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Die Augenheilkunde
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Publiziert am: 29.03.2024

Therapie bei malignen Lidtumoren

Verfasst von: Antonio Bergua
Die mikroskopisch kontrollierte chirurgische Exzision ist der Goldstandard in der Behandlung von malignen Tumoren der Augenlider. Die Schnittränder sollten histologisch kontrolliert werden, idealerweise mit Paraffinschnitten oder mit der von Mohs beschriebenen Technik. Die okuloplastische Rekonstruktion muss die funktionellen und kosmetischen Aspekte der periokularen Region berücksichtigen. In den letzten Jahren hat die Bedeutung der Chemotherapie in der Therapie maligner Tumoren der Augenlider erheblich zugenommen. Neue Chemotherapeutika sind Hedgehog-Inhibitoren (Vismodegib und Sonidegib) zur Behandlung von Basaliomen, EGRF-Inhibitoren (Cetuximab, Erlotinib) zur Behandlung von Plattenepithelkarzinomen, BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib, Dabrafenib) und MEK-Inhibitoren (Trametinib) zur Behandlung von malignen Melanomen der Haut. Zu den Immuntherapeutika zählen die Checkpoint-Inhibitoren Anti-PD-1 (Pembrolizumab, Nivolumab) und Anti-CTLA4 (Ipilimumab), welche ebenfalls in der Behandlung von malignen Melanomen der Haut Einsatz finden.

Einleitung

Maligne Hauttumoren machen fast ein Drittel aller neu diagnostizierten Karzinome aus. Man schätzt, dass 5–10 % von ihnen in der periokulären Region auftreten. Maligne periokuläre Tumoren machen etwa 90 % aller Augentumoren aus. Die Tumoren befinden sich in der Regel an den Augenlidern, insbesondere am Unterlid. Die Symptome maligner Lidtumoren können insgesamt sehr ähnlich sein, aber der klinische Verlauf und die Prognose sind sehr unterschiedlich (Holbach et al. 2002a, b). Maligne Lidtumoren können ein erhebliches Morbiditäts- und sogar Mortalitätsrisiko darstellen. Das Spektrum der Lidmalignome reicht von relativ indolenten knotigen Prozessen wie dem Basaliom bis hin zu den sehr aggressiven Melanomen oder Talgdrüsen- und Merkel-Zell-Karzinomen.
Zu den primären malignen Neubildungen der Augenlider gehören v. a. lokal aggressiv wachsende Basalzellkarzinome (85 %) und andere Tumoren mit teilweise ausgeprägtem Metastasierungspotenzial, wie Plattenepithelkarzinome, Talgdrüsenkarzinome, Merkel-Zell-Karzinome und andere, weniger häufige histopathologische Typen wie Schweißdrüsenadenokarzinome und metastasierende Tumoren. Daher ist es unerlässlich, die wichtigsten klinischen Merkmale maligner Lidtumoren zu kennen, um je nach Merkmalen des Tumors, Komorbiditäten und persönlichen Umständen des Patienten über die am besten geeigneten Therapieverfahren zu entscheiden. In letzter Zeit wurden neue, nichtchirurgische Behandlungsformen für periokuläre Malignome eingeführt. Die chirurgische Entfernung und angemessene okuloplastische Rekonstruktion bleibt jedoch der Goldstandard.

Diagnose und Therapie verschiedener maligner Lidtumoren

Basalzellkarzinom

Basaliome (BCC) sind die häufigsten malignen Lidtumoren und machen etwa 90–95 % aller bösartigen Lidtumoren aus. Basalzellkarzinome treten in der Regel bei Patienten zwischen 50 und 80 Jahren auf, werden aber zunehmend auch bei jüngeren Patienten als Folge übermäßiger Sonnen- oder UV-Licht-Exposition beobachtet, die eine kumulative krebserregende Wirkung hat. Sie treten häufiger bei hellhäutigen Menschen auf. Die Differenzialdiagnose bei diesen Patienten sollte das Basalzellnävussyndrom (Gorlin-Goltz-Syndrom), den Naevus sebaceus oder das Xeroderma pigmentosum umfassen. Risikofaktoren für die Entstehung dieser Tumoren sind UV-Licht und genetische Faktoren (Hedgehog-Signalweg) (Cox und Margo 2016). UV-Strahlung induziert die Bildung karzinogener Photoprodukte, wie Cyclobutan-Pyrimidin-Dimer (CPD) und Pyrimidin (6–4)-Pyrimidon (64PP), die DNA-Mutationen induzieren und zusammen mit der immunsuppressiven Wirkung der UV-Strahlung zur Entstehung von Hauttumoren führen (Narayanan et al. 2010). UV-induzierte Mutationen im Tumorsuppressorgen TP53 wurden ebenfalls in etwa 50 % der BCC-Fälle gefunden. Mutationen, die bei der Entstehung von Hautkrebs eine wichtige Rolle spielen, aktivieren Gene des interzellulären Hedgehog-Signalweges, darunter Patched (Ptch), Sonic Hedgehog und Smoothened (Celebi et al. 2016). Basaliome sind am häufigsten im Bereich des unteren Augenlids (50–60 %) und des medialen Kanthus (25–30 %) zu finden, seltener im Bereich des oberen Augenlids (15 %) und des lateralen Kanthus (5 %). Basalzellkarzinome können nach ihrem klinischen Erscheinungsbild in Subtypen unterteilt werden. Das noduläre oder noduloulzerative Basalzellkarzinom, das häufiger vorkommt und weniger aggressiv ist, beginnt als etwas erhabener, solider, runder Knoten mit definierten Konturen und feinen Teleangiektasien. Zu Beginn kommt es in der Regel zu einer Ulzeration im Zentrum des Knötchens. Noduläre Basaliome können aber auch andere klinische Formen annehmen, wie z. B. die Vortäuschung eines Papilloms, eines Naevus oder einer Zyste. Beim Morphea-Basalzellkarzinom oder sklerodermiformen Basalzellkarzinom handelt es sich in der Regel um einen blass gefärbten, relativ flachen, infiltrativen Prozess (insbesondere, wenn er am medialen Kanthus lokalisiert ist), dessen genaue Grenzen klinisch oft schwer zu erkennen sind. Andere Varianten des Basalzellkarzinoms sind zystische und pigmentierte Formen. Pigmentierte Basaliome können als melanozytäre Tumoren fehldiagnostiziert werden. Basaliome können eine umfangreiche Gewebezerstörung verursachen, metastasieren aber nur in seltenen Fällen (in der Literatur sind nur etwa 130 Fälle beschrieben). Bei schlecht umschriebenen Morphea-Basaliomen und Basaliomen im Bereich des medialen Kanthus ist die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs oder einer orbitalen Invasion größer (in 2–4 % der Fälle), weshalb sie am schwierigsten zu behandeln sind (Leibovitch et al. 2005; Howard et al. 1992). Weitere ungünstige prognostische Faktoren bei Basaliomen sind Rezidive (insbesondere nach Radiatio), unvollständig entfernte Tumoren und vorangegangene Strahlentherapie (Holbach et al. 2002a; Sun et al. 2015b).
Therapie des Basalzellkarzinoms
1.
Die mikroskopisch kontrollierte Exzision gilt als Goldstandard. Die Kontrolle der Exzisionsränder ist bei nodulären Basaliomen einfacher als bei Morphea-Basaliomen, da bei Letzteren die Grenze des Tumorwachstums oft klinisch nicht erkennbar ist. Sobald die palpebralen Schnittränder der Exzision tumorfrei sind, kann eine okuloplastische Rekonstruktion durchgeführt werden. Nach einer chirurgischen Behandlung wird eine Heilungsrate von etwa 95 % erreicht, je nach Lage, Größe und pathologischer Ausprägung des Basalioms. Nach der Exzision liegt die Rückfallquote bei 1–5 % pro Jahr (Sun et al. 2015b; Pfeiffer et al. 2015).
 
2.
Die Kryotherapie als alternative Methode zur chirurgischen Entfernung, insbesondere bei kleineren knotigen Tumoren (Buschmann 2002). Für Basaliome mit geringem Risiko ist Imiquimod-Creme (Aldara® 5 %, MEDA Pharma GmbH & Co) wahrscheinlich die beste nichtchirurgische Behandlungsoption (Thomson et al. 2020; Bath-Hextall et al. 2014).
 
3.
Die Strahlentherapie: Sie ist mit Vorsicht anzuwenden und nur bei knotigen Tumoren, die nicht zu groß oder invasiv sind. Eine Strahlentherapie sollte nicht bei Patienten mit Autoimmunsyndromen und Krankheiten, die mit einer erhöhten Strahlenempfindlichkeit einhergehen, wie Basalzellkarzinomsyndrom, Xeroderma pigmentosum, Lupus erythematodes oder Sklerodermie, durchgeführt werden (Lang et al. 2018).
 
4.
Die photodynamische Therapie (mit 5-ALA oder MAL) kann zur Behandlung von superfiziellen, nodulären nichtinvasiven Basaliomen eingesetzt werden, vorzugsweise wenn Kontraindikationen für eine chirurgische Exzision bestehen (Lang et al. 2018).
 
5.
Pharmakologische systemische Behandlung mit Vismodegib (Erivedge®, Roche Pharma AG) oder Sonidegib (Odomzo®, Sun Pharmaceuticals Deutschland GmbH) (Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren) bei fortgeschrittenen und inoperablen Tumoren oder bei Patienten mit Gorlin-Goltz-Syndrom und multiplen Tumoren (Basalzellnävussyndrom) oder mit orbitaler Invasion (Yin et al. 2013; Demirci et al. 2015; Migden et al. 2015). Cemiplimab (Libtayo®, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH) ist ab 2021 für die Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Basalzellkarzinoms (BCC) bei Erwachsenen zugelassen, bei denen der Tumor unter einem Hedgehog-Pathway-Inhibitor (HHI) fortgeschritten ist oder die einen HHI nicht vertragen.
 

