Die Frühgeburt: Prädiktion, Prävention und Management

Progesteron ist ein Schlüsselhormon während der Schwangerschaft. Es beeinflusst alle Stationen des Common Pathway der Wehentätigkeit. Ein Entzug löst bei den meisten Spezies uterine Kontraktionen und eine Zervixdilatation aus. Beim Menschen wird ein „funktioneller Progesteronentzug“ diskutiert, der im Wesentlichen durch einen Anstieg der Progesteron-Rezeptor-A/B-Ratio um das 2- bis 3-Fache und damit eine funktionelle Östrogenaktivierung durch eine gesteigerte Expression des Östrogenrezeptors α hervorgerufen wird (Mesiano 2004).

Progestogene sind als das natürliche (bioidentische) Progesteron und seine synthetischen Analoga verfügbar. Es gibt zahlreiche unterschiedliche Typen, jedoch werden im Allgemeinen nur zwei für die Prävention der Frühgeburt verwendet: Progesteron und 17-α-Hydroxyprogesteroncaproat (17-OHPC).

Progesteron kann vaginal und oral appliziert werden, wobei die Datenlage für die orale Gabe deutlich spärlicher ist. Die tägliche Dosis beträgt 200–400 mg als Kapsel oder 90 mg als Vaginalgel. Die Halbwertzeit liegt bei 35–55 h. Der Vorteil der vaginalen Gabe liegt im sog. First Uterine Pass Effect (direkte Wirkung auf den Uterus, hohe lokale Verfügbarkeit). 17-OHPC wird intramuskulär verabreicht (250 mg/Woche). Die Halbwertzeit beträgt 7,8 Tage.

Ob Frauen mit belasteter Anamnese, z. B. Zustand nach Frühgeburt, von einer vaginalen Progesteronapplikation profitieren, wurde in zahlreichen Studien untersucht. Erste Untersuchungen zeigten eine Reduktion der Frühgeburtenrate (da Fonseca et al. 2003), die in späteren Studien nicht bestätigt werden konnte (Crowther et al. 2017). Eine unlängst publizierte Metaanalyse zu diesem Thema, die drei Studien einschloss, konnte weder für die Rate an Frühgeburten vor 37 SSW (RR 0,76; 95 % CI 0,37–1,55, p = 0,45) noch vor 34 SSW (RR 0,51; 95 % CI 0,12–2,13, p = 0,35) einen signifikanten Unterschied detektieren (Phung et al. 2021). Auch die Daten des PROLONG-Trial stellen mittlerweile die Wirksamkeit von 17-OHPC zur Prävention der Frühgeburt bei Frauen mit Zustand nach Frühgeburt in Frage (Blackwell et al. 2019), die in einer früheren Studie gezeigt werden konnte (Meis et al. 2003).

Unerwünschte Wirkungen von Progestogenen:

Lokale Reaktionen wie Schmerz, Schwellung, Juckreiz, Rötung und Blutergüsse sowie das Auftreten einer Diarrhö können aus der intramuskulären Gabe von 17-OHPC resultieren (Meis et al. 2003). Im Vergleich zu Placebo zeigte sich für Kinder mit einem durchschnittlichen Alter von 48 Monaten, welche in utero 17-OHPC exponiert waren, keine Unterschiede hinsichtlich der körperlichen und neurologischen Entwicklung (Northen et al. 2007).

Für die orale Gabe ist eine erhöhte Rate an Kopfschmerzen, Schwindel und Müdigkeit beschrieben (Ashoush et al. 2017; Friedler et al. 1999; Norwitz und Caughey 2011). Die Gabe von Progesteron vaginal wird mit einem verstärkten vaginalen Ausfluss assoziiert, jedoch nicht mit einer erhöhten Rate an Müdigkeit und Kopfschmerzen (Fonseca et al. 2007; O’Brien et al. 2007).

