Eine der anspruchsvollsten Aufgaben des Ophthalmologen liegt in der Therapie des Trockenen Auges. Der hohe Leidensdruck der Patienten, die multifaktorielle Genese der Erkrankung, die Notwendigkeit einer komplexen, zeitintensiven diagnostischen Abklärung mit ausführlicher Anamnese und verschiedenen Testverfahren und das teilweise Fehlen kausaler therapeutischer Maßnahmen führen oft zu einer großen Herausforderung im Arzt-Patienten-Verhältnis. Symptome und ophthalmologische Befunde korrelieren zudem nicht immer miteinander. Neue pathophysiologische Erkenntnisse der letzten Jahre führten zu einem Paradigmenwechsel vom „Trockenen“ zum „entzündeten“ Auge. Aktuelle Leitlinien basieren auf dem Bericht des DEWS II (Dry Eye WorkShop II) von 2017 (Craig et al. 2017). Das hier enthaltene therapeutische Stufenschema umfasst neben dem Ausschluss von Risikofaktoren eine medikamentöse Therapie sowie apparative und chirurgische Maßnahmen.
Pathophysiologie als Grundlage für therapeutische Empfehlungen
Definition und Tränenfunktionseinheit
Die aktuelle Definition des Dry Eye Workshops (DEWS II) von 2017 lautet:
„Das Trockene Auge ist eine multifaktorielle Erkrankung der Augenoberfläche charakterisiert durch einen Verlust der Homöostase des Tränenfilmes und begleitet von okulären Symptomen, bei denen Tränenfilminstabilität und Hyperosmolarität, Inflammation und ein Schaden der Augenoberfläche sowie neurosensorische Störungen eine ätiologische Rolle spielen (Craig et al. 2017).“
Für das Aufrechterhalten der Homöostase der Augenoberfläche und des Tränenfilmes ist die sog. Tränenfunktionseinheit verantwortlich, welche aus Hornhaut, Bindehaut, akzessorischen Tränendrüsen, der Haupttränendrüse, den Meibom-Drüsen sowie der entsprechenden Innervation (N. trigeminus und parasympathische sekretorische Innervation) besteht. Polymodale Schmerzrezeptoren und spezielle Thermorezeptoren regulieren bei Austrocknungsstress durch kompensatorische Tränensekretion die Osmolarität im Tränenfilm (Craig et al. 2017; Leitlinie Nr. 11 2015).
Circulus vitiosus der Immuninflammation
Kommt es zu einem Anstieg der Tränenfilmosmolarität, folgen Epithelschäden der Augenoberfläche mit Apoptose, chronischer Entzündungsreaktion und Tränenfilminstabilität, welche zu einer chronischen Entzündungskaskade in Form eines Circulus vitiosus führen. Es ist bekannt, dass beim Trockenen Auge im Tränenfilm der Patienten proinflammatorische Zytokine (z. B. Interleukin(IL)-6, IL-8, IL-17) ansteigen, aktivierte Proteasen, wie z. B: Matrix-Metalloproteinase(MMP)-9 erhöht zu finden sind. Des Weiteren ist ein Anstieg der interzellulären Adhäsionsmoleküle, insbesondere interzelluläres Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) oder lymphozytenfunktionsassoziiertes Antigen-1 (LFA-1) zu finden. Im Wesentlichen wird dieser Circulus vitiosus durch verschiedene Mechanismen aufrechterhalten: Tränenfilminstabilität bei Meibom-Drüsendysfunktion, Hyperosmolarität des Tränenfilmes (Tab. 1), Apoptose der Epithelzellen und Becherzellen der Augenoberfläche, Entzündung sowie neurosensorische Veränderungen (Abb. 1).
Pathophysiologie und Circulus vitiosus der Immuninflammation des Trockenen Auges, MMP Matrix-Metalloproteinase. (Nach Craig et al. 2017)
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Therapeutische Behandlungsstrategien
Die Behandlung der Patienten mit Trockenem Auge hat das Ziel, den Augenkomfort und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern und das Gleichgewicht der Komponenten im Tränenfilm und auf der Augenoberfläche zu verbessern. Bisher war es oft nicht einfach, den Patienten therapeutisch gerecht zu werden. Das liegt zum einen an der multifaktoriellen Genese der Erkrankung, aber auch daran, dass die Diagnostik sehr komplex ist und oftmals eine Kombinationstherapie notwendig ist. Diese sollte einem bestimmten Stufenkonzept folgend erst gemeinsam mit dem Patienten erarbeitet werden, damit sie zum Erfolg führen kann. Der Verlauf der Erkrankung ist individuell sehr unterschiedlich. Zudem korrelieren Symptome und Befunde oftmals nur schlecht miteinander. Insgesamt können 3 Gruppen von Patienten unterschieden werden. Erstens gibt es Patienten, die an einem klassischen Trockenen Auge leiden. Hierbei liegen sowohl ophthalmologische Befunde als auch subjektive Beschwerden der Erkrankung vor. Zweitens gibt es Patienten, bei denen oft starke Beschwerden vorliegen aber kein passender ophthalmologischer Befund. Es wird postuliert, dass hierbei möglicherweise neuropathische Schmerzen und psychopathologische Grunderkrankungen vorliegen. Drittens gibt es eine weitere Gruppe an Patienten, bei denen ein pathologischer Befund der Augenoberfläche vorliegt, die aber kaum oder keine Beschwerden aufweisen. Das sind vielfach Patienten mit einer neurotrophen Keratopathie. Etwa 90 % aller Patienten mit Trockenem Augen leiden an einer Lipidphasenstörung, nur ca. 10 % der Patienten weisen einen Tränenmangel auf (Craig et al. 2017; Leitlinie Nr. 11 2015) (Abb. 2).
Abb. 2
Prozentzahl der einzelnen Tränenfilmphasenstörungen bei Patienten mit Trockenem Auge
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Arzt-Patienten-Verhältnis
Ein vertrauensvolles, empathisches Arzt-Patienten-Verhältnis ist eine wesentliche Voraussetzung für den Erfolg der Therapie. Patienten mit oftmals sehr hohem Leidensdruck und unrealistischen Erwartungen stehen einem Behandler gegenüber, der unter Zeitdruck, mit umfassender Diagnostik und teilweise nur unzureichenden kausalen Maßnahmen, eine Verbesserung von Beschwerden und Befunden herbeiführen möchte. Folgende Aspekte sollten unbedingt im Vorfeld und während der Behandlung angesprochen werden:
1.
Das Trockene Auge ist eine chronische Erkrankung, bei der es jedoch ein großes Spektrum an Behandlungsoptionen gibt.
2.
Regelmäßige Tropfenapplikationen nach festem Tropfenplan sind Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie.
3.
Oftmals entwickeln die eingesetzten Medikamente (z. B. topisches Ciclosporin A) und andere Maßnahmen (z. B. Lidrandpflege und -massage) erst nach Wochen oder Monaten ihre volle Wirksamkeit. Eine suffiziente Therapie erfordert Zeit und Geduld.
4.
Die Kosten zahlreicher therapeutischer Leistungen zur Behandlung des Trockenen Auges werden von den Krankenkassen nicht oder nur teilweise übernommen (z. B. Tränenersatzmittel).
5.
Das Trockene Auge ist keine Bagatellerkrankung und dieses Grundverständnis sollte im Umgang mit den oftmals schwer betroffenen Patienten immer präsent bleiben.
Leitliniengerechte Stufentherapie
Aktuelle Leitlinien basieren auf dem Bericht des DEWS II (Dry Eye WorkShop II) von 2017, der ca. 1000 Publikationen nach ihrem Evidenzgrad beurteilt und einordnet. Die Differenzierung der Patienten in die beiden Hauptsubtypen Hyposekretion und Hyperevaporation wird nach wie vor leitliniengerecht empfohlen. Entsprechend dieser Einordnung gestaltet sich auch das therapeutische Vorgehen.
Der DEWS II-Bericht stellt dabei ein Stufenschema vor, welches 4 Stufen enthält (Tab. 2, Abb. 3). Die Behandlungsoptionen aus den verschiedenen Stufen sind nicht nur als aufeinander folgende Behandlungsschritte zu sehen, sondern können auch kombiniert werden. Bei Vorliegen einer schweren Form des Trockenen Auges kann auch sofort mit einer höheren Stufe des Schemas begonnen werden. Die jeweilige Behandlungsoption sollte jedoch über mindestens 1–3 Monate durchgeführt worden sein, bevor zusätzliche Behandlungsoptionen höherer Stufen angewendet werden (Craig et al. 2017).
