmica über eine Ballonokklusion verschlossen. Melphalan wurde dann in einer Dosis von bis zu 20 mg/m² Körperoberfläche intraarteriell injiziert und das Auge anschließend mit Hyperthermie und Kortikosteroiden behandelt.

Die New Yorker Arbeitsgruppe um Abramson hat diese Technik entscheidend weiterentwickelt. Über den gleichen Zugang wird dabei die A. ophthalmica direkt sondiert, was als superselektive Therapie bezeichnet wird. Dadurch kann eine Dosisreduktion auf 3–7,5 mg Melphalan erreicht werden. Diese Arbeitsgruppe hat einen Erhalt von 70,2 % von Retinoblastom-Augen der Stadien D und E beschrieben, wobei nichtvorbehandelte Augen in 80,2 % erhalten werden konnten (Abb. 16). Darüber hinaus vermag die intraarterielle Chemotherapie offensichtlich die Zahl neu auftretender Retinoblastome im Vergleich zur systemischen Chemotherapie und der perkutanen Strahlentherapie zu vermindern, was durch eine sehr frühzeitige Therapie klinisch noch nicht sichtbarer Tumorherde erklärt werden kann (Übersicht s. Francis et al. 2018).

Abb. 16

Juxtapapilläres Retinoblastom vor, 3 Monate und 5 Monate nach intraarterieller Chemotherapie

Andere Arbeitsgruppen haben allerdings die äußerst positiven Resultate der New Yorker Arbeitsgruppe relativiert. Die Kritik bezieht sich dabei auch auf das völlige Fehlen von prospektiven, multizentrischen Studien zur Effektivität und Morbidität der intraarteriellen Chemotherapie im Vergleich zu etablierten Therapiekonzepten, sodass die Datenlage ein relativ niedriges Evidenzniveau aufweist (Diskussion s. Dimaras et al. 2015; Yousef et al. 2016).

Die Londoner Gruppe berichtete darüber hinaus über Komplikationen wie Lähmung des dritten Hirnnerven, Netzhautablösung, persistierende Glaskörperblutung und Veränderungen des retinalen Pigmentepithels und der Aderhaut mit drastischem Visusverlust (Muen et al. 2012). Die Arbeitsgruppe in Philadelphia beschrieb eine massive Verdünnung der Aderhaut auch in ophthalmoskopisch unauffälligen Augen als Folge der lokalen Toxizität von Melphalan in der Aderhaut (Maidana et al. 2014). Histopathologisch lassen sich in einem Teil der nach intraarterieller Chemotherapie sekundär enukleierten Augen Verschlüsse der Zentralarterie zusammen mit ausgedehnten vaskulitischen Veränderungen sowie persistierende Tumorzellen nachweisen (Biewald et al. 2020b). Die hohe Toxizität von Melphalan hat zur Suche nach Alternativen für die intrarterielle Chemotherapie wie Carboplatin und Topotecan geführt. Für beide Substanzen sind vergleichbare Tumorkontrollraten beschrieben worden (Francis et al. 2013).

Mittlerweile liegen die ersten Langzeitergebnisse der Gruppe aus New York zur Rate an Zweittumoren nach intraarterieller Chemotherapie vor (Habib et al. 2018). In einer Nachbeobachtungsfrist von 10 Jahren war dabei die Zweittumorrate bei Patienten mit germinaler Mutation nach intraarterieller Chemotherapie mit 2,7 % nach 5 Jahren gleich der spontanen Rate von Zweittumoren. Nach jetzigem Kenntnisstand ist damit das Risiko für maligne Zweittumoren nach intraarterieller Chemotherapie nicht erhöht.

Intraokulare Therapie (intravitreal [IVC], intrakameral [ICC])

Die intravitreale Chemotherapie ist in den letzten Jahren zu einer der wichtigsten Therapieoptionen in der Behandlung des Retinoblastoms geworden (Shields et al. 2016; Francis et al. 2017b; Abramson et al. 2019). Die ursprünglich geäußerten Befürchtungen, es könnte im Rahmen der intravitrealen Chemotherapie zu extraokularem Tumorwachstum kommen, haben sich nicht bestätigt. Die am häufigsten verwendeten Medikamente sind Melphalan (25 μg intravitreal) und Topotecan (20 μg intravitreal). Die Injektion darf nur unter besonderen Sicherheitsmaßnahmen durchgeführt werden; dazu gehören die intentionelle Bulbushypotonie durch Parazentese, ggf. Verwendung von Punctum-Plugs und Triple-freeze-thaw-Kryokoagulation an der Injektionsstelle, in der Regel in 2 mm Abstand vom Limbus. Die jetzt vorliegenden Langzeituntersuchungen zeigen, dass die intravitreale Therapie unter diesen Bedingungen sicher ist und eine extraokulare Tumoraussaat nicht auftritt (Francis et al. 2017a).