Plattenepithelkarzinom

Das Plattenepithelkarzinom ist nach dem Basalzellkarzinom das zweithäufigste kutane Malignom und macht 5–10 % der diagnostizierten periokularen Hauttumoren aus (Sun et al. 2015a; Sullivan 2009). Sein Ursprung sind die Keratinozyten der Epidermis. Es kann de novo entstehen oder sich aus Vorstufen wie dem Carcinoma in situ (Morbus Bowen) oder aus präkanzerösen Läsionen wie der aktinischen Keratose entwickeln. Besonders betroffen sind immunsupprimierte Patienten, aber auch Patienten mit Neurodermitis oder Xeroderma pigmentosum. Weitere wichtige Risikofaktoren für die Entstehung dieser Tumoren sind die Exposition gegenüber UV-Licht sowie das Zigarettenrauchen und die Infektion mit dem humanen Papillomavirus (Yin et al. 2015). Männer sind weniger häufig betroffen als Frauen. Die Diagnose wird in der Regel im Alter von 58 Jahren gestellt und betrifft hauptsächlich hellhäutige, ältere Menschen. Kutane Plattenepithelkarzinome zeigen sich in der Regel als schmerzlose Flecken, Knötchen oder Plaques mit chronischer Schuppung, Verhärtung und Teleangiektasien. Die meisten dieser Tumoren befinden sich am Unterlid (48–68 %), 24–36 % am medialen Kanthus, 22–31 % am Oberlid und etwa 9–16 % am lateralen Kanthus (Malhotra et al. 2004; Faustina et al. 2004). Das Plattenepithelkarzinom ist aggressiver als das Basalzellkarzinom und wächst auch stärker infiltrativ. Plattenepithelkarzinome in der periokularen Region haben ein geringeres Metastasierungspotenzial und eine niedrigere Sterblichkeit als Karzinome in anderen anatomischen Regionen. Es ist möglich, dass Tumorzellen in die Perineuralscheiden eindringen, was die Prognose verschlechtert (McNab et al. 1997). Wird das Plattenepithelkarzinom erst spät diagnostiziert, können bereits die Orbita oder sogar intrakranielle Strukturen infiltriert sein. Darüber hinaus erfolgt in etwa 20 % der Fälle eine Metastasierung, zuerst in regionale Lymphknoten (präaurikulär, parotid und submandibulär) (Faustina et al. 2004). Aus diesen Gründen sind Morbidität und Mortalität im Vergleich zum Basalzellkarzinom erhöht. Bei angemessener Therapie und frühzeitiger Diagnose ist die Prognose gut (Sun et al. 2015a). Es ist nicht ungewöhnlich, dass es keine zuverlässigen Anhaltspunkte gibt, um Plattenepithelkarzinome klinisch von Basalzellkarzinomen zu unterscheiden.
Therapie bei Plattenepithelkarzinomen
1.
Die mikroskopisch kontrollierte Exzision gilt als Goldstandard, ähnlich wie beim Basalzellkarzinom, mit anschließender okuloplastischer Rekonstruktion nach Nachweis von tumorzellfreien Schnitträndern (Sun et al. 2015a).
 
2.
Die Kryotherapie des Tumors und der Umgebung mit einem Sicherheitsabstand von 5–6 mm ist nur bei Patienten empfohlen, bei denen eine chirurgische Entfernung nicht möglich ist. Der größte Nachteil ist die mangelnde Kontrolle des Exzisionsrandes, insbesondere in der Tiefe.
 
3.
Die Strahlentherapie ist von begrenztem Nutzen, da der Tumor nicht sehr strahlenempfindlich ist. Erforderlichenfalls Adjuvans nach chirurgischer Exzision. In jedem Fall sollte eine postoperative Strahlentherapie durchgeführt werden bei a) R1- oder R2-Resektion (wenn keine Möglichkeit zur Resektion besteht), b) ausgedehntem Lymphknotenbefall (> 1 Lymphknoten befallen, Lymphknotenmetastasen > 3 cm, Kapselruptur) und c) intraparotidem Lymphknotenbefall (Leitlinienprogramm 2022). Darüber hinaus sollte eine adjuvante Strahlentherapie durchgeführt werden, wenn eine ausgedehnte Infiltration der Perineuralscheide vorliegt oder wenn der Resektionsrand knapp ist (Leitlinienprogramm 2022).
 
4.
Die zur Behandlung von Plattenepithelkarzinomen eingesetzten Chemotherapeutika sind Cisplatin (Cisplatin medac®, Medac), Doxorubicin (Adriblastin®, Pfizer), 5-Fluorouracil (5-FU medac®, Medac), Methotrexat (Lantarel®, Pfizer) und Bleomycin (Bleomedac®, Medac). Die Rolle der Chemotherapie als systemische Behandlung ist auf bestimmte Situationen bei der Therapie von fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen beschränkt (Goyal et al. 2017). Topische Imiquimod-Creme (Aldara® 5 %, MEDA Pharma), ein Immunmodulator, der für die Behandlung von Genitalwarzen, aktinischer Keratose und Morbus Bowen zugelassen ist, ist auch für die Behandlung von oberflächlichen Plattenepithelkarzinomen angezeigt. Es sollte 4–6 Wochen lang 3-mal wöchentlich aufgetragen werden, wobei der Kontakt mit dem Auge zu vermeiden ist. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom sollte die erste Linie der systemischen Behandlung der Einsatz eines für diese Indikation zugelassenen Inhibitors des programmierten Zelltodproteins 1 (PD-1) sein. Der PD-1-Rezeptor-Inhibitor Cemiplimab (Libtayo®, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH) wurde kürzlich von der Food and Drug Administration (FDA) (2018) und in der Europäischen Union (EU) (2019) für die Behandlung von inoperablen metastasierten Plattenepithelkarzinomen zugelassen (Leitlinienprogramm 2022). Daten aus der zulassungsrelevanten EMPOWER-CSCC-1-Studie zeigen, dass etwa jeder zweite Patient auf Cemiplimab mit einer deutlichen Rückbildung des Tumors anspricht, darunter bis zu 20 % komplette Remissionen. Ab 2022 befindet sich Cemiplimab in klinischen Studien der Phase 2 für die Behandlung von Plattenepithelkarzinomen im Stadium II, III oder IV (M0) (Gross et al. 2022). Die empfohlene Dosis beträgt 350 mg i.v. einmal alle 3 Wochen. Bei Fortschreiten der Erkrankung trotz der Behandlung mit PD-1-Rezeptor-Inhibitoren oder bei Kontraindikationen gegen diese Art der Immuntherapie wird eine Therapie eingesetzt, die auf den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) abzielt, z. B. Erlotinib oder Gefitinib, oder monoklonale Antikörper gegen den EGFR (z. B. Cetuximab) (Yin et al. 2013). Aus präventiver Sicht haben mehrere Studien bestätigt, dass eine regelmäßige Nikotinamid-Supplementierung (500 mg 2-mal täglich oral) über ein Jahr die Rate neuer Plattenepithelkarzinome um 30 % reduziert, allerdings nur während der Einnahme (Chen et al. 2015; Minocha et al. 2019).
 

Talgdrüsenkarzinom

Es handelt sich um hochgradig maligne Tumoren, die sehr selten vorkommen: Nur etwa 2 % der Lidmalignome sind Talgdrüsenkarzinome. Das Talgdrüsenkarzinom ist ein langsam wachsender Tumor, der in der Regel ältere Menschen und mehr Frauen als Männer sowie Menschen orientalischer Abstammung betrifft. Am häufigsten tritt er am Oberlid auf, wo es anatomisch gesehen mehr Talgdrüsen gibt, insbesondere die Meibom-Drüsen (~ 50 an den Oberlidern, ~ 25 an den Unterlidern), obwohl der Tumor auch von den Zeis-Drüsen oder anderen akzessorischen Talgdrüsen ausgehen kann. Die klinische Diagnose eines Talgdrüsenkarzinoms ist in der Regel nicht einfach, da es im Frühstadium nur wenige klinische Anzeichen für eine maligne Erkrankung gibt. Es kann daher leicht mit gutartigen Prozessen wie einem Chalazion oder einer chronischen Blepharitis verwechselt werden. Die Prognose des Talgdrüsenkarzinoms ist auch deshalb schlechter als die von Basaliomen und Plattenepithelkarzinomen, weil es zur Bildung von Fernmetastasen neigt (in 25 % der Fälle) und eine hohe Rezidivrate aufweist (ca. 33 %) (Holbach et al. 2002a). Die Gesamtsterblichkeitsrate liegt bei 10–20 %, was hauptsächlich auf eine späte Diagnose zurückzuführen ist. Eine schlechte Prognose besteht v. a. bei Tumoren mit einer Größe von mehr als 10 mm, Oberlidbeteiligung, multizentrischem Ursprung, diffusem Befall beider Augenlider und Symptomen, die länger als 6 Monate andauern (Esmaeli et al. 2012). Talgdrüsenkarzinome können sporadisch oder als Teil einer autosomal dominanten Erkrankung wie dem Muir-Torre-Syndrom (MTS) auftreten (Holbach et al. 2002a). Die Familien- und persönliche Anamnese sowie der Nachweis von Mikrosatelliteninstabilitäten, Mismatch-Reparaturgenen und Tumorsuppressorgenen (FHIT) in Tumorgewebe und/oder Blut können zur Differenzierung beitragen, was für die Nachsorge betroffener Familien wichtig ist (Goldberg et al. 2006). Talgdrüsenkarzinome in MTS sind weniger aggressiv und metastasieren seltener als solitäre Talgdrüsenkarzinome (Cohen et al. 1991).
Behandlung von Talgdrüsenkarzinomen
1.
Auch hier gilt die mikroskopisch kontrollierte Exzision im gesunden Gewebe als Goldstandard. Kann ein multizentrischer Befall mit Tendenz zu pagetoidem intraepithelialen Wachstum nicht ausgeschlossen werden, können zusätzliche Inzisionsbiopsien im Bereich der Conjunctiva bulbi erforderlich sein, um die tatsächliche Ausdehnung des Tumors zu bestimmen („Mapping-Biopsien“).
 
2.
Gegebenenfalls adjuvante lokale Therapie mit Kryotherapie und/oder Mitomycin C zur Behandlung verbliebener intraepithelialer Tumorzellen im Bereich der Conjunctiva bulbi und fornicis.
 
3.
Die Tumoranamnese des Patienten und seiner Verwandten ersten Grades auswerten, um zwischen der sporadischen Form und dem Muir-Torre-Syndrom zu unterscheiden. Bei Vorliegen eines Muir-Torre-Syndroms ist eine Assoziation mit anderen Tumoren (viszeralen Neoplasien) auszuschließen und ein interdisziplinäres Screening zu planen. Eine immunhistochemische Färbung mit MLH1, MSH2 oder MSH6 ist nützlich, um festzustellen, welche Patienten an einen Genetiker zur MTS-Untersuchung überwiesen werden sollten (Brady und Hurst 2017).
 