Tab. 2
Stufenschema zur Behandlung des Trockenen Auges nach aktuellen Leitlinien. (Craig et al. 2017)
Stufe 1
• Aufklärung über das Krankheitsbild des Trockenen Auges, der möglichen Therapieoptionen, des Verlaufs und der Prognose
• Veränderung von Umweltfaktoren
• Aufklärung über Ernährung und Nahrungsergänzung (z. B. Omegafettsäuren oral)
• Risikofaktorenanalyse
• Identifizierung und Eliminierung von potenziell ein Trockenes Auge auslösenden systemischen und topischen Medikamenten
• Applikation von verschiedenen Tränenersatzmitteln, bei Meibom-Drüsendysfunktion lipidhaltige Tränenersatzmittel
• Lidrandpflege mit warmen Kompressen und Lidrandmassage
Stufe 2
• Unkonservierte Tränenersatzmittel (TEM) zur Minimierung der konservierungsmittelinduzierten Toxizität
• Teebaumölbehandlung bei Demodexinfestation
• Erhalt des Tränenvolumens:
Punctum-Okklusion (Okklusive aus verschiedenen Materialien im Punctum oder Canaliculus), feuchtigkeitserhaltende Brillen mit Seitenschutz
• Übernachtbehandlungen (z. B. mit Salben oder Uhrglasverband)
• Ambulante thermisch-mechanische Behandlungen (manuell oder geräteassistiert):
Wärmeapplikation, Massage und Reinigung der Lidkanten; automatisierte Verfahren, wie z. B. Lipiflow® und BlephEx®); Meibom-Drüsensondierung
• Intensivierte Pulslichtbehandlung (IPL) bei Meibom-Drüsendysfunktion
• Verschreibungspflichtige Medikamente:
- Topische Antibiotika oder Antibiotikum-/Steroidkombinationen auf Lidränder bei Meibomitis/Blepharitis
• Andere chirurgische Eingriffe, z. B. Tarsorrhaphie, Speicheldrüsentransplantation
Abb. 3
Behandlungsschema nach DEWS II und Leitlinie BVA (Berufsverband der Augenärzte Deutschlands) und DOG (Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft). (Craig et al. 2017)
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Therapie von Grunderkrankungen und Ausschluss/Optimierung von Risikofaktoren
Vor Beginn der eigentlichen Therapie des Trockenen Auges sollten eventuell bestehende Grunderkrankungen, wie beispielsweise die rheumatoide Arthritis oder Schilddrüsenstoffwechselerkrankungen ausgeschlossen und suffizient therapiert werden. Ebenfalls ist eine Minimierung von Risikofaktoren, z. B. trockene Raumluft in klimatisierten Räumen oder exzessive PC-Arbeit, empfohlen (Jacobi et al. 2011a; Wolffsohn et al. 2017; Jacobi und Messmer 2018). Die Therapie von Lidfehlstellungen, z. B. Entropium mit Trichiasis oder einer Lidschlussinsuffizienz, sollte ebenfalls erfolgen. Kosmetika im Lid- und Lidkantenbereich sollten von Patienten mit Trockenem Auge sparsam angewendet werden und möglichst frei von Duftstoffen oder Ölen sein.
Medikamentöse Therapie
Das Trockene Auge ist ein hochkomplexes Krankheitsbild mit multifaktorieller Genese. Kein einzelner Test besteht, der schnell und zuverlässig alle Aspekte des Trockenen Auges erfassen kann. Dementsprechend komplex ist auch das therapeutische Vorgehen, welches viel klinische Erfahrung, Wissen und Zeit erfordert. Tränenersatzmittel als qualitative und quantitative Substitutionspräparate stellen nach wie vor die Grundlage in der medikamentösen Therapie jedes Patienten mit Trockenem Auge dar. Auch kausale Therapiemaßnahmen finden bereits im täglichen Praxisalltag Anwendung und sind in klinischen Studien in Erprobung. Immunmodulatorische Substanzen in topischer oder systemischer Applikationsform werden regelmäßig therapeutisch eingesetzt. Eine präzise, umfassende Diagnostik inklusive Risikofaktorenanalyse und Erfassung subjektiver Beschwerden im Verlauf ermöglicht eine Ermittlung des speziellen therapierelevanten Subtyps des Trockenen Auges (Hyposekretion/Hyperevaporation). Erst dann ist eine effektive, subtyp- und stadiengerechte Therapie möglich (Wolffsohn et al. 2017; Jacobi und Messmer 2018).
Tränenersatzmittel als Basis jeder Therapie des Trockenen Auges
Tränenersatzmittel können immer noch die komplexe Struktur des physiologischen Tränenfilmes nicht komplett abbilden, fungieren hauptsächlich als Ersatz der wässrigen Phase des Tränenfilmes. Die Zusammensetzung der basalen Tränen des Menschen sind in Tab. 3 dargestellt.
Tab. 3
Zusammensetzung der Basalsekretion des Tränenfilmes beim Menschen. (Tiffany 2008)
Elektrolythaushalt, Zusammensetzung des Tränenfilms aus antimikrobiell aktiven Substanzen, Proteinen, Wachstumsfaktoren oder Metaboliten können bis zum heutigen Tag durch Tränenersatzmittel leider nur unzureichend nachgebildet werden. Zusätzlich zu der Funktion als Benetzungsmittel haben Tränenersatzmittel die in Tab. 4 aufgeführten Aufgaben.
Tab. 4
Aufgaben der Tränenersatzmittel
• Ersatz der einzelnen Phasen des Tränenfilmes
• Reduktion der Hyperosmolarität im Tränenfilm
• Eliminierung entzündlicher Faktoren von der Augenoberfläche
• Hydratation der Muzine des Tränenfilmes
• Osmoprotektion der Epithelzellen und der Strukturen der Oberfläche
Grundsätzlich lassen sich bei der Einteilung der Tränenersatzmittel folgende Präparate-Gruppen unterscheiden (Tab. 5):
Tab. 5
Übersicht über die in Tränenersatzmitteln vorkommenden Präparate
1. Polymere:
Synthetische Polymere:
• Polyvinylalkohol
• Polyvinylpyrrolidon (Povidon)
• Polyacrylat (Carbomer)
Natürliche Polymere:
• Guare, z. B. Hydroxypropyl-Guar (thixotrope Substanzen)
5. Di- und Polysaccharide, z. B. Trehalose, Tamarindensamenpolysaccharid
6. „Naturstoffe“, kompatible Solute, z. B. Ectoin
Je nach Schweregrad werden zunächst niedrig visköse Tränenersatzmittel (z. B. Polyvinylalkohole oder Zellulosederivate) eingesetzt, bei schwereren Formen sind viskösere Tränenersatzmittel, z. B. Carbomere oder Hyaluronsäure indiziert. Ab einer Tropffrequenz von mehr oder 4-mal täglich, sollten möglichst konservierungsmittelfreie Präparate zur Anwendung kommen, da Konservierungsmittel selbst bereits schon Entzündungsmechanismen auf der Augenoberfläche auslösen können.
Je schwerer das Trockene Auge ist und je häufiger die Tropfenapplikation stattfindet, desto ratsamer sind konservierungsmittelfreie Tränenersatzmittel!
Müssen dennoch konservierte Tränenersatzmittel eingesetzt werden, sollten gering Epithel-toxische Konservierungsmittel, wie z. B. Polyquad, angewendet werden (Akpek et al. 2011; Baeyens et al. 2012).
Polyvinylalkohol erniedrigt als synthetisches Polymer die Oberflächenspannung. Es hat eine geringere Viskosität als Zellulosederivate vergleichbarer Konzentrationen. Aufgrund der niedrigeren Viskosität sind die Substanzen oftmals klar und nur gering irritierend. Polyvinylpyrrolidon (Povidon) ist ebenso ein synthetisches Polymer, besitzt oberflächenaktive Eigenschaften und steigert die Viskosität geringfügig. Es zeigt gute Schutzmechanismen auf der Augenoberfläche und ist häufiger Bestandteil von Tränenersatzmitteln.