Die Langzeitergebnisse der New Yorker Gruppe über 4 Jahre nach intravitrealer Therapie zeigen auch, dass weder extraokulares Tumorwachstum noch Retinoblastom-assoziierte Todesfälle auftraten. In dieser Serie sind überwiegend weit fortgeschritten erkrankte Augen der Gruppe D und E nach der internationalen Klassifikation mit einer Kombination von intraarterieller und intravitrealer Chemotherapie behandelt worden. Okuläres Überleben und progressionsfreies Überleben lagen in dieser Serie trotz der fortgeschrittenen Stadien und diversen Vortherapien bei über 90 % (Francis et al. 2017b). Ungeachtet der erfolgreichen lokalen Tumorkontrolle fanden sich allerdings in dieser Serie deutliche Änderungen im Elektroretinogramm (ERG) in Abhängigkeit von der Zahl der Injektionen, wobei ein durchschnittlicher Abfall der maximalen Amplitude von 5,3 μV nach jeder Injektion nachweisbar war, sodass die Frage einer möglichen Toxizität der verwendeten Substanzen (Melphalan und Topotecan) nicht außer Acht gelassen werden darf (Francis et al. 2017).

Eine neue Therapieoption stellt die Kombination von lokal destruktiven oder strahlentherapeutischen Verfahren mit intravitrealer Chemotherapie dar, wodurch auch Retinoblastome mit einer Glaskörperaussaat einer Brachytherapie zugänglich werden können (Schluter et al. 2022).

Zur Therapie der intrakameralen Aussaat von Tumorzellen ist von der Gruppe in Lausanne die intrakamerale Chemotherapie entwickelt worden, wobei entweder Melphalan (Konzentration 6–30 μg/ml) oder Topotecan (Konzentration 15–30 μg/ml) alle 5–15 Tage intrakameral in Kombination mit 20 μg Melphalan intravitreal injiziert wird (Stathopoulos et al. 2022). Die Autoren haben beschrieben, dass im Langzeitverlauf 85 % der Augen ggf. in Kombination mit anderen Therapieansätzen erhalten werden können.

Chirurgische Exzision

Intravitreale Eingriffe gelten bei Retinoblastomen in der Regel als kontraindiziert. Die häufigsten Fehldiagnosen, die zur Vitrektomie bei unerkanntem Retinoblastom führen, sind intraokulare Entzündungen, intravitreales Lymphom, traumatische Blutung oder M. Coats (Biewald et al. 2020). In der Literatur sind massive Komplikationen wie Infiltration der Sklerotomien, Orbitainfiltration, Knochenmarksausaat bis hin zu Todesfällen nach Vitrektomie bei unerkanntem Retinoblastom beschrieben worden. Eine indische Arbeitsgruppe hat dabei eine Todesrate von 57 % nach Vitrektomie bei Retinoblastom publiziert; eine weitere Arbeitsgruppe aus China hat in einer Serie von 3 Patienten beschrieben, dass alle Patienten an metastasierendem Retinoblastom verstarben. (Shen et al. 2015; Kaliki et al. 2019; Biewald et al. 2020a).