4.
Staging-Untersuchung durch Palpation, Ultraschall der regionalen Lymphknoten und/oder radiologische Bildgebung (z. B. Kopf-, Hals- und Bauch-CT mit Kontrastmittel). Eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie ist im Stadium T2b oder schlechter indiziert (T2b: Tumor > 10 mm, aber nicht > 20 mm in der größten Ausdehnung; oder er umfasst die gesamte Dicke des Augenlids) (Esmaeli et al. 2012).
 
5.
Wenn ein Talgdrüsenkarzinom in die Orbita eindringt, sollte eine orbitale Exenteration in Betracht gezogen werden, insbesondere bei ausgedehnten und tief invasiven Läsionen.
 
6.
Eine Strahlentherapie kann in Fällen mit Nerven- oder Lymphknotenbefall und als Erstbehandlung bei Patienten, die für eine chirurgische Exzision nicht in Frage kommen, in Betracht gezogen werden, obwohl Talgdrüsentumorzellen wenig empfindlich für eine Strahlentherapie sind.
 
7.
Spezifische systemische Therapien können bei fortgeschrittener Krankheit nicht empfohlen werden, aber es werden gezielte Therapien und Immuntherapien entwickelt (Owen et al. 2019). Einige Forscher haben beispielsweise eine konventionelle Chemotherapie mit Adriamycin und Cyclophosphamid oder platinbasierte Chemotherapeutika mit Paclitaxel oder 5-Fluorouracil und Folinsäure beschrieben (Kaliki et al. 2016). Immuntherapien zur Behandlung von Talgdrüsenkarzinomen mit instabilen Mikrosatelliten oder zielgerichtete Therapien wie Retinsäure-Rezeptor-β-Agonisten, Androgenrezeptor (AR)-Antagonisten und EGFR-Inhibitoren oder Checkpoint-Inhibitoren sind weitere Optionen, die derzeit geprüft werden (Na et al. 2021). Bislang fehlen klinische Studien über den Einsatz zielgerichteter Therapien beim Talgdrüsenkarzinom der Augenlider. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde festgestellt, dass der Hedgehog-Signalweg bei Talgdrüsenkarzinomen hochreguliert ist, was den Einsatz von Anti-Smoothened/SMO-Therapien, wie bei der Behandlung von Basaliomen, unterstützen könnte (Bladen et al. 2018). Die klinische Nachuntersuchung sollte mindestens 3 Jahre lang alle 6 Monate durchgeführt werden.
 

Keratoakanthom

Keratoakanthome sind seltene epitheliale Tumoren im periokularen Bereich (Kottler und Bergua 2006). Sie werden in der Regel bei Patienten, die älter als 50 Jahre sind, am Unterlid diagnostiziert. Das Keratoakanthom erscheint als solitäre, fleischfarbene, kuppelförmige Läsion mit einem zentralen, mit Keratin gefüllten Pfropf. Sie tritt am häufigsten bei älteren Männern mit heller Haut in sonnenexponierten Arealen auf. Eine genetische Grundlage für ihre Entstehung ist noch nicht bekannt. Die Läsion wächst schnell, neigt aber dazu, sich innerhalb von 3–6 Monaten spontan zu verkleinern und eine atrophische Narbe zu hinterlassen. Einige Autoren halten es für gutartig, während andere es für eine niedriggradige Form des Plattenepithelkarzinoms halten (Sánchez et al. 2000). Gegenwärtig ist die Behandlung der Wahl die vollständige chirurgische Entfernung des Tumors, wobei der Tumor in seriellen Paraffinschnitte untersucht wird, um etwaige Herde maligner Transformation zu erkennen. Wenn eine chirurgische Behandlung nicht möglich ist, ist es wichtig, eine Inzisionsbiopsie und eine Behandlung mit Kryotherapie, Strahlentherapie oder 5-Fluorouracil (5-FU) als Alternative durchzuführen. Die intraläsionale Verabreichung von Methotrexat, 5-FU oder Bleomycin oder die Verabreichung von Acitretin (Neotigason®, Roche) 1 mg/kg KG/d p.o. für 4 Wochen wurde ebenfalls beschrieben.

Maligne Melanome der Lidhaut

Maligne Melanome sind mit einer Häufigkeit von 0,1–1,8 % sehr seltene Tumoren des Augenlids. In vielen Fällen ist das Augenlid auch von großen Melanomen der Konjunktiva mitbefallen. Maligne Melanome der periokularen Region sind in der Regel pigmentiert und leicht erhaben. Das maligne Melanom tritt am häufigsten am Unterlid auf (56,8 %), mit deutlich geringeren Anteilen am Oberlid (13,3 %), an der Stirn (12,9 %), am lateralen Kanthus (10,3 %) und am medialen Kanthus (2,2 %) (Mancera et al. 2019). Sie entstehen in der Regel in bekannten pigmentierten Arealen, selten de novo. Es wurden vier klinisch-pathologische Formen des kutanen Melanoms beschrieben: Das Lentigo-maligna-Melanom ist der häufigste histopathologische Typ, gefolgt vom nodulären Melanom, dem superfiziell spreitenden Melanom und dem akrolentiginösen Melanom. Lentigo maligna, auch bekannt als melanotische Sommersprosse nach Hutchinson, gilt als Melanom in situ. Das Risiko eines Fortschreitens der Lentigo maligna zu einem Melanom ist nicht ausreichend untersucht, wird aber mit einem Lebenszeitrisiko von etwa 5 % als gering eingeschätzt (Weinstock und Sober 1987). Der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung eines malignen Melanoms der Haut ist die natürliche Exposition gegenüber UV-Licht, obwohl auch genetische Faktoren prädisponierend sind (Turner et al. 2018; Ostrowski und Fisher 2021; Lo und Fisher 2014). Breslow-Tumordicke und Clark-Level (Tumorinvasion) sind die wichtigsten prognostischen Faktoren. Eine Breslow-Tumordicke von mehr als 1,5 mm und/oder ein Clark-Level ≥ IV sind mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden (Breslow 1970). Bis zu 50 % der Konjunktiva- und Augenlidmelanome können eine „v-Raf-murine-sarcoma-viral-oncogene-homolog-B1 (BRAF)-Mutation“ aufweisen. Der therapeutische Einsatz von BRAF-Inhibitoren gewinnt an Bedeutung, sobald der Patient Metastasen entwickelt (Chapman et al. 2011).
Therapie maligner Melanome des Augenlids
1.
Mikroskopisch kontrollierte Exzision mit ausreichendem Sicherheitsabstand zu den Tumorrändern, vorzugsweise auf der Basis von Paraffinschnitten, ggf. mit immunhistochemischen Untersuchungen, insbesondere bei nichtpigmentierten Tumoren. Studien zeigen, dass ein Sicherheitsabstand von etwa 5 mm oder mehr angemessen ist. Bei einigen Patienten sind mehrzeitige Exzisionen erforderlich (Yin et al. 2014). Das histologische Staging nach der aktuellen TNM-Klassifikation (Tumordicke nach Breslow, Ulzeration) ist obligatorisch. Der Tumortyp sollte nach der WHO-Klassifikation bestimmt werden (Leitlinienprogramm 2022). Die plastische Rekonstruktion wird durchgeführt, nachdem die Schnittränder frei von Tumorzellen sind.
 
2.
Bei Lentigo maligna (Melanom in situ) wird zwar die chirurgische Exzision empfohlen, doch kann die Kryotherapie oder die topische Anwendung von Imiquimod-Salbe (5 %) als primäre Behandlung – oder als adjuvante Therapie nach chirurgischer Exzision oder Kryotherapie – therapeutisch gerechtfertigt sein (Ahmed und Berth-Jones 2000; Elia et al. 2016). Mögliche Nebenwirkungen nach der Behandlung mit Imiquimod-Salbe 5 % sind Rötung, Druckgefühl und Schwellung.
 
3.
Eine Strahlentherapie sollte nur palliativ in Betracht gezogen werden.
 
4.
Staging-Untersuchung durch Palpation, Ultraschall der regionalen Lymphknoten und/oder radiologische Bildgebung (z. B. Computertomografie mit Kontrastmittel von Kopf, Hals und Abdomen) oder Sentinel-Lymphknoten-Biopsie, insbesondere bei Patienten mit histologischem Nachweis einer vaskulären oder lymphatischen Invasion oder mit einer Breslow-Tumordicke oder -tiefe von mehr als 1 mm.
 
5.
Bei inoperablen oder metastasierten kutanen Melanomen gibt es systemische Behandlungsmöglichkeiten mit Checkpoint-Inhibitoren (Ipilimumab, Nivolumab, Atezolizumab). Patienten mit BRAF-V600E- oder V600K-Mutationen können auch eine adjuvante Therapie mit einem BRAF- und mitogen-aktivierte Proteinkinase (MEK)-Inhibitor (Dabrafenib, Trametinib, Vemurafenib) erhalten, profitieren aber überwiegend auch von einer Immuntherapie. In diesen Fällen sollte die richtige Behandlungsstrategie in einem individuellen Vorgehen durch eine interdisziplinäre Tumorkonferenz festgelegt werden.
 

Merkel-Zell-Karzinom (neuroendokrines Karzinom)

Das Merkel-Zell-Karzinom ist ein seltener, sehr aggressiver Tumor – mit einer Sterblichkeitsrate von 40 % –, der sowohl epithelialen als auch neuroendokrinen Ursprungs ist (North et al. 2019). Er macht weniger als 1 % der malignen Augenlidtumoren aus. Die Pathogenese des Merkel-Zell-Tumors ist noch nicht vollständig geklärt, aber es ist bekannt, dass das Merkel-Zell-Polyomavirus (MCPyV) zusammen mit der UV-Exposition und der Immunsuppression eine wichtige Rolle bei seinem Auftreten spielt. Es handelt sich um einen asymptomatischen, solitären, roten oder violetten Knotentumor mit darüberliegenden Teleangiektasien. Der Merkel-Zell-Tumor kann andere periokuläre Malignome imitieren. Der Tumor tritt am häufigsten an Kopf und Hals auf (40–75 %), also in Bereichen mit der höchsten UV-Exposition. Das Merkel-Zell-Karzinom betrifft in der Regel das Oberlid und ist eng mit Madarose assoziiert. Es wächst schnell (in der Regel 6 Monate), ist schmerzlos und tritt bei immunsupprimierten Menschen über 50 Jahren auf. Das Risiko einer Metastasierung, entweder bei der Erstvorstellung oder bei Rezidiv, beträgt etwa 30 % (North et al. 2019). Aus prognostischer Sicht haben lokalisierte Tumoren, die zum Zeitpunkt der Diagnose kleiner als 2 cm sind und keine Lymphknotenmetastasen aufweisen, eine gute Prognose. Tumoren, die größer als 2 cm sind, haben eine schlechte Prognose. Die geschätzte 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 50 %.
Behandlung des Merkel-Zell-Karzinoms
1.
Mikroskopisch kontrollierte Exzision distal zum gesunden Gewebe mit einem Sicherheitsabstand von ca. 5–6 mm (Colombo 2000a).
 