Carboxymethylcellulose ist ein Zellulosederivat und wird in pflanzlichen Zellwänden produziert und sehr häufig in Tränenersatzmitteln oder Kosmetika eingesetzt. Es erhöht die Viskosität und kann im Hornhautepithel zur Wundheilung förderlich sein (Bruix et al. 2006; Lee et al. 2011). Einsatz findet Carboxymethylcellulose beim milden bis moderaten Trockenen Auge ebenso wie die Hydroxypropylmethylcellulose. Diese ist seit vielen Jahren ein häufiger Bestandteil von Tränenersatzmitteln und in unterschiedlichen Konzentrationen erhältlich und wirksam (0,2–0,8 %). Oftmals wird sie auch mit anderen Hilfsstoffen kombiniert.
Hyaluronsäure ist physiologisch ein körpereigener Bestandteil vielfältiger Gewebe des menschlichen Körpers. Man findet Hyaluronsäure in der extrazellulären Matrix des Bindegewebes, in der Synovialflüssigkeit der Gelenke, im Knorpel, in den Herzklappen, der Haut und ebenso in Glaskörper und Kammerwasser des Auges. Hyaluronsäure wirkt mukoadhäsiv, antioxidativ, wasserbindend und hat eine hohe Verweildauer auf der Augenoberfläche. Zahlreiche klinische Studien zeigen den positiven Effekt von hyaluronsäurehaltigen Augentropfen in unterschiedlichen Konzentrationen auf subjektive Beschwerden und objektive Befunde, wie Fluoreszeinanfärbung des Oberflächenepithels oder die Verlängerung der Tränenfilmaufreißzeit (Troiano und Monaco 2008; Hynnekleiv et al. 2022; Yang et al. 2021).
Während der Nacht kann eine suffiziente Benetzung der Augenoberfläche nicht immer gewährleistet werden, gerade wenn eine dezente Lidschlussinsuffizienz vorliegt. In diesen Fällen und zur Intensivierung der Therapie sollte eine Salbenapplikation zur Nacht ergänzt werden, z. B. mit einem Dexpanthenol- oder Vitamin-A- Salbenpräparat.
Muzinsubstitution
Hydroxypropyl-Guar ist als chemisch modifiziertes Naturprodukt eine thixotrope Substanz. Das bedeutet, es ist in Lösung flüssig und kann bei Berührung mit der Augenoberfläche eine gelartige Konsistenz annehmen und geschädigte Epithelzellen bedecken und regenerieren. Es ähnelt in seiner Struktur dem Muzin und der Augenoberfläche und verankert sich deshalb gut am Epithel von Hornhaut und Bindehaut. Hydroxypropyl-Guar lindert Symptome und verbessert die okulären Befunde, insbesondere die Dicke der Muzinschicht erheblich (Jacobi et al. 2012).
Tamarindensamenpolysaccharid entspricht von seiner molekularen Struktur dem transmembranösen Oberflächenmuzin (MUC-1). Aus diesem Grund hat es eine hohe Viskosität. Eine positive Wirkung auf subjektive Beschwerden sowie die objektiven Befunde, z. B. eine Verlängerung der Tränenfilmaufreißzeit (Rolando und Valente 2007).
Carbomer (Polyacrylsäure)-Hydrogele verhalten sich auf der Augenoberfläche wie konjunktivales Muzin. Sie bilden eine länger auf der Oberfläche verweilende Schutzschicht mit erhöhter Viskosität und lang anhaltender Wirkung. Sie verursachen trotz hoher Viskosität keine oder eine nur geringe Visusbeeinträchtigung. Hyaluronsäurehaltige Präparate, Hydroxypropyl-Guar, Tamarindensamenpolysaccharid und Carbomere können als Ersatz der Muzinschicht dienen.
Osmoprotektion
Zum Schutz der Oberfläche des Auges vor den Schäden einer erhöhten Osmolarität im Tränenfilm wurden verschiedene kompatible Solute entwickelt.
Zusammenstellung der kompatiblen Solute: als Zellschutz bei Hyperosmolarität des Tränenfilmes
Betaine
Glycerin
Erythritol
Levocarnitin (L-Carnitin)
Sie zeichnen sich dadurch aus, dass sie bei erhöhter Anreicherung bei Flüssigkeitsmangel dem Epithelzellschutz dienen können. In kornealen Epithelzellen konnte beispielsweise in vitro eine Reduktion der Aktivität der mitogenaktivierten Proteinkinasen gefunden werden, welche zum Schutz der Epithelzellen hinsichtlich Zellwachstum und Zelldifferenzierung führte (Jacobi et al. 2011b; Cursiefen et al. 2006; Corrales et al. 2008).
Lipidsubstitution
Liegt ein instabiler Tränenfilm wie bei der Meibom-Drüsendysfunktion mit reduzierter Tränenfilmaufreißzeit vor, sollte neben den Lidbehandlungen eine Lipidsubstitution in Form von Tränenersatzmitteln erfolgen.
Bei den lipidhaltigen Tränenersatzmitteln handelt es sich um Emulsionen („Öl in Wasser“), welche sich je nach Tropfengröße unterscheiden und einteilen lassen:
Makroemulsionen (Tröpfchengröße >100 nm)
Nanoemulsionen (Tröpfchengröße 10–100 nm)
Mikroemulsionen (Tröpfchengröße <10 nm)
Nachteil der lipidhaltigen Tränenersatzmittel ist, dass sie oftmals ein transientes Verschwommensehen nach der Applikation hervorrufen. Kleinere Tröpfchengrößen verursachen geringeres und kürzeres Unschärfeempfinden nach der Applikation.
Folgende Hauptinhaltsstoffe sind zu finden (Tab. 6):
• Phospholipide: polare Lipide → besitzen hydrophilen und hydrophoben Anteil → bessere Verteilung auf der wässrigen Phase → Stabilisierung des Tränenfilmes, Anwendung in liposomalen Sprays
• Triglyzeride: unterstützen die äußere nichtpolare Schicht der Lipidphase des Tränenfilmes und dienen somit als Verdunstungsschutz
• Perfluorhexyloctan (F6H8): schnelle Verteilung auf der Augenoberfläche durch geringe Oberflächenspannung, Ausbildung einer lang anhaltenden Schutzschicht, wasserfreies Tränenersatzmittel (d. h. kein Öl-Wasser-Gemisch), konservierungsmittelfrei
Weitere Inhaltsstoffe können beispielsweise Rizinusöl, Olivenöl, Glycerin-Carbomere, Lecithin oder Sojabohnenöl sein.
Besonderheiten in der Therapie des hyperevaporativen Trockenen Auges bei Störungen der Lipidphase des Tränenfilmes
Die Basistherapie der Behandlung von Lipidphasenstörungen ist neben dem Ausschluss von Risikofaktoren, wie zum Beispiel der reduzierte Lidschlag bei ausgeprägter regelmäßiger PC-Arbeit oder Lidfehlstellungen/inkompletter Lidschluss und der Applikation von lipidhaltigen Tränenersatzmitteln, die Applikation von Wärme, Massage und Reinigung im Bereich der Lidränder. Diese Lidrandpflege ist essenziell bei der Behandlung von Meibom-Drüsendysfunktion und chronischer Blepharitis posterior. Die Applikation der Wärme kann einfach mit feucht-warmen Lidkompressen (möglichst 42°C über 5–10 min zur Verflüssigung des Meibum) und anschließender Massage mit Reinigungspads oder Wattestäbchen erfolgen. Zahlreiche Wärmebrillen, Lidreinigungslösungen, Tinkturen, teilweise mit Teebaumöl zur Eradikation der Demodex-folliculorum-Milbe sowie Massagehilfen stehen hierfür zur Verfügung. Die konventionelle Lidrandpflege erfordert jedoch viel Zeit, Mühe und Geduld, sodass die Adhärenz der Patienten nur ca. 50 % beträgt (Alghamdi et al. 2017) (Abb. 4).
Abb. 4
Verschiedene Wärmebrillen und Massagehilfen zur Lidrandpflege
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Bereits ab Stufe 2 des Therapieschemas des DEWS II, werden sog. geräteassistierte Behandlungen des Lidrandes empfohlen.