Auch hochrangig publizierte Arbeiten zur kurativen Therapie therapieresistenter Retinoblastome durch vitreoretinale Chirurgie müssen deshalb aus dieser Sicht äußerst kritisch gesehen werden. In einer Serie von 21 Kindern mit beidseitigem Retinoblastom wurde – nach Enukleation des ersten Auges, nach Ausschöpfung aller Therapieoptionen und nach erneuter systemischer Chemotherapie – eine Pars-plana-Vitrektomie auch bei Glaskörperaussaat und Resektion des persistierenden Tumors durchgeführt, wobei zur Spüllösung 5 μg/ml Melphalan zugegeben wurde. Bei 9 Patienten wurde zusätzlich eine intravitreale Melphalantherapie angeschlossen. Bei 75 % dieser Augen war das letzte Sehvermögen (mittlerer Follow-up 3,3 Jahre) besser als 20/80; nur zwei Augen wurden enukleiert und eine Tumorzelldissemination außerhalb des Auges gefunden, zu einem Retinoblastom-bedingten Todesfall kam es bei keinem Patienten (Zhao et al. 2018). Ähnlich Ergebnisse sind von einzelnen anderen Arbeitsgruppen publiziert worden (Yu et al. 2020; Zhao et al. 2021).

Die Ergebnisse dieser Studie sind nicht nachzuvollziehen und nicht unwidersprochen geblieben (Tripathy 2018). Melphalan ist potenziell sehr retinatoxisch, sodass die Zugabe zur Vitrektomie-Spüllösung kritisch gesehen werden muss (Hsieh et al. 2020). Die völlig fehlende extraokulare Tumoraussaat nach einem vitreoretinalen Eingriff bei therapieresistenten Retinoblastomen ist in der Literatur mehrfach hinterfragt worden (Li et al. 2021). Trotz der zitierten Arbeiten muss deshalb die vitreoretinale Chirurgie eines vitalen, ggf. therapieresistenten Retinoblastoms als kontraindiziert angesehen werden.

Chirurgische Therapie von Behandlungskomplikationen

Für die chirurgische Therapie von Behandlungskomplikationen nach abgeschlossener Retinoblastom-Therapie gelten andere Kriterien als in Abschn. 9.6 für die Therapie vitaler Retinoblastome dargestellt. Zu den häufigsten Komplikationen zählen sekundäre Katarakte, insbesondere nach Strahlentherapie und intravitrealem Melphalan (Jia et al. 2023), Glaskörperblutungen und rhegmatogenen Netzhautablösungen, v. a. nach Behandlung großer Retinoblastome oder nach intrarterieller Chemotherapie. Größere Serien haben zeigen können, dass nach sorgfältiger Indikationsstellung und nach Abschluss der Retinoblastom-Therapie eine adäquate Therapie dieser Komplikationen möglich ist, ohne das Risiko einer Tumorzellaussaat zu erhöhen (Shields et al. 2017; Kletke et al. 2022; Rating et al. 2022)

Differenzialdiagnose: Pseudoretinoblastome

Die klinische Differenzialdiagnose zwischen Retinoblastom und Pseudoretinoblastom kann sehr schwierig bis praktisch unmöglich sein. Die häufigsten Differenzialdiagnosen sind, in der Reihenfolge der Häufigkeit, M. Coats und persistierender fetaler Glaskörper (PFV), die für 40 % bzw. 28 % aller Patienten mit der Verdachtsdiagnose eines Retinoblastoms als endgültige Diagnose gesichert werden konnten (Shields et al. 2013; Schlueter et al. 2015). Seltenere Differenzialdiagnosen sind das Medulloepitheliom und das Astrozytom. Der M. Coats stellt damit nahezu die Hälfte aller Pseudoretinoblastome und ist somit die häufigste Ursache für eine intraokulare Raumforderung im Kindesalter.

M. Coats

Der Morbus Coats ist eine in der Regel kongenital auftretende, überwiegend einseitige Erkrankung des retinalen Gefäßsystems, die vorwiegend bei männlichen Kindern bzw. Jugendlichen auftritt. Der M. Coats ist bis auf eine Ausnahme (fazioskapulohumerale Muskeldystrophie Typ 1 [FSHD1]) nicht mit systemischen Erkrankungen assoziiert. Die klinische Bandbreite reicht von einzelnen parafoveolären Telangiektasien bis hin zur totalen Netzhautablösung mit Rubeosis iridis und Sekundärglaukom (Abb. 17) (s. Kap. „M. Coats“).