2.
Eine Strahlentherapie kann bei ausgewählten Patienten adjuvant eingesetzt werden. Ihr Wert ist umstritten (Herbert et al. 2014).
 
3.
Staging-Untersuchung durch Palpation, Ultraschall der regionalen Lymphknoten und/oder radiologische Bildgebung (z. B. Kontrastmittel-CT von Kopf, Hals und Abdomen) oder Sentinel-Lymphknoten-Biopsie.
 
4.
Die systemische Chemotherapie erfolgt in der Regel nach den Protokollen für die Erstlinienbehandlung des kleinzelligen Lungenkarzinoms, die Etoposid und Carboplatin enthalten (Poulsen et al. 2003). Avelumab (Bavencio®, Merck) ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper aus der Klasse der Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Avelumab bindet spezifisch an den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1). Avelumab erhielt im Dezember 2015 den Orphan-Drug-Status für die Behandlung des Merkel-Zell-Karzinoms (Kaufman et al. 2016). Der Einsatz einer Strahlentherapie in Kombination mit dem Programmed-Death-1-Inhibitor Pembrolizumab (2 mg/kg KG oder 200 mg i.v. über 30 min alle 3 Wochen) wird derzeit untersucht (Nghiem et al. 2016).
 

Kaposi-Sarkom

Das Kaposi-Sarkom (KS) ist ein seltener Tumor des Endothels und der glatten Gefäßmuskulatur, der durch eine Infektion mit dem humanen Herpesvirus 8 verursacht wird, einem DNA-Virus aus der Unterfamilie der Gammaherpesvirinae (Kaposi 1872; Cathomas 2000). Während über KS in der Konjunktiva berichtet wurde, ist es bei nicht HIV-infizierten Patienten selten beschrieben worden, dass die Augenadnexe betroffen sind (Curragh et al. 2018). Es wurden vier klinische Entitäten beschrieben: klassisches KS, afrikanisches endemisches oder lymphadenopathisches KS, iatrogenes KS und HIV-assoziiertes KS. Seit dem Aufkommen von AIDS ist die periokuläre KS eine relativ häufige Erscheinung (25 % der Patienten) bei dieser Krankheit.
Die Therapie richtet sich nach vielen Faktoren, wie z. B. der Klassifizierung der Krankheit, dem Ausmaß und der Anzahl der Läsionen sowie dem Gesundheitszustand des Patienten. Beim klassischen KS wird der Tumor in der Regel beobachtet, wenn der Patient keine okulären Beschwerden hat. In Fällen mit funktioneller Beteiligung ist eine chirurgische Behandlung angezeigt. Weitere Behandlungsmöglichkeiten für das klassische KS sind Kryotherapie, Laser und intraläsionale Injektionen mit Bleomycin, Vincristin oder Interferon-α (3–5 Mio. Einheiten, 3-mal wöchentlich, über 3–4 Wochen) (Brambilla et al. 2010). Eine α-Strahlentherapie (2000–3000 cGy, wobei die Gesamtdosis in Fraktionen von 200–300 cGy pro Sitzung über 3 Wochen verabreicht wird) und eine systemische Chemotherapie werden bei aggressiveren Formen der Krankheit eingesetzt (Cattelan et al. 2004). Bei HIV-infizierten Patienten kann die Durchführung einer antiretroviralen Therapie mit Immunrekonstitution und bei immunsupprimierten Patienten die Reduzierung der Immunsuppressiva zu einer Spontanheilung des Kaposi-Sarkoms führen.

Mycosis fungoides

Mycosis fungoides (MF) ist ein niedriggradiges, malignes, kutanes T-Zell-Lymphom, das durch eine monoklonale Vermehrung von CD4+-Helfer-T-Zellen gekennzeichnet ist. Im Frühstadium zeigen die Patienten erythematöse Flecken, Plaques, später auch Tumoren. Die Krankheit kann über viele Jahre (10–15 Jahre) langsam fortschreiten. Augenmanifestationen treten in der Regel bei fortgeschrittener Krankheit auf. Das Auftreten von Tumoren, Erythrodermie, Lymphknoten- oder Viszeralbefall kann mit einer schlechten Prognose verbunden sein. Ein Befall des Auges und der Adnexe durch MF ist selten. Bislang wurden nur wenige Fälle von großen Lidtumoren bei MF berichtet (Yeşiltaş et al. 2020). Die Behandlung und Reaktion auf die okuläre Ausbreitung der MF ist unterschiedlich. Die Therapie umfasst in der Regel eine lokale Strahlentherapie für tiefere oder intraokulare Läsionen, Psoralen plus UV-A (PUVA) und eine systemische Chemotherapie.

Andere Hauttumoren der Augenlider

Neben gutartigen Tumoren und primären malignen Neubildungen der Augenlider können auch Metastasen auftreten, wobei das Mammakarzinom der am häufigsten beobachtete Tumor ist, gefolgt von Prostatakarzinom, Lungenkarzinom, kutanem oder uvealem Melanom und Nierenzellkarzinom. In vielen Fällen kann das Auftreten einer periokularen Metastase die erste Manifestation der Primärtumorerkrankung sein (Colombo et al. 2001). Die Behandlung von Metastasen in der periokularen Region fällt in den Zuständigkeitsbereich des Onkologen und umfasst in der Regel Chemo- und Strahlentherapie. Tumoren der Tränendrüse, der Orbita und der ableitenden Tränenwege können einen Tumor des Augenlids nachahmen (Berta et al. 2013). Dies gilt auch für Prozesse, die von der Nase oder den Nasennebenhöhlen ausgehen (d. h. sekundäre Lidtumoren, z. B. Adenokarzinome) mit Ausbreitung im Lidbereich, sowie für Pseudotumoren. Zu letzteren gehören zystische Prozesse (z. B. Dermoidzysten) (Colombo et al. 2000b), andere gutartige Veränderungen (Lipoidproteinose) (Huchzermeyer et al. 2010; Collin 2006), phakomatöse oder neurogliale Choristome (Holbach et al. 1989), nichtinfektiöse entzündliche Veränderungen (Chalazion, pseudorheumatoide Knoten) (Berta et al. 2015), Sarkoidose, granulomatöse Polyangiitis (Morbus Wegener) und IgG4-assoziierte Erkrankungen (Berta et al. 2015) sowie Infektionskrankheiten (Abszesse, nekrotisierende Fasziitis, Molluscum contagiosum usw.). Das kutane Angiosarkom ist ein seltenes Neoplasma, das vom Gefäßendothel ausgeht. Es tritt am häufigsten nach dem 55. Lebensjahr auf. Palpebrale Angiosarkome werden mit einer Exzision und adjuvanter Strahlentherapie behandelt (Conway et al. 2003; Gündüz et al. 1998; West et al. 2022). Die Prognose des kutanen Angiosarkoms ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 12 % generell schlecht. Maligne Lidtumoren erfordern eine korrekte klinische Differenzialdiagnose, die ggf. durch eine Biopsie und eine histologische und/oder immunhistochemische und/oder genetische Analyse unterstützt wird, um eine spezifische Therapie zu ermöglichen.