Die automatisierte Thermopulsationstherapie ist ein spezielles System (LipiFlow®), welches über eine standardisierte, gezielte Erwärmung und Massage der Lider über einen Zeitraum von 12 min funktioniert. Die Besonderheit hierbei ist, dass auch die Innenseite des Lides erwärmt wird und eine standardisierte Druckapplikation auf die Außenseite des Lides erfolgt. Studien konnten eine Verbesserung der Beschwerden und okulären Befunde der Patienten nachweisen (Hanisch et al. 2005; Korbmacher und Geerling 2021; Finis et al. 2014), (Abb. 5a, b).
Abb. 5
Automatisierte Thermopulsationstherapie (LipiFlow®). a Anzeige des Monitors mit Visualisierung der Thermopulsationssequenz zur Therapieüberwachung und b Behandlungsablauf bei einem Patienten mit standardisierter Erwärmung und Massage der Lider über einen Zeitraum von 12 min an einem Auge (auch gleichzeitige Behandlung beider Augen möglich)
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Bei der Mikroblepharoexfoliation (BlephEx®)-Behandlung werden mit einer rotierenden Massagebürste Lidkantenauflagerungen, wie Krusten, Hautschuppen, Obstruktionen der Meibom-Drüsen des Lidrandes mechanisch entfernt. Die Behandlung sollte alle 3–6 Monate wiederholt werden. Studien konnten aufzeigen, dass es durch dieses Verfahren zu einer Verbesserung der Meibom-Drüsendysfunktion, Verlängerung der Tränenfilmaufreißzeit, Verbesserung der Symptome um 50 %, Verbesserung des Tragekomforts von Kontaktlinsen und Reduktion der Matrix-Metalloproteinase-9 im Tränenfilm kommen kann (Siddiredy et al. 2019). (Abb. 6)
Abb. 6
Mikroblepharoexfoliation (BlephEx®)-Gerät mit dazugehörigen Massagebürsten
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Zusätzlich kann mechanisch eine Meibom-Drüsenexpression mittels Tearse-Pinzette erfolgen.
Bei der Intense-pulsed-light(IPL)-Therapie, welche auch als intensivierte Pulslichttherapie bezeichnet wird, werden multiple homogene Lichtimpulse einer Wellenlänge zwischen 500 und 1200 nm abgegeben. Anwendung findet dieses Verfahren schon seit Langem in der Dermatologie und Kosmetikindustrie zur Behandlung der Hypertrichose, von Hämangiomen, venösen Malformationen, Teleangiektasien, des Gesichtserythems und pigmentierten Läsionen. Als Wirkmechanismus wird postuliert, dass es durch die Lichtimpulse zu einer Absorption von Melanin und Oxyhämoglobulin kommt. Dies führt zu Erwärmung, Koagulation und Ablation von Blutgefäßen und zu einer direkten Wirkung auf Bakterien und Parasiten und einer Erwärmung des Meibums. Mit Geräten der nunmehr 3. Generation kann jetzt auch in der periokulären Region die Meibom-Drüsendysfunktion behandelt werden. Eine Verbesserung der Meibom-Drüsendysfunktion, eine Zunahme der Lipidschichtdicke sowie eine Zunahme der Tränenfilmaufreißzeit konnten nachgewiesen werden (Craig et al. 2015). Mehrere Sitzungen alle 2–4 Wochen sind indiziert.
Eine kombinierte IPL-Behandlung mit Low-level-light-Therapie (LLLT) kann ebenso durchgeführt werden. Hierbei wird zusätzlich zur IPL-Behandlung eine athermische, atraumatische Fotoaktivierung von Zellen der Oberfläche und Haut durchgeführt (Stonecipher et al. 2019) (Abb. 7a, b).
Abb. 7
Kombinierte IPL(intensivierte Pulslicht)-Behandlung (a) mit Low-level-light-Therapie (LLLT) (b)
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Ein weiteres, minimalinvasives, erstmals 2010 von Maskin beschriebenes Verfahren stellt die Meibom-Drüsensondierung dar. Mit speziellen Sonden werden die Meibom-Drüsen, meibografiekontrolliert, einzeln sondiert und das talghaltige Sekret exprimiert. Das Verfahren sollte nur nach Abschätzung der Länge der einzelnen Meibom-Drüsen mit Visualisierung durch eine Meibografie erfolgen, um das komplexe Meibom-Drüsenazinussystem nicht iatrogen zu schädigen. Spezielle standardisierte Sonden sind aktuell leider nicht mehr verfügbar.
Bei Lipidphasenstörungen im Rahmen der Meibom-Drüsendysfunktion, insbesondere bei schwerer Blepharitis posterior oder okulärer Rosazea, können topische Antibiotika, insbesondere Azithromycinaugentropfen, als antientzündliche Therapie angewendet werden. Sie wirken antibakteriell und reduzieren die periduktale Inflammation der Meibom-Drüsen. Zudem führt die Behandlung zu einer gesteigerten Anreicherung von Phospholipiden, Cholesterin, Cholesterinestern und Lysosomen im Tränenfilm. Es haben sich in der klinischen Routine verschiedene Therapieschemata durchgesetzt.
Folgende Anwendungsfrequenzen werden am häufigsten eingesetzt:
„Foulks-Protokoll“: 2-mal/Tag für 2 Tage, danach 1-mal/Tag für 4 Wochen als Tropfenapplikation, möglichst mit Massage der Lidkante
Anwendung mehrerer Zyklen hintereinander: 2-mal/Tag für 1 Woche, danach 1 Woche Pause, danach 3 identische Zyklen
Die systemische Antibiotikatherapie wird insbesondere bei okulärer Rosazea mit schwerer Blepharitis posterior und Meibom-Drüsendysfunktion empfohlen. Sie dient der Immunmodulation und der Modulation des Meibums. Es entsteht eine antientzündliche Wirkung auf Entzündungs- und Epithelzellen. Tetrazyklinderivate hemmen die Aktivität der Kollagenase, Phospholipase A2 sowie einer Vielzahl an Matrix-Metalloproteinasen. Außerdem wird die Produktion von IL-1 und Tumornekrosefaktor(TNF) α gehemmt. Zusätzlich wird eine antiangiogene und antioxidative Wirkung beschrieben. Die Therapie sollte mindestens 3–6 Monate durchgeführt werden. Regelmäßige Leberwertkontrollen sind ratsam. Des Weiteren ist die Fotosensitivität während der Einnahme zu beachten. Auch hier bestehen unterschiedliche Dosierungsschemata- und Präparateempfehlungen (Tab. 7).
Tab. 7
Tetrazyklinderivate mit empfohlener Dosierung
• Tetrazyklin
250 mg
1- bis 4-mal/Tag
• Doxycyclin
50–100 mg
1- bis 2-mal/Tag
• Teilretardiertes Doxycyclin (Oraycea®)
40 mg
1-mal/Tag
• Minocyclin
50–100 mg
1- bis 2-mal/Tag
Teilretardiertes Doxycyclin führt aufgrund seiner Formulierung zu einem signifikanten Plasmaspiegel, der antiinflammatorisch, aber nicht antimikrobiell wirkt.
Bei Auftreten einer staphylokokkenassoziierten Keratitis marginalis ist eine additive Therapie mit topischen Kortikosteroiden indiziert, ebenso bei einer ausgeprägten inflammatorischen Komponente der Lidränder. Dann ist eine topische zusätzliche immunmodulierende, antiinflammatorische Therapie dringend indiziert (siehe Abschn. 2.4.5).
Besonderheiten in der Therapie des hyposekretorischen Trockenen Auges und Störungen der wässrig-muzinösen Phase des Tränenfilmes
Hyaluronsäurehaltige Präparate, Hydroxypropyl-Guar, Tamarindensamenpolysaccharid und Carbomere können sehr gut als Ersatz der Muzinschicht dienen. Sie sind in ihrer Struktur ähnlich dem Muzin der Augenoberfläche und verbessern bei Muzinphasenstörungen okuläre Befunde und subjektive Beschwerden erheblich (Jacobi et al. 2012).
Sekretagoga haben als Substanzklasse das Ziel, die Muzinschicht des Tränenfilmes zu stärken und die Verteilung der Tränen auf der Augenoberfläche zu verbessern.
Nachfolgend werden die derzeit verfügbaren topischen Sekretagoga vorgestellt.