Es liegen mehrere Studien vor, die die neurologische Entwicklung von Feten untersuchen, welche in utero in der Schwangerschaft exogenem Progesteron ausgesetzt waren. Es besteht derzeit kein Nachweis eines negativen Effekts von vaginalem Progesteron auf die neurologische Entwicklung der in utero exponierten Kinder (untersucht bis zum Alter von 2 Jahren und erste Daten auch bis 6 Jahre) (McNamara et al. 2015; Romero et al. 2018; Vedel et al. 2016). Diese Ergebnisse werden durch eine Cochrane-Analyse gestützt (Dodd et al. 2013).

Die Zerklage kann in zwei Techniken ausgeführt werden. Bei der Zerklage nach McDonald wird die Zervix auf Höhe der vaginalen Umschlagfalte vergleichbar einer Tabaksbeutelnaht verschlossen, indem ein Mersilene-Band oder ein nichtresorbierbarer Kunststofffaden mit einer atraumatischen Rundnadel unter mehrfachen Einstichen (meist vier) um die Zervix herumgeführt wird (Abb. 4). Diese einfache Technik erweist sich aufgrund ihrer geringeren Traumatisierung des Gewebes im Vergleich zur Technik nach Shirodkar als vorteilhaft. Letztere beinhaltet zunächst eine Kolpotomie mit Abpräparation der Harnblase im Bereich der Umschlagsfalte von der Zervixwand. Anschließend wird das Mersilene-Band mit Einstichen gegen den Uhrzeigersinn von 11 nach 1 Uhr platziert. Vorteil ist ein höherer Sitz der Zerklage durch die vorausgegangene Distanzierung der Harnblase.

Die möglichen Komplikationen des Eingriffes sind vielfältig. Beschrieben sind vorzeitige Wehentätigkeit, vorzeitiger Blasensprung, aszendierende Infektionen, Zervixläsionen durch Ausreißen des Fadens, Verletzungen der Harnblase, Blutungen, Hämatome, Abszesse und Fistelbildung.

Kontraindikationen sind uterine Blutungen, vorzeitiger Blasensprung, regelmäßige vorzeitige Wehentätigkeit und eine aszendierende Infektion.

Eine generelle perioperative Tokolyse ist nicht indiziert. Eine perioperative Antibiotikaprophylaxe kann erwogen werden.

Auch dieser Aspekt wurde eingehend analysiert. Weder für die Prävalenz der Frühgeburt noch für die perinatale Mortalität konnte bei diesem Vorgehen gegenüber einer sekundären Zerklage ein Nachteil beobachtet werden (Berghella und MacKeen 2011). Durch ein abwartendes Verhalten kann die Zahl der operativen Eingriffe um 58 % reduziert werden. Allerdings sollte bedacht werden, dass die durch ihr Schicksal verängstigten Patientinnen oft auf eine frühzeitige Anlage einer Zerklage drängen. Sie stehen dem Ansatz, erst bei einer Verkürzung der Zervixlänge im weiteren Verlauf der Schwangerschaft eine Zerklage anzulegen, häufig sehr skeptisch gegenüber. Deshalb sollte bei der Beratung über eine primäre oder sekundäre Zerklage auch dieser Aspekt Berücksichtigung finden.

Der totale Muttermundverschluss (TMMV) wurde zunächst durch Szendi beschrieben und hauptsächlich durch Saling bekannt. Dabei wird nach Desinfektion im Sinne einer sehr flachen Konisation die Transformationszone der Portio sowie das Drüsenepithel des distalen Zervikalkanals abgetragen und anschließend der Zervikalkanal mit resorbierbaren Einzelknopfnähten mindestens zweischichtig verschlossen (Abb. 4).

Präoperativ sollte eine mikrobiologische Untersuchung auf pathogene Keime erfolgen und ggf. eine Therapie mit Antibiotika eingeleitet werden. Darüber hinaus ist eine perioperative Antibiotikaprophylaxe indiziert. Kontraindikationen stellen uterine Blutungen, eine aszendierende Infektion und therapieresistente Wehentätigkeit dar.

Komplikationen sind eine Rekanalisierung des Zervikalkanals, Hämatome, Infektionen bzw. ein Empyem.