Chirurgische Formen der Behandlung

Die mikroskopisch kontrollierte, chirurgische Exzision ist der Goldstandard bei der Behandlung von Lidtumoren im Hinblick auf die Verringerung von Rezidiven, und es kann eine etwas niedrigere Rezidivrate bei der Mohsschen mikrografischen Chirurgie (MMS) geben (Hübner 1999; Collin 2006; Tyers und Collin 2008; Thomson et al. 2020). Bei malignen Lidtumoren ist eine mikroskopische Kontrolle der chirurgischen Schnittränder erforderlich. Sie sollten histologisch mit Hilfe von Paraffinschnitten (Goldstandard), Schnellparaffinschnitten (innerhalb von 24 h), Gefrierschnitten (Schnellschnitte) (Conway et al. 2004) und/oder mit der oben erwähnten Mohs-Technik (Mohs 1986) überprüft werden. Der Vorteil von Gefrierschnitten ist, dass sie zum Zeitpunkt der Exzision durchgeführt werden. Diese Technik ist schnell und effektiv in bestimmten Situationen, in denen die Anzahl der zu untersuchenden Schnittränder gering ist, z. B. bei Basalzellkarzinomen am Lidrand, um freie Ränder lateral und medial im Bereich einer pentagonalen Exzision in der Nähe des Punctum lacrimalis zu erkennen (Conway et al. 2004). Die histologische Interpretation von Gefrierschnitten kann für den Pathologen schwierig sein, insbesondere bei Nichtbasalzellkarzinomen (z. B. Talgdrüsenkarzinomen mit pagetoidem Wachstum oder bei Melanomen) (Weiling et al. 2016). In solchen Situationen ist ein zweizeitiges chirurgisches Vorgehen angebracht (Mittelviefhaus und Löffler 1993). Sobald die Tumorzellfreiheit durch Paraffinschnitte bestätigt ist, kann eine okuloplastische Rekonstruktion der Operationswunde durchgeführt werden. Das Ziel der plastischen Rekonstruktion ist die vollständige Wiederherstellung des Augenlids mit der vorderen Lamelle (Haut und Musculus orbicularis oculi) und der hinteren Lamelle (Tarsus und Konjunktiva). Sowohl die Funktionalität als auch das kosmetische Ergebnis müssen berücksichtigt werden. Besonders wichtig ist die korrekte Positionierung des medialen und lateralen Lidbändchens. Kleine Liddefekte können direkt verschlossen werden, während größere Defekte in der Regel eine Rekonstruktion mit Lappen oder Hauttransplantaten erfordern. Mindestens einer der Lappen muss vaskularisiert sein. Lokale Hautlappen eignen sich als erste Wahl für die Rekonstruktion der vorderen Lamelle. Eine gute Blutversorgung und eine geringe Narbenkontraktion führen in der Regel zu sehr guten Ergebnissen. Freie Hauttransplantate können aus der gesunden prä- oder postaurikulären Region, der Fossa supraclavicularis oder der Innenseite des Oberarms gewonnen werden. Im Allgemeinen wird eine Rekonstruktion angestrebt, bei der die horizontale Spannung maximiert und die vertikale Spannung minimiert wird, was zu Entropium und Trichiasis oder Ektropium führen könnte. Um eine vollständige Tumorentfernung zu erreichen, muss – je nach Art des zu behandelnden Tumors – bei der Exzision ein ausreichender Sicherheitsabstand eingehalten werden. Die Leitlinien lauten 3–4 mm für noduläre Basalzellkarzinome, 4–6 mm für Plattenepithelkarzinome und 5–6 mm für alle anderen, oben beschriebenen, malignen Tumoren (Auw-Haedrich et al. 2009). Bei aggressiven Lidmalignomen, z. B. dem malignen Melanom, kann eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie in Betracht gezogen werden, möglicherweise mit anschließender Lymphknotendissektion (Morton et al. 2006). Im Falle einer Tumorinvasion in die Orbita kann eine Exenteratio orbitae erforderlich sein. Einige maligne Tumoren, wie z. B. Plattenepithelkarzinome, neigen dazu, in die Perineuralscheiden einzudringen (Sun et al. 2015a) und in regionale Knoten zu metastasieren.
Die okuloplastische Rekonstruktion ist ebenso wichtig wie die korrekte chirurgische Exzision von Lidtumoren und umfasst sowohl funktionelle als auch kosmetische Aspekte. Außerdem muss die korrekte Ausbildung eines stabilen Lidrandes gewährleistet sein, der die Konjunktiva und das Hornhautepithel schützt. Es sollte auf eine ausreichende und möglichst symmetrische Öffnung der Lidspalte im Verhältnis zum kontralateralen Auge sowie auf einen vollständigen Lidschluss geachtet werden. Die Innenfläche des rekonstruierten Augenlids – in der Regel mit tarsaler Bindehaut oder Schleimhauttransplantaten – muss die darunterliegende, sich ständig bewegende Augenoberfläche schützen. Die Methode der plastischen Rekonstruktion der Augenlider muss je nach Alter des Patienten und der Elastizität und Dehnbarkeit des Lidgewebes, den biologischen und anatomischen Bedingungen der Haut um die zu rekonstruierende Operationswunde, der Größe und Lage des Defekts, der Histologie der Läsion sowie den Präferenzen und der Erfahrung des Chirurgen entschieden werden.
Aus topografischer Sicht können bei der Rekonstruktion des Augenlids nach der Exzision maligner Lidtumoren verschiedene Szenarien in Betracht gezogen werden. Diejenigen, die nicht die Lidränder betreffen, können durch direkten Verschluss repariert werden. Bei kleinen Hautläsionen des unteren und oberen Augenlids werden horizontale Schnitte empfohlen. Am unteren Augenlid wird ein vertikaler Schnitt verwendet, um ein Ektropium zu vermeiden. Manchmal ist es notwendig, die Hautelastizität zu fördern, indem die Ränder der angrenzenden Haut unterminiert werden. Wenn ein direkter Verschluss nicht möglich ist, sollten Verschiebe-, Transpositions-, Rotations- oder Tunnellappen verwendet werden. Wann immer es möglich ist, sollten lokale Lappen – unter Verwendung von Haut, die nach der Exzision an den Defekt angrenzt – den hautfreien Transplantaten vorgezogen werden, da sie eine bessere Textur und ein besseres kosmetisches Endergebnis bieten. Weitere Vorteile dieser Technik sind die Ähnlichkeit in der Farbe der mobilisierten Haut und die hervorragende Gefäßversorgung. Die am häufigsten verwendeten anatomischen Spenderstellen für Lappen in der okuloplastischen Chirurgie sind: temporal, maxillar, glabellar, frontal, paranasal und nasolabial. Bei der Rekonstruktion der vorderen Lamelle mittels Haut- und Muskeltransplantation ist die Spenderstelle in der Regel das kontralaterale Oberlid. Weitere Spenderregionen sind die präaurikuläre Region, die postaurikuläre Region und in geringerem Umfang die supraklavikuläre Haut.

Hautlappen bei der Rekonstruktion des unteren Augenlids

Die Rekonstruktion von Liddefekten, die die Lidkante mit einbeziehen, erfordert andere Maßnahmen. Kleine Defekte (weniger als 1/3 der Gesamtlänge) des Unterlids können durch direkten Verschluss rekonstruiert werden. Bei Defekten, die größer als 1/3 sind, wird eine Kanthotomie und Kantholyse durchgeführt, um die Spannung zu verringern und einen direkten Verschluss zu ermöglichen. Bei Defekten zwischen 50 % und 75 % sollte zusätzlich zur Kantholyse ein Verschieberotationslappen verwendet werden. Am häufigsten werden semizirkuläre Tenzel-Lappen verwendet, die aus dem Schläfenbereich hergestellt werden. Es ist auch möglich, V-Y-Verschiebelappen mit einem subkutanen Pedikel wie beim Insellappen zu verwenden. Zur Rekonstruktion der hinteren Lamelle wird der tarsokonjunktivale gestielte Lappen (1937 von Hughes beschrieben und 1976 von Hughes selbst modifiziert) verwendet, mit zusätzlicher Transplantation von Haut aus dem kontralateralen Oberlid (alternativ auch mit präaurikulärer oder retroaurikulärer Haut) zur Rekonstruktion der vorderen Lamelle. Die Rekonstruktion des Unterlids ist auch mit einem freien tarsokonjunktivalen Transplantat in Verbindung mit einem Hautlappen zur Rekonstruktion der vorderen Lamelle möglich.
Bei vollständigen Defekten (100 % der horizontalen Lidspalte) des Unterlids werden Rotations- und Verschiebelappen der seitlichen und unteren Wange (Mustardé-Lappen) durchgeführt, die mit Transplantaten zur Rekonstruktion der hinteren Lamelle (freie tarsokonjunktivale Autotransplantation, Schleimhauttransplantate vom harten Gaumen usw.) kombiniert werden.

Hautlappen bei der Rekonstruktion des oberen Augenlids

Kleine Defekte, die den Lidrand betreffen (1/3 der Oberlidlänge), können je nach Dehnbarkeit des Lids direkt mit oder ohne Kanthotomie verschlossen werden. Bei größeren Defekten (1/3–1/2 der Beteiligung) wird in der Regel der für das Oberlid modifizierte, semizirkuläre Tenzel-Lappen nach Durchführung einer Kantholyse verwendet. Größere Defekte erfordern aufwendigere Techniken, wie z. B. einen gestielten tarsokonjunktivalen Lappen des Unterlids (Cutler-Beard-Lappen) oder ein freies tarsokonjunktivales Transplantat des kontralateralen Oberlids (hintere Lamelle) und eine Deckung (wenn genügend redundante Haut vorhanden ist) mit einem Haut- und Orbikularis-Muskel-Verschiebeplastik vom Oberlid (vordere Lamelle).

Hautlappen zur Rekonstruktion von Defekten des Canthus internus

Bei Tumoren, die den Canthus internus betreffen, können nach der chirurgischen Exzision verschiedene Rekonstruktionstechniken angewandt werden. Am einfachsten ist es, die spontane Bildung von Granulationsgewebe zuzulassen. Hauttransplantate aus angrenzenden Arealen, in der Regel aus dem Oberlid, wo die Haut sehr dünn und redundant ist, können gute funktionelle und kosmetische Ergebnisse erzielen. Eine bessere Rekonstruktionsqualität bieten Verschiebelappen aus dem Unterlid oder der Wange (wie von Imre oder Burow beschrieben), die fest mit dem Periosteum verbunden sein müssen. Die Rekonstruktion des inneren Kanthalbereichs ist problematischer, wenn auch die Kanalikuli betroffen sind. In diesem Fall kann die Verwendung einer mono- oder bikanalikulären Intubation indiziert sein. Bei größeren Defekten werden glabelläre Rotationslappen (V auf Y), die ursprünglich von Gillies beschrieben und später von Reiger modifiziert wurden, wegen ihrer guten Durchblutung und der großen Beweglichkeit des Gewebes in dieser Region verwendet. Der frontomediale Lappen wird auch, wenn auch in geringerem Umfang, für die Rekonstruktion ausgedehnter Defekte des inneren Kanthus und des medialen Teils des Unterlids verwendet. Da maligne Tumoren des Canthus internus dazu neigen, in das Ligamentum palpebrale mediale (inneres Lidband), den Saccus lacrimalis oder sogar in die Orbita einzudringen, sollte besonderer Wert auf eine ausgedehnte und mikroskopisch kontrollierte Exzision des Tumors sowie auf regelmäßige Kontrolluntersuchungen gelegt werden, die auch radiologische Bildgebungsverfahren umfassen können.

Hautlappen zur Rekonstruktion von Defekten des Canthus lateralis

Die am häufigsten verwendeten Hautlappen für die Rekonstruktion in diesem Bereich sind Verschiebelappen oder Transpositionslappen. Es ist auch möglich, tarsokonjunktivale Lappen (gestielt oder frei) (für die Rekonstruktion der hinteren Lamelle) in Kombination mit freien Hauttransplantaten aus dem kontralateralen Oberlid für die Rekonstruktion der vorderen Lamelle zu verwenden. Manchmal ist es notwendig, einen gestielten periostalen Lappen aus der lateralen Orbita (Jochbeinsäule) zu verwenden, um den lateralen Lidwinkel wiederherstellen zu können.

Nichtchirurgische Therapien

Wie bereits beschrieben, ist die mikroskopisch kontrollierte, chirurgische Exzision von Lidtumoren normalerweise die Behandlung der Wahl. Für Patienten, die eine chirurgische Exzision ablehnen, nicht narkosefähig sind oder mehrere Tumorprozesse haben, gibt es jedoch andere Behandlungsmöglichkeiten. Die am häufigsten verwendeten nichtchirurgischen Therapien, die auch adjuvant eingesetzt werden können, werden im Folgenden erläutert.