Sekretagoga
Rebamipide 2 % (Mucosta®)-Augentropfen gehören zu der Substanzgruppe der topischen Sekretagoga. Es ist ein Quinolonderivat und führt zur Produktion muzinartiger Substanzen, insbesondere muzinähnlicher Glykoproteine (MUC1, MUC4, MUC16) in humanen Hornhautepithelzellen. Es ist derzeit in Japan zugelassen und kann über die internationale Apotheke bestellt werden. Studien konnten positive Effekte hinsichtlich subjektiver Beschwerden und okulärer Befunde nachweisen.
Diquafosol-Tetrasodium-3 %-Augentropfen (Diquas®) gehören ebenso in die Gruppe der topischen Sekretagoga. Diquafosol ist ein Dinukleosidpolyphosphat und der erste in der Augenheilkunde zugelassene P2Y2-Rezeptoragonist. Es fördert einerseits die Wassersekretion der konjunktivalen Epithelzellen und gewährleistet dadurch eine Befeuchtung der Oberfläche unabhängig von der Funktion der Tränendrüse. Andererseits fördert es die Muzinproduktion der Becherzellen und bewirkt damit eine Stabilisierung des Tränenfilmes. Bisher ist Diquafosol nur im asiatischen Raum in Japan und Südkorea zugelassen. Multiple Studien konnten den Benefit dieser Therapieoption bei Patienten mit postoperativem Trockenen Auge und bei Patienten mit Sjögren-Syndrom und auch nicht-Sjögren-Syndrom-assoziiertem Trockenen Auge nachweisen (Keating 2015).
Bei Patienten mit ausgeprägter Hyposekretion, wie beispielsweise Patienten mit Sjögren-Syndrom oder nach chronischer Graft-versus-host-Erkrankung, kann die Sekretionssteigerung der Tränendrüse durch die systemische Applikation oraler cholinerger Substanzen, wie Pilocarpin (Salagen®) trotz des Auftretens systemischer Nebenwirkungen möglich und sinnvoll sein. Die maximale Tagesdosis liegt bei 4-mal 5 mg/Tag. Potenzielle Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Nachtschweiß, Schwindel, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Diarrhö und kardiale Nebenwirkungen. Der therapeutische Einsatz sollte interdisziplinär eruiert und diskutiert werden.
Spezifischere systemische orale Muskarinergika, wie Cevimeline (Evoxac®, USA) haben ein deutlich geringeres Nebenwirkungsprofil.
Eine antientzündliche Therapie wirkt ebenso tränensekretionssteigernd (siehe Abschn. 2.4.5). Weitere Substanzen, wie beispielsweise das Glykoprotein Lacritin mit Aktivität in der Tränendrüse und mitogener Wirkung im Bereich des Hornhautepithels, sind derzeit in klinischen Studien in Erprobung.
Topische Therapie mit autologem Serum
Serum ist die flüssige Komponente des Vollblutes, die nach der Gerinnung verbleibt. Das autologe Serum wurde erstmals in den 1980er-Jahren erfolgreich bei Patienten mit Sjögren-Syndrom eingesetzt. Es wird in Konzentrationen von 20–100 % angewendet. Eine Lagerung bei −20 °C ist bis zu 6 Monaten möglich. Das autologe Serum enthält eine Vielzahl essenzieller Tränenfilmkomponenten, wie Wachstumsfaktoren (epidermaler Wachstumsfaktor: EGF, basischer Fibroblastenwachstumsfaktor: bFGF, transformierender Wachstumsfaktor β: TGF-β, Hepatozytenwachstumsfaktor: HGF, insulinähnlicher Wachstumsfaktor: IGF), Lysozym, Fibronectin, Retinol, Laktoferrin, Lipocalin oder Phospholipase A. Autologes Serum bessert subjektive Beschwerden und objektive Befunde, wie die Ergebnisse der Vitalfärbungen bei Patienten mit schwerem Trockenen Auge zeigen. In vitro führt es zur Steigerung der MUC-1-Sekretion in kultivierten konjunktivalen Epithelzellen (Manzur Yarur et al. 2021). Auch ein biologischer antientzündlicher Wirkmechanismus des autologen Serums als kausale topische immunmodulierende Therapie wird beschrieben (siehe auch Abschn. 2.4.5) (Craig et al. 2017).
Da die Herstellung der autologen Serumaugentropfen unter das Arzneimittel- und Blutproduktegesetz fällt und somit auch mit erheblichen Kosten verbunden ist, ist diese effektive Therapie im ambulanten Bereich leider weiterhin keinem breiten Spektrum an Patienten zugänglich.
Allogenes Serum ist in seltenen Fällen einsetzbar, zum Beispiel bei Säuglingen oder multimorbiden Patienten.
Antientzündliche Therapie des Trockenen Auges
Aufgrund der neuen pathogenetischen Erkenntnisse der letzten Jahre und des Paradigmenwechsels im Verständnis dieser chronischen Erkrankung, stellt die antientzündliche Therapie einen wesentlichen Baustein in der Therapie des Trockenen Auges dar. Es ist inzwischen bekannt, dass bei allen Formen des Trockenen Auges eine chronische Entzündung im Tränenfilm und auf der Augenoberfläche entsteht, die kausal behandelt werden kann. Im Folgenden wird auf die wesentlichen derzeit verfügbaren antientzündlichen Therapieoptionen eingegangen.
Topische Kortikosteroide
Die Wirkung der Kortikosteroide ist vielfältig. Sie hemmen Prostaglandine und Leukotriene, hemmen die MMP-9 und beispielsweise ICAM-1, IL-6, MCP-1 (Monocyte-chemoattractant-protein–1) oder VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) (Craig et al. 2017; Leitlinie Nr. 11 2015). Bereits ab Stufe 2 des von den aktuellen Leitlinien empfohlenen Therapieschemas werden topische Kortikosteroide (in zeitlich begrenzter Behandlungsdauer) empfohlen (Craig et al. 2017; Leitlinie Nr. 11 2015). Schon in den 1990er-Jahren wurden unkonservierte Kortikosteroide in der Therapie des Trockenen Auges bei Patienten mit Sjögren-Syndrom erfolgreich eingesetzt (Marsh und Pflugfelder 1999). Es konnte gezeigt werden, dass nach 2 Wochen Anwendung eines topischen Methylprednisolonpräparates eine deutliche subjektive Verbesserung der Beschwerden sowie eine Besserung des ophthalmologischen Befundes hinsichtlich filiformer Keratopathie und Anfärbung in der Fluoreszeinfärbung erzielt wurde. Auch zahlreiche weitere Sudien zeigten die Effektivität dieser Therapie als kausale Behandlung entzündlicher Oberflächenveränderungen. Wichtig ist die Anwendung konservierungsmittelfreier Präparate. Es sollte auch eine Kontrolle des Augeninnendrucks erfolgen. Zunehmend wurden nebenwirkungsärmere Präparate, wie beispielsweise topisches Hydrocortison mit einer biologischen Halbwertszeit von < 12 h entwickelt mit niedrigerer Penetration und systemischer Verfügbarkeit und weniger Anstieg des Augeninnendruckes (Craig et al. 2017). Die Abnahme der Entzündungsmarker ist bei diesem Präparat vergleichbar mit dexamethasonhaltigen Präparaten. Diese neuen, nebenwirkungsärmeren Präparate können in seltenen, schweren Fällen kontrolliert auch über einen längeren Zeitraum angewendet werden (Stufe 4 des Stufenschemas) (Craig et al. 2017). Bei sehr gutem Ansprechen der Kortikosteroidtherapie sollte jedoch immer eine Therapie mit einem „Kortikosteroidersatzpräparat“, insbesondere topischem Ciclosporin A begonnen werden.
Topisches Ciclosporin A
Ciclosporin A wird in der Medizin bereits seit vielen Jahren eingesetzt, hauptsächlich zur systemischen Therapie von Autoimmunerkrankungen oder nach Organtransplantationen. Ciclosporin A ist ein Präparat der Immunmodulatoren. Es wurde 1971 erstmals aus den norwegischen Schlauchpilzen Tolypocladium inflatum (W. Gams) und Cylindrocarpon lucidum (Booth) isoliert. Die Substanz ist ein zyklisches Peptid, das aus 11 Aminosäuren besteht.