Beim Einsetzen von Geburtswehen eröffnet sich der TMMV meist spontan, ggf. kann mit einer stumpfen Klemme oder digital eine vorsichtige Spreizung erfolgen.

Bis heute liegen keine randomisierten, prospektiven Studien vor, die den Nutzen eines TMMV bei Frauen im Zustand nach Spätabort/Frühgeburt absichern. Allerdings weisen eine ganze Reihe von retrospektiven Untersuchungen daraufhin, dass durch diese Intervention die Rate an Frühgeburten signifikant gesenkt werden kann (Ramsauer 2012; Saling und Schumacher 1996; Schubert et al. 2014)

Wie bereits in Tab. 1 erwähnt, ist die bakterielle Vaginose ein signifikanter Risikofaktor für eine Frühgeburt. Eine Cochrane-Metaanalyse aus dem Jahr 2013 zeigte jedoch, dass eine Therapie mit Antibiotika die Frühgeburtenrate vor 37 SSW nicht senkt (OR 0,88; 95 % CI 0,71–1,09) (Brocklehurst et al. 2013), auch nicht, wenn die Behandlung vor 20 SSW beginnt (Thinkhamrop et al. 2015). Möglicherweise wird aber in der Subgruppe der Frauen mit bakterieller Vaginose und Z. n. Frühgeburt durch eine Antibiotikatherapie die Frühgeburtenrate reduziert (RR 0,64; 95 % CI 0,47–0,88). Diese Daten stammen allerdings nur aus einer einzigen Studie und sind im Moment nicht ausreichend, um hieraus eine generelle Empfehlung zu formulieren (Thinkhamrop et al. 2015). Diese Ergebnisse wurden durch den kürzlich publizierten PREMEVA-Trial und durch eine weitere indische Studie bestätigt (Bellad et al. 2018; Subtil et al. 2018).

In einem Review von 2011 wurden 36 Studien identifiziert, welche die Auswirkungen von antenatalen Präventionsprogrammen zur Reduzierung der Frühgeburt untersucht haben (Hollowell et al. 2011). Die Ergebnisse der einzelnen Studienansätze sind interessant, reichen jedoch für keines dieser individuellen Programme aus, um eine flächendeckende Einführung zur Prävention der Frühgeburt gegenüber den anderen zu rechtfertigen. Hier sind auch die Daten einer australischen prospektiven populationsbasierten Kohortenstudie zu nennen (Newnham et al. 2017). Es konnte in dieser Studie die Frühgeburtenrate bei Einlingsschwangerschaften über ein Jahr mittels eines multimodalen Präventionsprogrammes um 7,6 % gesenkt werden. Einen ähnlichen Ansatz verfolgt das Baby-Care-Programm, welches eine Risikoreduktion für eine Frühgeburt von 20 % gegenüber dem Vergleichsdatensatz der Perinataldaten Niedersachsens von 1999 beschreibt (Friese und Kirschner 2003).

Rauchen in der Schwangerschaft ist ein unabhängiger Risikofaktor für ein niedriges bzw. sehr niedriges Geburtsgewicht und für eine Frühgeburt bzw. extreme Frühgeburt. In einer retrospektiven Kohortenstudie mit über 900.000 Schwangeren hatten im Vergleich zu Nichtraucherinnen Frauen, die das Rauchen bereits in der präkonzeptionellen Phase einstellten, sogar eine etwas niedrigere Rate an spontanen Frühgeburten. Bei denjenigen, die spätestens nach dem ersten Trimenon aufhörten, war sie nicht unterschiedlich (aOR 0,90, 95 % CI 0,87–0,93 bzw. aOR 1,03, 95 % CI 0,97–1,08). Hörten die Schwangeren erst nach dem zweiten Trimenon mit dem Rauchen auf oder stellten es gar nicht ein, war die Frühgeburtenrate signifikant erhöht (aOR 1,65, 95 % CI 1,54–1,77 bzw. aOR 1,20 95 % CI 1,17–1,22) (Moore et al. 2016).