Photodynamische Therapie

Die ersten Versuche, maligne Lidtumoren, insbesondere Basaliome, mit der photodynamischen Therapie (PDT) zu behandeln, wurden 1993 in Deutschland unternommen (Hintschich et al. 1993; Hoerauf et al. 1994). Neben Basaliomen hat sich die PDT auch bei der Therapie anderer Hauttumoren wie aktinischer Keratose und Morbus Bowen als wirksam erwiesen (Hoerauf et al. 1994).
Die photodynamische Therapie (mit 5-ALA oder MAL) kann zur Behandlung von oberflächlichen, nichtinvasiven Basaliomen eingesetzt werden, vorzugsweise wenn Kontraindikationen für eine Exzision bestehen (Lang et al. 2018). Bei der PDT werden die Wirkstoffe 5-Aminolävulinsäure (5-ALA, Levulan®, DUSA Pharmaceuticals, USA) und ihr Ester Methyl-Aminolävulinat (MAL, Metvix®; Galderma, Lausanne, Schweiz) sowie neuerdings Hexylaminolevulinat (HAL, Hexvix®, Ipsen Pharma) auf den Hauttumor aufgetragen (3 h Inkubation) und im Tumorgewebe in einen Fotosensibilisator (Protoporphyrin IX, PPIX) umgewandelt (Salmivuori et al. 2019). Bei Bestrahlung mit rotem Licht mit einer Wellenlänge von 570–670 nm, die im Absorptionsspektrum des Fotosensibilisators liegt, kommt es zu einer intrazellulären PPIX-Aktivierung, die zur Zerstörung von Tumorzellen durch die Produktion freier Sauerstoffradikale führt. Diese Behandlung hat eine selektiv zerstörende Wirkung auf das Tumorgewebe und sollte 2-mal pro Behandlungszyklus durchgeführt werden, wobei zwischen den Behandlungen mindestens eine Woche Pause liegen sollte. Die Entfernung des Tumorgewebes durch Kürettage vor der Anwendung von MAL verbessert die Ergebnisse. In Deutschland sind mehrere Substanzen für die Behandlung von superfiziellen und nodulären Basalkarzinomen zugelassen: MAL und eine ALA-haltige Nanoemulsion. MAL-PDT führt im Vergleich zu Imiquimod bei der Behandlung von superfiziellen Basaliomen wahrscheinlich zu weniger Rezidiven (Arits et al. 2013).
Die Anwendung der PDT im periokularen Bereich oder sogar bei Tumoren, die sich direkt auf den Augenlidern befinden, kann zunächst eine absolute Kontraindikation darstellen. Nach den Erkenntnissen in der Literatur (Wang et al. 1999; Togsverd-Bo et al. 2009) kann die PDT jedoch bei ausgewählten Fällen von oberflächlichen und nodulären Basaliomen bei Patienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff kontraindiziert ist, mit angemessenem Augenschutz eingesetzt werden. Die PDT-Behandlung ist gut verträglich und kann bei malignen Lidtumoren neoadjuvant, palliativ oder sogar, je nach Autor, kurativ eingesetzt werden (Serra-Guillén et al. 2012). Auch diese Therapieoption hat verschiedene Nebenwirkungen (Schmerzen, Ödeme, Lichtempfindlichkeit), die bei der chirurgischen Therapie nicht auftreten.

Radiotherapie

Die externe Strahlentherapie zur Behandlung von malignen Lidtumoren führt in 93,3–96,5 % der Fälle zu einer lokalen Kontrolle und bietet auch gute funktionelle und kosmetische Ergebnisse (Schlienger et al. 1996). Trotzdem kann es noch Jahre nach der Therapie zu einem Lokalrezidiv kommen, sodass die Patienten langfristig beobachtet werden müssen. Non-Hodgkin-Lymphome der Augenlider und der Orbita sind besonders strahlenempfindlich. Eine Bestrahlung kann bei lokalisierten Prozessen ohne Hinweise auf eine systemische Beteiligung indiziert sein (Yahalom et al. 2015). In der Regel werden Dosen von 25–40 Gy verwendet. Eine Bestrahlung von malignen Lidtumoren (Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom usw.) kann bei Patienten in Betracht gezogen werden, die für eine konventionelle Chirurgie nicht in Frage kommen. Eine Radiotherapie kann auch adjuvant sinnvoll sein, z. B. bei Patienten mit diffusen Angiosarkomen der Augenlider (Yin et al. 2013; Conway et al. 2003) oder bei Lidtumoren mit Invasion in die Orbita. Eine Strahlentherapie kann bei einigen Plattenepithelkarzinomen mit hohem Risiko dazu beitragen, die Rate der Lymphknotenbeteiligung zu verringern (Veness 2005). Die wichtigste akute Nebenwirkung sind Hautrötungen, die in der Regel innerhalb von 6 Wochen abklingen. Die Keratinisierung der Conjunctiva tarsi führt zur Entwicklung einer Keratoconjunctivitis sicca. Weitere Nebenwirkungen der Strahlentherapie im periokularen Bereich sind Hypopigmentierung und Hautatrophie, Kataraktbildung, Keratopathie, Optikusneuropathie und Retinopathie, deren Intensität von der Lage und Größe des Tumors und der kumulativen Strahlendosis abhängt. Außerdem ist die Rate der Tumorrezidive nach Bestrahlung höher (17–20 %) als nach konventioneller chirurgischer Resektion. Dieses Risiko steigt v. a. bei größeren Tumoren (mehr als 1 cm Durchmesser) und bei Prozessen im medialen Lidwinkel mit dem daraus resultierenden Risiko einer Tumorinvasion in die Orbita und das Neurokranium.

Kryotherapie

Die Kryotherapie kann zur Behandlung kleiner und oberflächlicher Basaliome, aktinischer Keratosen, von Plattenepithelkarzinomen in situ oder Lentigo maligna eingesetzt werden (Buschmann 2002). Therapeutisch sinnvoll ist sie bei Patienten, die mit konventioneller Chirurgie nicht operiert werden können, sowie bei Patienten mit multiplen superfiziellen Basaliomen (Gorlin-Goltz-Syndrom). Vor einer Kryotherapie sollte immer eine Biopsie des zu behandelnden Tumors durchgeführt werden. Sie eignet sich für kleine, oberflächliche Tumoren in der Nähe der Tränenpünktchen und des Canaliculus lacrimalis, da diese Strukturen sehr widerstandsfähig gegen das Einfrieren sind. Die Tiefe der kryodestruktiven Effekte ist begrenzt, daher ist diese Technik für invasive Tumoren nicht geeignet. Der Grad der Gewebezerstörung hängt von mehreren Faktoren ab: der Geschwindigkeit der Temperatursenkung, der Geschwindigkeit des Auftauens des Gewebes, der Konzentration der gelösten Stoffe im behandelten Gewebe, der Dauer der Exposition gegenüber Minustemperaturen, der niedrigsten im Zielgewebe erreichten Temperatur und der Anzahl der angewandten Gefrier-Auftau-Zyklen (Murchison et al. 2011). Die doppelte Gefrier-Auftau-Technik ist die am häufigsten verwendete Kryotherapiemethode. Im angrenzenden gesunden Gewebe kommt es zu einer vorübergehenden Entzündung mit Erythem. Zu den dauerhaften Folgen können eine Depigmentierung der Haut mit Atrophie, Narbenbildung und der Verlust von Wimpern gehören. Die Kryotherapie von periokularen Malignomen bietet einige Vorteile. Sie wird ambulant durchgeführt, ohne dass ein steriler Operationssaal erforderlich ist. Sie erfordert nicht die für invasive Eingriffe erforderliche aseptische Umgebung. Das Adnexgewebe wird geschont, was besonders bei großen Tumoren und solchen, die das Tränenabflusssystem betreffen, von Vorteil ist. Es besteht keine Notwendigkeit, die Antikoagulationstherapie vor der Operation zu unterbrechen. Zeitaufwendige plastische Rekonstruktionen werden vermieden. Die funktionellen und kosmetischen Ergebnisse sind hervorragend (Finskas et al. 2020), allerdings liegt die Rezidivrate bei etwa 10 %. Die histopathologische Art des Tumors (Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom usw.) hat keinen signifikanten Einfluss auf die Rezidivrate.

Medikamentöse Therapien

Topische Chemotherapie und Immuntherapie

Die topische Chemotherapie ist im Augenlidbereich aufgrund ihrer möglichen reizenden und toxischen Wirkung auf die Konjunktiva und die Kornea schwierig anzuwenden. Vor der Anwendung bei einem periokularen Hauttumor muss eine Biopsie durchgeführt werden, um das Vorhandensein des zu behandelnden malignen Tumors zu bestätigen. In den USA und der EU sind zwei Medikamente für die Therapie von Basaliomen zugelassen: 5-Fluorouracil-Salbe (5-FU) (Efudix®, MEDA Pharma) und Imiquimod-5-%-Salbe (Aldara®, Axicorp Pharma GmbH). Tirbanibulin-Salbe (Klysiri®, Almirall) ist seit Juli 2021 für die Behandlung von aktinischer Keratose zugelassen. Die topische Anwendung von Diclofenac-Natrium 3 % in Hyaluronsäure-2,5-%-Gel (Solaraze®, Kohlpharma GmbH), 5-Fluorouracil-Salbe (Efudix®, MEDA Pharma) und Imiquimod-3,75-%-Salbe (Zyclara®, Viatris Healthcare GmbH) werden ebenfalls zur topischen Behandlung der aktinischen Keratose eingesetzt.

Tirbanibulin

Der Wirkstoff Tirbanibulin (Klysiri®, Almirall) gehört zu den Mikrotubuli-Inhibitoren und ist als Salbe für die topische Behandlung von nichthyperkeratotischen und nichthypertrophen aktinischen Keratosen im Gesicht oder auf der Kopfhaut bei Erwachsenen zugelassen. Tirbanibulin hemmt die Tubulinpolymerisation durch selektive Bindung an α- und β-Tubuline. Dadurch wird der Zellzyklus unterbrochen, was zum Zelltod führt. Tirbanibulin hemmt auch den Src (von engl. Sarcoma)-Tyrosinkinase-Signalweg. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen unter Tirbanibulin waren lokale Hautreaktionen an der Applikationsstelle als Salbe, darunter Erytheme (91 %), Schuppung (82 %), Krustenbildung (46 %) und Schwellungen (39 %). Tirbanibulin-Salbe sollte in einer dünnen Schicht auf die zu behandelnde Fläche bis zu 25 cm2 einmal täglich auf das Gesicht oder die Kopfhaut für einen Behandlungszyklus von 5 aufeinanderfolgenden Tagen aufgetragen werden. Acht Wochen nach Beginn der Behandlung sollte die therapeutische Wirkung bewertet werden.