Ciclosporin A wirkt selektiv immunsuppressiv durch folgende Mechanismen:
Blockade der Interleukin-2(IL-2)-Produktion
Blockade der Aktivierung zytotoxischer T-Lymphozyten
Inhibition der Proliferation und Expansion von T-Lymphozyten
Die positive Wirkung des Ciclosporin A wird in der Augenheilkunde bei Oberflächenerkrankungen schon seit mehreren Jahren genutzt. Rezepturen in verschiedenen Konzentrationen (0,05–2,0 %), aufgrund der lipophilen Struktur angemischt in verschiedenen pflanzlichen Ölen (z. B. Olivenöl, Rizinusöl, Maiskeimöl) und oftmals in Kombination mit Liposomen oder Hyaluronsäure.
Folgende positiven Effekte für Tränenfilm und Augenoberfläche wurden nachgewiesen:
Abnahme von Immun-, Entzündungs- und Apoptosemarkern
Anstieg der Becherzelldichte
Verbesserung der Tränenfilmproduktion
Bereits seit 2003 steht in den USA ein topisches Ciclosporin A Präparat in einer Konzentration von 0,05 % (Restasis®) zur Behandlung des Trockenen Auges zur Verfügung. Seit dem Jahr 2015 ist in Deutschland eine kationische Emulsion mit einer Ciclosporin Konzentration von 0,1 % (Ikervis®), welche 1-mal täglich abends appliziert werden soll, für Patienten mit schwerer Keratitis bei Erwachsenen mit Trockenem Auge, bei denen es trotz Therapie mit Tränenersatzmitteln keine Besserung ergeben hat, zugelassen. Diese Öl-in-Wasser-Emulsion kann gut vom Augenoberflächenepithel adsorbiert werden und zeigt eine deutliche Verbesserung von Beschwerden und Befunden sowie eine gute Sicherheit bei Patienten mit Trockenem Auge (Pleyer et al. 2020). Rezente randomiserte, doppelt-maskierte klinische Studien belegen das eindrucksvoll (SICCANOVE, SANSIKA) (Baudouin et al. 2017a, b). Die Behandlung ist eine Langzeittherapie und sollte mindestens über 6 Monate erfolgen.
Weitere nichtsteroidale Immunmodulatoren
Lifitegrast (SAR 1118)
Lifitegrast ist ein LFA-1 (Lymphozyten-Funktion-assoziiertes Antigen-1)-Antagonist und in den USA seit 2016 als immunmodulatorische Therapie zur topischen Applikation (Xiidra®) beim Trockenen Auge zugelassen. Es hemmt die Adhäsion, Aktivierung und Rekrutierung von T-Lymphozyten, indem es als niedermolekularer Integrinantagonist die Bindung von LFA-1 an das intrazelluläre Adhäsionsmolekül ICAM-1 blockiert. Zahlreiche randomisierte Studien konnten nachweisen, dass 5 %iges Lifitegrast die subjektiven Symptome und die klinischen Befunde der Augenoberfläche, insbesondere die Ergebnisse der Vitalfärbungen deutlich verbessern kann. Der Wirkungseintritt soll früher als beim topischen Ciclosporin A einsetzen, ca. 14 Tage nach Therapiebeginn. Durch seinen unterschiedlichen Wirkungsmechansismus ist eine Kombinationstherapie mit anderen Immunmodulatoren, insbesondere Ciclosporin A, denkbar. Als unerwünschte Arzneimittelwirkungen werden Geschmacksstörungen und Augenreizungen angegeben. Leider hat dieses Medikament in Deutschland und Europa bisher noch keine Zulassung (Craig et al. 2017; Sheppard et al. 2014; Donnenfeld et al. 2016).
Tacrolimus (FK-506)
Tacrolimus ist ein Makrolidlacton, welches aus grampositiven Bakterien (Streptomyces tsukubaensis) gewonnen wird. Es ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Calcineurininhibitoren. Es wird systemisch als selektives Immunsuppressivum gegen Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen und in Salbenform als Alternative zu den topischen Kortikosteroiden bei dermatologischen Erkrankungen, insbesondere dem atopischen Ekzem, angewendet. Tacrolimus blockiert die T-Lymphozyten-Aktivität. Studien belegen eine Verbesserung der Oberflächenbefunde nach Applikation von topischem Tacrolimus 0,03 % in 2-maliger Applikation bei Patienten mit schwerem Trockenen Auge. Außerdem zeigte die Tacrolimussalbe sehr gute Erfolge bei therapierefraktärer Blepharitis posterior (Moscovici et al. 2015; Sakassegawa-Naves et al. 2017).
Omegafettsäuren
Orale Omega-3-Fettsäuren können Entzündungsmarker im Tränenfilm sowie die Zeichen und Symptome des Trockenen Auges verbessern. Das konnten zahlreiche Studien zeigen. Ebenso verändern sie die Meibum-Lipide, hemmen die MMP-9, verschiedene Prostaglandine und blockieren die Synthese von IL-1 und TNF (Deinema et al. 2017). Das ideale Verhältnis zwischen Omega-3-Fettsäuren (FS) und Omega-6-FS in der Nahrung sollte 1:1 oder zumindest 1:4 betragen. In der Ernährung in den Industrieländern besteht aber inzwischen ein Verhältnis zwischen Omega-3-FS und Omega-6-FS von 1:15. Omega-3-FS finden sich vor allem in fetten Kaltwasserfischen, Omega-6-FS in Pflanzensamen, Nüssen und Getreide. Sowohl Omega-3-als auch Omega-6-FS stehen als Nahrungsergänzung zur Verfügung. Der DEWS II empfiehlt eine tägliche orale Aufnahme von Omega-3-FS (Eikosapentaensäure EPA und Dokosahexaensäure DHA) von 1–2 g ab Stufe 1 des Stufenschemas (Craig et al. 2017). Zahlreiche, teilweise multizentrische, randomisierte Studien konnten einen positiven Effekt systemischer Omega-3-FS hinsichtlich Symptomen, Fluoreszeinfärbung und Entzündung der Augenoberfläche nachweisen (Craig et al. 2017).
In der sog. DREAM-Studie, einer multizentrischen, doppelt maskierten Studie an Patienten mit moderatem bis schwerem Trockenem Auge, im New England Journal of Medicine publiziert, wurde über 12 Monate der Therapieerfolg von oralen Omega-3-FS (Einnahme von Fischöl) untersucht. Es zeigte sich eine Verbesserung von Symptomen des Trockenen Auges, was die Fluoreszeinfärbung der Augenoberfläche und der Schirmer-Test im Verlauf bestätigten. Gegenüber der Kontrollgruppe gab es keine signifikanten Unterschiede. Aus diesem Grund wird die Effektivität der oralen Omega-3-FS eher kontrovers diskutiert. Da die Kontrollgruppe in der DREAM-Studie jedoch Olivenöl oral substituierte, ist das Ergebnis nicht unkritisch zu sehen, da das Olivenöl möglicherweise bereits ebenfalls therapeutische Effekte zeigte (Asbell et al. 2018).
Die topische Applikation von Omega-3-FS als Augentropfen, bis 4-mal täglich appliziert, konnte in sehr aktuellen Studien einen positiven Effekt auf die Tränenfilmstabilität, Augenoberflächenhomöostase und subjektive Beschwerden erzielen (Jacobi et al. 2022; Kaercher et al. 2022).
Topische und systemische Antibiotika
Bei schwerer Meibom-Drüsendysfunktion, Blepharitis posterior und ausgeprägten Lipidphasenstörungen kann die Applikation von topischen oder systemischen Antibiotika indiziert und sehr effektiv wirksam sein, siehe Abschn. 2.4.2.
Biologika
Eine sehr innovative, aussichtsreiche und interessante Therapieform sind die sog. Biologika. In der pharmazeutischen Industrie hat in den letzten Jahren ihr Anteil in verschiedensten Fachrichtungen einen enormen Zuwachs erfahren. Biologika sind Arzneistoffe oder Impfstoffe, die biotechnologisch oder mithilfe gentechnisch modifizierter Organismen produziert werden. Sie dienen vor allem der Substitution körpereigener Proteine oder binden selektiv an Proteine, um diese zu inhibieren (monoklonale Antikörper). Zahlreiche neue Therapieansätze sind auch in der Therapie der Oberfläche des Auges in der Planung und Entwicklung, jedoch noch nicht routinemäßig im Handel verfügbar.