Abb. 17

Fortgeschrittener M. Coats mit totaler, retrolental gelegener Netzhautablösung und typischen Gefäßveränderungen in der abgelösten Netzhaut

Die Differenzialdiagnose zwischen M. Coats und Retinoblastom ist auch unter Berücksichtigung moderner bildgebender Verfahren häufig schwierig. Weiterführende bildgebende Verfahren wie CT, MRT und Ultraschallechografie können die Diagnose eingrenzen, aber das Vorhandensein eines Retinoblastoms in vielen Fällen nicht ausreichend sicher ausschließen (Daruich et al. 2017). Retinoblastome können als Masquerade-Syndrom auftreten und alle typischen Symptome eines M. Coats simulieren. Im Unterschied zum Erwachsenenalter ist eine intraokulare Biopsie im Kindesalter wegen der hohen Gefahr der Tumorzellaussaat kontraindiziert, sodass die Diagnose mit Hilfe klinischer (insbesondere bildgebender Verfahren) gesichert werden muss. Im Einzelfall kann dies unmöglich sein, sodass im Zweifel ein funktionell erblindetes Auge eher enukleiert werden sollte, als dass die Diagnose eines lebensbedrohlichen Tumors verzögert wird (Soliman et al. 2017). Hilfreich könnte die sog. Liquid Biopsy sein (s. Abschn. 3.1).

Persistierender fetaler Glaskörper (PFV)

Persistierender fetaler Glaskörper (PFV; vormals PHPV) ist eine seltene, überwiegend unilaterale vitreoretinale Malformation, die durch eine retrolentale fibrovaskuläre Masse aufgrund von Defekten in der primären Glaskörperregression gekennzeichnet ist. Klinisch findet sich meistens ein Mikrophthalmus, eine retrolentale fibrovaskuläre Membran sowie ein längs durch den Glaskörper ziehender, fibröser Strang mit ausgeprägter Traktion der peripapillären Netzhaut (Abb. 18).

Abb. 18

Persistierender fetaler Glaskörper (PFV) mit retrolentaler Membran, durch den Glaskörperraum ziehendem Strang und peripapillärer Traktion

Andere intraokulare Tumoren im Kindesalter

Medulloepitheliome sind seltene Tumoren des Ziliarepithels (Abb. 19), die im Kindergartenalter auftreten und unterschiedliche Differenzierungsgrade von hochmaligne bis zu völlig ausdifferenziertem, ektopischen Gewebe aufweisen können. Juvenile pilozytische Astrozytome sind klinisch nicht eindeutig von Retinoblastomen zu trennen, wohingegen multiple Astrozytome der Netzhaut, wie sie beim M. Bourneville auftreten können, durch ihre nahezu epiretinale Lokalisation und die fehlende Wachstumstendenz besser abgegrenzt werden können (Übersicht s. Schlueter et al. 2015).

Abb. 19

Medulloepitheliom mit Einbruch in die Vorderkammer

Interdisziplinäre Zusammenarbeit und Schnittstellen – Konsequenzen genetischer Befunde

Jedes Retinoblastom kann erblich sein. Aufgrund der Möglichkeit unvollständiger Penetranz und Mutationsmosaik haben Angehörige von Retinoblastom-Patienten im Kindesalter ein erhöhtes Risiko für diesen Tumor. Obwohl in einigen Fällen Tumorwachstum schon während der Schwangerschaft sonografisch erkannt werden konnte, werden in der Regel ophthalmologische Vorsorgeuntersuchungen bei Risikopatienten regelmäßig unmittelbar nach der Geburt durchgeführt. Die Zeitabstände der weiteren Kontrollen richten sich nach dem Alter des Kindes, wobei im ersten Lebenshalbjahr üblicherweise alle 3–4 Wochen eine Untersuchung in Narkose sinnvoll ist. Die Abstände werden dann verlängert und betragen vom 4. bis zum 6. Lebensjahr meist 6 Monate.

Da die Vorsorgeuntersuchungen aufwendig sind, werden von den meisten Familien genetische Analysen gewünscht, durch die ein erhöhtes Risiko ausgeschlossen werden kann. Bei Patienten und Angehörigen im Erwachsenenalter können die Analysen auch für die Familienplanung wichtig sein. Durch Verabschiedung des Präimplantationsdiagnostikgesetzes ist jetzt auch in Deutschland die Präimplantationsdiagnostik legalisiert worden, durch die verhindert werden kann, dass Kinder die Disposition zu Retinoblastom ererben (Bundesministerium für Gesundheit 2016).

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