5-Fluorouracil (5-FU)

Das Zytostatikum 5-Fluorouracil (5-FU), das in der Augenheilkunde vom subkonjunktivalen Einsatz nach filtrierender Glaukomchirurgie her bekannt ist, ist auch als 5 %ige Creme (Efudix®, Meda Pharma) für die Haut verfügbar. In Deutschland ist 5-FU als 5 %ige Creme zur Behandlung des Morbus Bowen zugelassen. Es wird bis zu 4 Wochen lang 2-mal täglich angewendet. Die ersten Auswirkungen der Behandlung, wie Rötungen oder Erosionen, sind in der Regel nach 1–2 Wochen zu beobachten. Auch hat es die Zulassung zur Therapie von aktinischen Keratosen und oberflächlichen Basalzellkarzinomen und weist eine hohe Effektivität auf.

Elektrochemotherapie mit Bleomycin

Die Elektrochemotherapie (EKT) kann zur Behandlung von malignen Hauttumoren eingesetzt werden. Dabei werden zytotoxische Wirkstoffe, klassischerweise Bleomycin, durch kurze elektrische Impulse in den Tumor eingeschleust (Elektroporation). Dies hat eine direkte zytotoxische Wirkung auf die Tumorzellen. Es gibt Erfahrungen mit dieser Technik bei der Behandlung von Basaliomen (Campana et al. 2017).

Imiquimod

Imiquimod, ein spezifischer Agonist des Toll-like-Rezeptors (TLR) 7, verstärkt die Immunantwort, indem es die Produktion von Interferon-alpha und die Freisetzung von Zytokinen induziert, hat eine antivirale Wirkung und entwickelt Reaktionen gegen das Tumorwachstum. Als Creme in einer Konzentration von 3,75 % (Zyclara®, MEDA Pharma) ist Imiquimod wirksam bei der Therapie von aktinischer Keratose. Für die Behandlung von kleinen oberflächlichen Basalzellkarzinomen (seit 2006 zugelassen) und Lentigo maligna wird die 5 %ige Formulierung (Aldara® Creme, MEDA Pharma) verwendet (Sekulic et al. 2012; Demirci et al. 2010; Ross et al. 2010). Bei oberflächlichen Basaliomen wird Imiquimod einmal täglich an 5 Tagen in der Woche über 6 Wochen angewendet. Die Ansprechraten auf die Behandlung liegen bei oberflächlichen Basaliomen bei etwa 87 %, wobei mehr Rezidive als nach chirurgischer Resektion auftreten. Obwohl Imiquimod nicht für die Behandlung von nodulären Basaliomen zugelassen ist, gibt es Arbeiten und Erfahrungen, die seinen Einsatz unterstützen (Blasi et al. 2005). 42–100 % der mit Imiquimod behandelten nodulären Basaliome sprechen vollständig auf die Behandlung (in der Regel 12 Wochen lang) an. Imiquimod ist wahrscheinlich die beste nichtchirurgische Behandlungsoption für Basaliome mit geringem Risiko (Thomson et al. 2020). Imiquimod-5-%-Creme kann auch außerhalb der Zulassung zur Behandlung der Bowen-Krankheit bei immunkompetenten Personen sowie bei Melanomen in situ eingesetzt werden (Park et al. 2017; Ellis et al. 2012). Nebenwirkungen sind Erytheme und Hypopigmentierung.

Interferon-alpha-Augentropfen

Interferon-alpha-Augentropfen werden zur topischen Behandlung von epithelialen Dysplasien und Carcinoma in situ der Konjunktiva eingesetzt. Die systemische Anwendung von Interferon ist eine adjuvante Therapieoption für das kutane Melanom.

Systemische Chemotherapie und Immuntherapie

Die systemische Chemotherapie hat sich bei der Therapie bestimmter periokulärer Malignome als sehr erfolgreich erwiesen, wo sie routinemäßig nach standardisierten Behandlungsprotokollen eingesetzt wird. Sie ist z. B. eine gute Option bei Rhabdomyosarkomen und Non-Hodgkin-Lymphomen mit möglichem Befall von Augenlid und Orbita. Bei Patienten mit Basalzellkarzinom, bei denen eine operative Sanierung nicht möglich oder gewünscht ist, können systemische Chemotherapeutika wie Cisplatin und Doxorubicin eingesetzt werden (Luxenberg und Guthrie 1986).

Inhibitoren des Hedgehog-Signalweges

Zellwachstum und -entwicklung können über den Hedgehog-Signalweg reguliert werden. Seine Gene kodieren Polypeptide, die, an die Zelloberfläche gebunden, den Signalweg beeinflussen. Zwei Transmembranproteine – Patched 1 und Smoothened genannt – sind dafür entscheidend. Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Aktivierung dieses Signalwegs und verschiedenen Tumorentitäten, wie z. B. dem Basalzellkarzinom, bei dem eine Mutation in diesem Signalweg zu einer verstärkten Expression des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) führt. Die Ursache der Veränderung ist in der Regel eine Loss-of-function-Mutation von Patched 1 oder eine aktivierende Mutation des Smoothened Transmembrane Protein (Cox und Margo 2016). Vismodegib (Erivedge®, Roche) – seit 2012 für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Basalzellkarzinom zugelassen – zielt auf diese Mutationen ab, indem es an den Smoothened-Rezeptor bindet und so den Signalweg unterbricht. Es bietet daher eine neue Option für die Therapie des Basalzellkarzinoms (Yin et al. 2013; Sekulic et al. 2012; Gill et al. 2013). Die Therapie mit Vismodegib ist indiziert bei Patienten, die nicht operiert werden können, sowie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren oder multiplen Tumoren wie beim Basalzellnävussyndrom (Gorlin-Goltz-Syndrom). Auch in Situationen, in denen das Basaliom in die Orbita eingedrungen ist. Vismodegib ist wirksam bei der Behandlung von periokulären Basallzellkarzinomen mit orbitaler Beteiligung und kann eine Exenteration verhindern (Wong et al. 2017). Erwähnenswert sind die enormen Kosten der Vismodegib-Therapie von etwa 9000 € pro Monat. Während der Behandlung muss der Patient 1 Kapsel Vismodegib 150 mg pro Tag einnehmen. Zu den weit verbreiteten Nebenwirkungen, von denen etwa 100 % der Patienten betroffen sind, gehören Muskelkrämpfe, Alopezie, Dysgeusie, Dysosmie, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Durchfall usw. Bei 7,7–38 % der Patienten in Studien zu periokularen Basaliomen war ein Absetzen des Medikaments erforderlich (Martel et al. 2021).
Der zweite zugelassene Hedgehog-Inhibitor, Sonidegib (Odomzo®, Sun Pharmaceuticals Germany GmbH), der 2017 in Deutschland auf den Markt kam, zeigte in der Zulassungsstudie (BOLT) zunächst eine Remissionsrate von 36 % und ein nahezu identisches Nebenwirkungsspektrum wie das (inzwischen zugelassene) Vismodegib in der 200-mg-Dosisgruppe. Trotz der nachgewiesenen Wirksamkeit bei der Behandlung von kutanen Basaliomen gibt es nur sehr wenige Erfahrungen mit der Anwendung von Sonidegib bei Palpebralbasaliomen (De Giorgi et al. 2021; Hou et al. 2020).