Anakinra
Dieser gentechnisch hergestellte topische humane Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist (Kineret®) bindet kompetitiv an Interleukin-1α und Interleukin-1β. Er wurde in prospektiven, klinischen, randomisierten, doppelt-maskierten Studien (Phase 1/2) als 2,5 %ige Lösung 3-mal täglich über 12 Wochen bei Patienten mit Sjögren-Syndrom sowie Patienten mit Meibom-Drüsendysfunktion eingesetzt und zeigte Verbesserung von klinischen Zeichen und Symptomen, sodass man hierbei auch von einer zukünftigen, innovativen Therapiemöglichkeit ausgeht (Vijmasi et al. 2013; Amparo et al. 2013).
Lubricin (Proteoglykan-4)
Lubricin ist ein Glykoprotein mit zentraler muzinähnlicher Domäne. Es wurde zuerst in der Synovialflüssigkeit als Schutz des Gelenkknorpels identifiziert. Auch wurde es auf der Oberfläche des Auges und in den Meibom-Drüsen gefunden. Lubricin funktioniert als antientzündliches und die Reibung verminderndes Agens, welches auch synergistisch mit Hyaluronsäure wirken soll. In einer rezenten Studie wurde rekombinantes humanes Lubricin mit 0,18 %iger topisch applizierter Hyaluronsäure verglichen und konnte die Befunde und Symptome des Trockenen Auges signifikant besser vermindern (Lambiase et al. 2017). Derzeit ist noch kein entsprechendes Präparat für die Therapie des Trockenen Auges verfügbar.
Hormonpräparate
Der Einfluss von Geschlecht und Hormonen auf das Trockene Auge wird schon seit einigen Jahren beforscht und laut aktuellem DEWS II wurden über 1000 Literaturstellen zu diesem Thema ausgewertet. Es hat sich herauskristallisiert, dass sowohl Geschlechtshormone als auch andere Hormone die Augenoberfläche beeinflussen können, jedoch wird deren therapeutischer Nutzen kontrovers diskutiert. Eine topische Östrogentherapie kann die okulären Symptome sogar verschlechtern. Den Androgenen kommt im Bereich der Augenoberfläche eine besondere Stellung zu. Es ist bekannt, dass sie die Funktion der Tränen- und Meibom-Drüsen regulieren. Ein Androgenmangel ist ein wesentlicher pathogenetischer Faktor in der Entstehung eines Trockenen Auges. Es konnte gezeigt werden, dass topisch applizierte Androgene die Symptome linderten und die Tränenfilmstabilität deutlich bessern (Craig et al. 2017; Wang und Deng 2020).
Präparate mit Wirkung auf neuronale Mechanismen der Oberfläche des Auges
Die Hornhaut ist das am dichtesten innervierte Gewebe des menschlichen Körpers. Hornhautnerven sind für die Aufrechterhaltung der Homöostase von Tränenfilm und Augenoberfläche essenziell wichtig. Neurosensorische Pathologien sind als Schlüsselmechanismen in der Pathogenese des Trockenen Auge in der Definition im DEWS II-Report fest verankert (Craig et al. 2017). Dies hat zur Folge, dass nun auch der therapeutische Eingriff in neuronale Mechanismen als innovativer Therapieansatz zunehmend an Bedeutung gewinnt.
Der Nervenwachstumsfaktor kommt physiologisch in der Tränenflüssigkeit vor. Er reguliert Wachstum und Proliferation von Neuronen und Epithelzellen, fördert die Differenzierung von Epithelzellen in Becherzellen der Bindehaut und unterstützt die epitheliale Wundheilung. Rekombinanter, humaner Nervenwachstumsfaktor ist seit 2017 bereits als Therapie der neurotrophen Keratopathie in Europa zugelassen. Eine aktuelle Studie hat nachgewiesen, dass Symptome und Befunde der Augenoberfläche verbessert werden konnten. Es wurden unterschiedliche Dosierungen angewendet (20 μg/ml und 4 μg/ml 2-mal täglich), die beide zur Verbesserung führten. Die Applikation der Tropfen mit höherer Konzentration ergab zusätzlich eine Zunahme der Tränenproduktion. Außerdem war die topische Therapie mit rekombinantem NGF auch bei Patienten mit neurotropher Keratopathie nach LASIK (Sacchetti et al. 2020; Habibi und Lee 2021; Labetoulle et al. 2019a) wirksam.
Tavilermid (MIM-D3)
Tavilermid ist ein selektiver, partieller Tyrosinkinaserezeptoragonist. Es ist ein zyklisches Peptidomimetikum des Nervenwachstumsfaktors NGF mit ähnlichem Wirkungsprofil. Erste klinische Studien konnten Verbesserung von Befunden und Symptomen bei Patienten mit Trockenem Auge aufzeigen. Im Tiermodell war eine gesteigerte Muzinsekretion nachweisbar (Meerovitch et al. 2013; Jain et al. 2011). Gegebenenfalls kann dieser Wirkstoff zukünftig bei der Behandlung des Trockenen Auges eingesetzt werden, derzeit ist noch kein zugelassenes Präparat verfügbar.
TRPM8-Antagonisten
Der kälte- und mentholsensitive, nichtselektive Kationenkanalrezeptor TRPM8 (transienter Rezeptorpotenzial-Melastin-8-Rezeptor) der Hornhaut hat eine entscheidende Funktion bei der Entstehung des neuropathischen Schmerzes. Eine Blockade dieses Rezeptors zeigte im Tiermodell erste antientzündliche und analgetische Effekte (Fakih et al. 2022).
Tivanisiran (SYL1001)
Ebenso in der „Pipeline“ der zukünftigen Therapiemöglichkeiten ist Tivanisiran, ein sog. „Small interfering RNA“ (siRNA)-Molekül. Das sind kurze Ribonukleinsäuremoleküle, die keine Proteine kodieren, sondern sich mit komplementären einzelsträngigen Ribonukleinsäuremolekülen verbinden, um ihre eigentliche Funktion zu blockieren. Tivanisiran blockiert den Capsaicinrezeptor TRPV1 („transient receptor potential Vanilloid 1“). Dieser spielt eine entscheidende Rolle in der Schmerzweiterleitung und als Modulator von Entzündungsreaktionen (Craig et al. 2017).
Tränenstimulation durch nasale Neurostimulation
Die intranasale Tränenneurostimulation ist eine neue, innovative Methode zur Behandlung des Trockenen Auges. Es wird über die elektrische Stimulation der Nasenschleimhaut der nasolakrimale Reflex ausgelöst. Ein entsprechendes Gerät steht dem Patienten mit Trockenem Auge in den USA bereits zur Verfügung (Truetear™) und erhöht sowohl die Tränenproduktion als auch die Ausschüttung von Muzin aus den Becherzellen. Es konnte in klinischen Studien sowohl die Tränenosmolarität gesenkt als auch Lipid- und Muzinsekretion gesteigert werden (Gumus et al. 2017; Sheppard et al. 2019).
Topische Mukolytika
Insbesondere bei Vorhandensein einer Keratopathia filiformis bei schwerem Trockenem Auge können Acetylcystein-5 % Augentropfen eine sinnvolle additivetopische Therapie darstellen, um die Schleimfädchen auf der Hornhaut zu reduzieren beziehungsweise die Hornhautoberfläche zu glätten. Acetylcystein ist ein Derivat der natürlich vorkommenden Aminosäure Cystein und wird bei Atemwegserkrankungen als schleimlösendes Medikament eingesetzt. Es verringert auf der Augenoberfläche ebenfalls die Viskosität der Schleimfäden (Cursiefen et al. 2006; Korbmacher und Geerling 2021).
Schutzbrillen
Spezielle Brillen mit Seitenschutz sind für eine Vielzahl an Patienten hilfreich, um die Verdunstung des Tränenfilmes von der Augenoberfläche zu verhindern. Sie wirken ähnlich wie ein bei Lidschlussinsuffizienz verwendeter Uhrglasverband und stellen somit einen zusätzlichen Schutz dar (Craig et al. 2017).