Gezielte Therapie

In den letzten Jahren wurden neue Medikamente für die Behandlung von malignen Lidtumoren entwickelt, insbesondere für die aggressiveren, die dazu neigen, in die Orbita einzudringen oder Metastasen zu bilden. Zu den wichtigsten Therapien zählen gezielte und Immuntherapien. Zu ihren Vorteilen gegenüber der konventionellen Chirurgie gehört die Möglichkeit, fast alle malignen Tumoren unabhängig von ihrer anatomischen Lage zu behandeln, ohne chirurgische Exzision und anschließende plastische Rekonstruktion. Zu den Nachteilen dieser neuen medikamentösen Therapien gehören mögliche Nebenwirkungen, die Entwicklung einer primären oder sekundären Resistenz, ein fehlender Konsens über das Behandlungsschema und hohe Kosten (Martel et al. 2021).
EGFR-Inhibitoren
Cetuximab
Plattenepithelkarzinome exprimieren den epithelialen Wachstumsfaktor (EGFR), der das Wachstum und die Vermehrung von Tumorzellen fördert. Cetuximab (Erbitux®, Eli Lilly and Company, Bristol-Myers Squibb und Merck KGaA), ein monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1 und EGFR-Inhibitor, wird intravenös für die Behandlung von Patienten mit inoperablen invasiven Plattenepithelkarzinomen – auch im periokularen Bereich – eingesetzt (Yin et al. 2013; Shepler et al. 2006). Derzeit behindern hohe Kosten, eine lange Behandlungsdauer und toxische Nebenwirkungen den routinemäßigen Einsatz von Cetuximab (Yin et al. 2013). Im Vergleich zu herkömmlichen Zytostatika hat Cetuximab jedoch nur wenige Nebenwirkungen, von denen die häufigste ein akneartiger Ausschlag ist. Allerdings können bei 5 % der mit Cetuximab behandelten Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Ungefähr die Hälfte dieser Reaktionen ist schwerwiegend. Des Weiteren kommt es zu persistierenden Epitheldefekten der Hornhaut (Foerster et al. 2008).
Erlotinib
Erlotinib (Tarceva®, Roche) ist ein Tyrosinkinase-Hemmer, der das Wachstum von Tumorzellen blockiert. Durch die Blockierung der Tyrosinkinase-Aktivität innerhalb der Zelle verhindert Erlotinib die Übertragung von Signalen durch den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), der bei malignen Tumoren wie dem Plattenepithelkarzinom überexprimiert ist (Shepler et al. 2006). Es wurde off-label (oral, 150–200 mg/die) für die Therapie von periokulären Plattenepithelkarzinomen eingesetzt (El-Sawy et al. 2012). Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen von Erlotinib sind Hautausschlag (75 %), Durchfall (54 %), Appetitlosigkeit und Müdigkeit (jeweils 52 %).
BRAF-Inhibitoren
Bei malignen Melanomen der Augenlider, der Bindehaut und der Orbita ist – im Gegensatz zu Aderhautmelanomen – in bis zu 50 % der Tumoren eine BRAF (v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)-V600E-Mutation nachweisbar. Raf-Proteine sind Serin- und Threoninkinasen, die eine wichtige Rolle im MAP-Kinase-Stoffwechselweg spielen. BRAF-Mutationen beinhalten eine Valin-Glutaminsäure-Mutation an Stelle 600 des BRAF-Gens. Unkontrolliertes Zellwachstum ist eine Folge der Mutation. Diese Mutationen sind bei kutanen Melanomen sehr häufig (Trovisco et al. 2005). Daher ist die Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus ein Standardverfahren bei Melanomen der Augenlider (kutan oder konjunktival) (Zeng et al. 2021). Für die onkologische Therapie stehen die BRAF-Hemmer Vemurafenib, Dabrafenib und Sorafenib zur Verfügung.
Vemurafenib
Vemurafenib (Zelboraf®, Daiichi-Sankyo) ist ein niedermolekularer BRAF-Inhibitor. An BRAF gebundenes Vemurafenib verhindert die Bildung einer Salzbrücke und damit die Aktivierung von BRAF (Paulitschke et al. 2015). Eine systemische Therapie mit Vemurafenib konnte die Überlebensrate von Patienten mit metastasiertem kutanem Melanom um 63 % verbessern und wird derzeit noch untersucht (Chapman et al. 2011). Die empfohlene Dosis von Vemurafenib beträgt 960 mg (4 Tabletten zu je 240 mg) 2-mal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 1920 mg). Zu den häufigsten schweren Nebenwirkungen (> 30 %), die bei der Anwendung von Vemurafenib auftreten, gehören Arthralgie, Müdigkeit, Hautausschlag, Photosensibilitätsreaktionen, Alopezie usw. Die monatlichen Kosten für die Therapie belaufen sich auf etwa 2900 €. Der Wirkstoff ist seit Februar 2012 in der EU zugelassen.
Dabrafenib
Dabrafenib (Tafinlar®, Novartis) ist ein Proteinkinase-Hemmer oder MAP-Kinase-Hemmer (mitogen-aktiviertes Protein), der die Funktion des BRAF-Proteins (Sun et al. 2015b) hemmt und bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des malignen kutanen Melanoms eingesetzt wird, wenn diese Tumoren eine Mutation im BRAF-Gen aufweisen und durch eine Exzision nicht vollständig entfernt werden können. Es gibt wenig Erfahrung mit der Anwendung von Dabrafenib bei Augenlidmelanomen, aber es wurden Fälle bei der Behandlung von Bindehautmelanomen veröffentlicht (Kiyohara et al. 2020; Dagi Glass et al. 2017; Kim et al. 2020). Die empfohlene Dosis von Dabrafenib, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Trametinib, beträgt 150 mg (zwei 75-mg-Kapseln) 2-mal täglich (entsprechend einer Gesamttagesdosis von 300 mg). Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Dabrafenib gehören Stimmungsschwankungen, grippeähnliche Symptome und Magen-Darm-Beschwerden, Kopfschmerzen, Schwindel, Alopezie sowie Muskel- und Gelenkschmerzen.
MEK-Inhibitoren
Trametinib
Trametinib (Mekinist®, Novartis) gehört zur Gruppe der Wirkstoffe, die als mitogen-aktivierte Proteinkinase (MEK)-Inhibitoren bezeichnet werden. MEK-Proteine sind Regulatoren des ERK-Signalwegs (Extracellular Signalling-Related Kinase), der die Zellproliferation fördert. Trametinib ist als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib für die Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablem oder metastasiertem kutanen Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation indiziert. Die empfohlene Dosis von Trametinib, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Dabrafenib, beträgt 2 mg oral einmal täglich. Häufigste Nebenwirkungen sind Hautausschlag, Durchfall, Müdigkeit, periphere Ödeme usw. Die Erfahrungen mit Trametinib für die periokulare (konjunktivale) Behandlung von malignen Melanomen sind bisher sehr begrenzt (Kiyohara et al. 2020; Dagi Glass et al. 2017; Kim et al. 2020).

Immuntherapie

Die Immuntherapie hat in letzter Zeit bei der Behandlung von periokularen Malignomen an Bedeutung gewonnen. Im Wesentlichen geht es darum, das Immunsystem des Patienten mit Medikamenten zu beeinflussen, um Krebszellen zu zerstören. Die gängigsten Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind Anti-PD-1- (programmierter Zelltod-1) und Anti-CTLA4-Therapien (zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen-4), die als Monotherapie oder in Kombination verschrieben werden können.

Checkpoint-Inhibitoren

Ipilimumab
Ipilimumab (Yervoy®, Bristol-Myers Squibb) ist ein monoklonaler Antikörper, der das T-Lymphozyten-assoziierte Antigen 4 (CTLA-4) blockiert. CTLA-4 hemmt die Proliferation von T-Lymphozyten und reguliert damit die Aktivierung von Immunzellen negativ. Ipilimumab stimuliert die zelluläre Entzündungsreaktion gegen Tumorzellen, führt zu einer vollständigen Remission des kutanen Melanoms und verlängert das Überleben der Patienten (Hodi et al. 2010). Ipilimumab war die erste Therapie, die das Überleben beim fortgeschrittenen kutanen Melanom verlängerte und 2011 von der FDA zugelassen wurde (Lo und Fisher 2014). In der Monotherapie hat Ipilimumab ein Induktionsschema von 3 mg/kg i.v. für 30 min alle 3 Wochen, insgesamt 4 Dosen. Zu den möglichen Nebenwirkungen von Ipilimumab gehören Stoffwechselstörungen der Schilddrüse, Kolitis, Panzytopenie, Uveitis, periphere ulzerative Keratitis, orbitale Myositis und Störungen vom Typ der endokrinen Orbitopathie (Hodi et al. 2010; McElnea et al. 2014). In Kombination mit Nivolumab (Opdivo®) ist Ipilimumab bei einigen Hautmelanomen wirksamer als eine Anti-PD1-Monotherapie.
Cemiplimab
Cemiplimab (Libtayo®, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH) wurde bereits 2018 von der FDA und 2019 von der EU für die Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem kutanen Plattenepithelkarzinom zugelassen, die für eine kurative Exzision oder Bestrahlung nicht infrage kommen. Darüber hinaus wurde 2022 eine multizentrische klinische Studie der Phase 2 mit Cemiplimab zur Bewertung der Behandlung von Plattenepithelkarzinomen (Stadium II, III oder IV [M0]) eingeleitet (Gross et al. 2022). In einer früheren, an einem einzigen Zentrum durchgeführten Pilotstudie mit zwei Dosen neoadjuvantem Cemiplimab bei 20 Patienten mit resektablen Plattenepithelkarzinomen im Stadium III oder IV (M0) wurde bei 55 % der Patienten eine vollständige (histologische) Remission beobachtet (Ferrarotto et al. 2021). Auch in den USA und Europa ist das Medikament seit 2021 für die Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Basalzellkarzinom zugelassen, bei denen der Tumor unter einem Hedgehog-Pathway-Inhibitor (HHI) fortgeschritten ist oder die einen HHI nicht vertragen. Cemiplimab wird als Monotherapie verabreicht, wenn eine chirurgische Entfernung des Tumors oder eine kurative Strahlentherapie nicht in Frage kommt.
Cemiplimab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-IgG4-Antikörper, der gegen den T-Zellrezeptor PD-1 gerichtet ist. Durch die Bindung an den Rezeptor verhindert Cemiplimab, dass PD-L1- und PD-L2-Liganden an PD-1 binden und die T-Zellfunktion hemmen. Infolgedessen verstärkt Cemiplimab die T-Zellantwort, einschließlich der Antitumorantwort. Die Patienten erhalten alle 3 Wochen 350 mg Cemiplimab i.v. über 30 min. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder die Toxizität des Arzneimittels nicht mehr akzeptabel ist. Zu den beobachteten Nebenwirkungen gehören Pneumonitis, Durchfall, Hepatitis, Endokrinopathien, Schilddrüsenerkrankungen, Hypophysitis, Nebenniereninsuffizienz, Diabetes Typ 1, Hautreaktionen und Nephritis.
Pembrolizumab
Pembrolizumab (Keytruda®, Merck/MSD) ist ebenfalls ein PD-1-Rezeptor-Inhibitor und seit 2020 für Erwachsene mit rezidiviertem oder metastasiertem kutanen Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses zugelassen. Sie ist auch bei Patienten angezeigt, bei denen eine platinhaltige Chemotherapie nicht ausreichend wirksam gegen das Malignom war. In diesem Fall kann Pembrolizumab als Zweitlinienbehandlung angesehen werden. Darüber hinaus ist Pembrolizumab auch für die Therapie des inoperablen kutanen Melanoms und des Hodgkin-Lymphoms zugelassen, die ebenfalls periokulär auftreten können. Es wurde auch erfolgreich für die Therapie von Talgdrüsenkarzinomen (Domingo-Musibay et al. 2018) eingesetzt, insbesondere im Zusammenhang mit dem Torre-Muir-Syndrom (Woods et al. 2022; Abdalla et al. 2022). Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab in Monotherapie beträgt 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen i.v. über 30 min.
Nivolumab
Nivolumab (Opdivo®, Bristol-Myers Squibb) ist ebenfalls ein PD-1-Rezeptor-Inhibitor. Der Antikörper ist für die Therapie des fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten kutanen Melanoms bei Erwachsenen zugelassen. Es ist auch als Monotherapie zur Behandlung von Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und des Halses (Speiseröhrenschleimhaut) bei Patienten mit Tumorprogression während oder nach einer konventionellen platinbasierten Chemotherapie zugelassen. Nivolumab wird in 2- bis 4-wöchigen Abständen intravenös verabreicht und kostet etwa 8500 € pro Monat. Im Jahr 2022 wurde Opdualag® (Bristol-Myers Squibb), ein Kombinationspräparat aus Nivolumab und Relatlimab (Bristol-Myers Squibb) in fester Dosierung, in den USA und der EU als Erstlinienbehandlung für maligne Melanome der Haut bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einer PD-L1-Expression in den Tumorzellen von weniger als 1 % zugelassen. Während Nivolumab an den programmierten Zelltod-Rezeptor 1 (PD-1) auf T-Zellen des Immunsystems bindet, bindet und blockiert Relatlimab einen anderen Rezeptor, das Lymphozytenaktivierungsgen 3 (LAG-3). LAG-3 ist an der Reduzierung der Immunreaktion beteiligt. Durch die Blockierung von LAG-3 bewirkt Relatlimab, dass mehr T-Zellen aktiviert werden, was die Fähigkeit des Immunsystems erhöht, Krebszellen anzugreifen und zu zerstören.
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