Verbandlinsen/Sklerallinsen
Sollten Epitheldefekte der Hornhaut auftreten, ist kurzfristig der Einsatz von Verbandlinsen möglich. Sklerallinsen sind formstabile, gasdurchlässige Kontaktlinsen, welche einen wesentlich größeren Durchmesser aufweisen als reguläre Kontaktlinsen, liegen nicht auf der Hornhaut auf, sondern bilden ein Feuchtigkeitsreservoir auf der Augenoberfläche zwischen Sklerallinse und Hornhaut. Sie decken die gesamte Hornhaut ab und haben ihren Sitz im Bindehaut-/Sklerabereich. In Studien konnte gezeigt werden, dass bei schwerem Trockenen Auge eine Verbesserung der Symptome und eine Verbesserung der Sehschärfe bei gleichzeitig gutem Sicherheitsprofil eintreten kann. Dennoch bleibt die Anwendung der Sklerallinsen eher einer kleinen Patientengruppe vorbehalten, da Kosten, Verfügbarkeit und Tragekomfort oftmals einschränkend wirken. Eine genaue Anpassung mit Hornhauttopografiemessung sowie eine umfassende Schulung des Patienten sind Voraussetzung für einen Erfolg dieser Behandlungsoption (Hanisch et al. 2005). Wichtig ist bei der Anwendung aller Formen der Verband- und Sklerallinsen, dass insbesondere bei Epitheldefekten eine parallele Antibiotikaprophylaxe in der Therapie des Patienten unverzichtbar ist.
Weitere Therapieoptionen
Der Leidensdruck bei Patienten mit Trockenem Auge ist oftmals sehr hoch und die Lebensqualität der Patienten deutlich eingeschränkt. Die Erkrankung wird vom Patienten vergleichbar belastend empfunden wie eine mittelschwere bis schwere Angina pectoris. Enorme Belastung durch die Beschwerden, reduzierte Resilienz der Patienten, mangelnde kausale Therapien und hohe Kosten der Therapie führen oftmals zu depressiven Verstimmungen, Schlafstörungen oder psychosozialen Persönlichkeitsveränderungen. Aus diesem Grund ist nicht selten eine psychosomatische oder psychiatrische Begleittherapie wichtig und sollte offen thematisiert werden (Kaiser et al. 2019).
Weitere Verfahren, die zusätzliche Linderung der Beschwerden herbeiführen können, sind die Balneotherapie und die Akupunktur. Verschiedene „Naturheilmittel“ sind im Einsatz und bei einigen Patienten wirksam, zum Beispiel der antimikrobiell und antiinflammatorisch wirkende topisch applizierte Manukahonig aus Neuseeland oder die tränenstimulierenden Maquibeeren (Aristotelia chilensis) aus Chile/Argentinien, welche oral aufgenommen werden. Letztere sind reich an Flavonoiden, insbesondere Anthocyanen und speziell dem Delphinidin und haben antiinflammatorisches und prosekretorisches Potenzial.
Chirurgische/Operative Therapie
Die chirurgische Therapie betrifft schwere bis schwerste Formen des Trockenen Auges.
Hierzu zählen die Okklusion der Tränenpünktchen, die Optimierung der Lidsituation und die Behebung von Lidanomalien, der Bindehautersatz, Speicheldrüsentransplantate sowie bei persitierenden Epitheldefekten Amnionmembrantransplantationen, lamelläre Keratoplastiken bis hin zu Keratoprothesen. Eine temporäre oder permanente partielle oder komplette Tarsorrhaphie, die induzierte Ptosis durch Botulinumtoxininjektion oder Lidimplantate oder die Bindehautdeckung als Ultima Ratio können in seltensten Fällen notwendig werden.
Okklusion der ableitenden Tränenwege
Generell gilt für jeden Verschluss der Tränenpünktchen ein vorsichtiges, umsichtiges Vorgehen, da insbesondere bei ausgeprägter entzündlicher Komponente der Augenoberfläche durch das chronische Trockene Auge die Verzögerung der Tränendrainage zu einer Persistenz der entzündlichen Faktoren und toxischen Komponenten im Tränenfilm führt. Gerade bei solchen Patienten sind antientzündliche, immunmodulierende Begleittherapien unabdingbar (Tong et al. 2016).
Temporärer Verschluss
Der Verschluss der Tränenpünktchen mit Punctum Plugs ist eine wirksame Methode, um vor allem bei einem quantitativen Tränenmangel eine Verbesserung von Symptomen und Befunden herbei zu führen. Es sollte möglichst immer zunächst ein temporärer Verschluss angestrebt werden, um die individuelle Wirksamkeit und Verträglichkeit zu testen. Die Plug-Größe sollte mittels Ausmessset ermittelt werden, um eine genaue Passform zu ermöglichen und einen vorzeitigen Verlust zu verhindern. Entzündungen oder Fremdkörperreaktion werden nur selten beobachtet. Meistens reicht der Verschluss der unteren Tränenpünktchen aus, es können aber auch alle 4 Tränenpünktchen okkludiert werden. Punctum Plugs bestehen aus Kollagen (48–72 h Wirkung) oder Silikon (längerfristige Wirkung).
Permanenter Verschluss
Der permanente Verschluss der Tränenpünktchen mittels Kauter oder Laser ist bei ausgeprägter Hyposekretion indiziert. Er ist in der Regel unkompliziert und dauerhaft.
Tränendrüsenersatz durch Speicheldrüsengewebe bei schwerstem hyposekretorischen Trockenen Auge
Bei extrem schweren Formen des Trockenen Auges mit stark eingeschränkter bzw. aufgehobener Tränensekretionsmenge, die eine sehr kleine Gruppe von Patienten betrifft, können Verfahren zur Nutzung körpereigener Speicheldrüsen angewendet werden. Diese werden nur eingesetzt, um in besonders schweren Fällen die Oberfläche vor rezidivierenden Keratitiden, Wundheilungsstörungen, Hornhautvaskularisation und Eintrübungen der Hornhaut bis zur Erblindung zu schützen. Sie sind extrem aufwendig und werden nur in speziellen Zentren angeboten.
Hauptsächlich stehen derzeit 3 Verfahren zur Verfügung (Borrelli et al. 2010; Geerling et al. 2008):
Transposition des Ausführungsganges der Ohrspeicheldrüse (Glandula parotis): Sialodochokonjunktivale Anastomose
Mikrovaskuläre Transplantation der Unterkieferspeicheldrüse (Glandula parotis): freie Transposition mit mikrochirurgischer Revaskularisierung
Freie Transplantation von Mundschleimhaut und kleinen Speicheldrüsen
Interdisziplinäre Zusammenarbeit
Zahlreiche Risikofaktoren und zunehmende Erkenntnisse in der Pathophysiologie des Trockenen Auges sowie Überlappungen der Erkrankungen anderer Fachrichtungen, machen eine interdisziplinäre Zusammenarbeit, insbesondere mit Kollegen der Fachdisziplinen Innere Medizin, Rheumatologie, Dermatologie, Neurologie und Psychosomatik für eine erfolgreiche, evidenzbasierte Diagnostik und Therapie essenziell notwendig. Ausschließlich durch eine effiziente Zusammenarbeit kann die Therapie und Rehabilitation dieser oftmals sehr schwer von dieser chronischen Erkrankung betroffenen Patienten gelingen.
Vom DEWS (International Dry Eye Workshop Study Group) II empfohlener Diagnostik- und Therapiealgorithmus (Craig et al. 2017)
Die aktuellen Empfehlungen des DEWS II Report von 2017, die auch in der Leitlinie des BVA verankert sind, empfehlen ein ausführliches diagnostisches Vorgehen inklusive ausführlicher Anamnese mit Abklärung bestimmter Triagefragen, eine Risikofaktorenanalyse, die Anwendung eines subjektiven Symptomfragebogens und die Bestimmung mindestens eines sog. Homöostasemarkers, um den speziellen therapierelevanten Subtyp des Trockenen Auges genau einordnen zu können (Hyposekretion/Hyperevaporation) (Schneider et al. 2020; Willcox et al. 2017; Labetoulle et al. 2019b; Messmer et al. 2021). Therapeutisch stehen zahlreiche Optionen zur Verfügung, die in einem „Stufenschema“ angeordnet sind, jedoch auch kombiniert werden können. Zahlreiche pathophysiologische Mechanismen, wie die Entzündungsmechanismen auf der Augenoberfläche und die neuronalen Komponenten, finden auch zunehmend therapeutisch Beachtung. Tränenersatzmittel, immunmodulatorische Therapien, Lidrandbehandlungen, auch mit geräteassistierten innovativen Therapiemöglichkeiten, sowie die interdisziplinäre Zusammenarbeit sind von entscheidender Bedeutung, um Patienten mit dieser komplexen, chronischen Erkrankung umfassend behandeln zu können (Craig et al. 2017; Messmer et al. 2021).
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