Zahlreiche Studien belegen eine Assoziation zwischen asymptomatischer Bakteriurie und Frühgeburt. Die asymptomatische Bakteriurie ist dabei definiert als >100.000 Keime/ml Urin ohne klinische Symptomatik. Wie eine im Jahr 2015 publizierte Cochrane-Analyse zeigte, senkt die antibiotische Therapie bei asymptomatischer Bakteriurie signifikant die Frühgeburtenrate vor 37+0 SSW. Allerdings schloß diese Untersuchung nur zwei Studien mit insgesamt 242 Patientinnen ein (RR 0,27, 95 % CI 0,11–0,62), die zudem qualitative Mängel aufwiesen (Smaill und Vazquez 2015).

Eine anschließend publizierte prospektive multizentrische Kohortenstudie fand keinen Zusammenhang zwischen einer asymptomatischen Bakteriurie und der Frühgeburtenrate. Die Frühgeburtenrate wurde in diesem Falle auch nicht durch eine antibiotische Therapie mit Nitrofurantoin gesenkt. Allerdings wies diese Studie auch einige methodische Mängel auf (Kazemier et al. 2015).

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) zieht in seinem Abschlussbericht zum Screening auf asymptomatische Bakteriurie folgendes Resümee: Der patientenrelevante Nutzen bzw. Schaden eines Screenings auf asymptomatische Bakteriurie bei Schwangeren ist aufgrund fehlender Studien unklar. Der patientenrelevante Nutzen bzw. Schaden einer Antibiotikatherapie der asymptomatischen Bakteriurie bei Schwangeren ist nicht belegt, da die Datenlage bezogen auf die heutige Versorgungssituation von Schwangeren dafür nicht geeignet ist (IQWiG 2015).

Eine Cochrane-Metaanalyse zeigte, dass Schwangere mit zusätzlicher Fischöldiät im Gegensatz zu Schwangeren ohne oder mit Placebo eine um 1,7 Tage längere Schwangerschaft sowie ein signifikant geringeres Risiko einer Frühgeburt vor 34+0 SSW haben (RR 0,89, 95 % CI 0,81–0,97) (Middleton et al. 2018). Diese Ergebnisse konnten allerdings in einer unlängst publizierten, prospektiv randomisierten Studie nicht bestätigt werden (Makrides et al. 2019). Die Supplementierung mit mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren kann allenfalls bei St. n. Frühgeburt erwogen werden.

Betamethason wird in einer Dosierung von 2-mal 12 mg (6 mg Betamethasonphosphat und 6 mg Betamethasonacetat) im Abstand von 24 h intramuskulär appliziert. Dabei wird das Betamethason aus der Phosphatverbindung schneller freigesetzt und dient dem raschen Anfluten, während der Wirkstoff aus der Acetatverbindung langsamer hydrolysiert wird (Liggins und Howie 1972). Die maximale Konzentration von Betamethason im maternalen Blutplasma tritt nach 1 h auf, der fetale Konzentrationsgipfel 1–2 h später. Die Halbwertszeit im maternalen Blutkreislauf beträgt 6 h, die im fetalen 12 h. Das fetale/maternale Konzentrationsverhältnis liegt bei 0,37. 48 h nach der zweiten Injektion sind weder im maternalen noch im fetalen Blutkreislauf Spuren von Betamethason zu detektieren. Die 4-mal 12-stündige Applikation von je 6 mg Dexamethason vermeidet die hohen Konzentrationsspitzen, wie sie beim Betamethasonregime zu beobachten sind, führt allerdings zu länger andauernden Wirkspiegeln (Ballard und Ballard 1995).

Da das Konzentrationsmaximum bei einer intramuskulären Applikation von Betamethason bereits nach 1 h erreicht ist, macht eine intravenöse Gabe wenig Sinn. Zudem muss, wie experimentelle Daten zeigen, ein fetaler Blutplasmaspiegel von wenigsten 1 ng/ml über 48 h vorhanden sein, um die Lungenreifeinduktion zu gewährleisten. Dies ist mit einer intramuskulären Applikation sehr gut darstellbar. Zur oralen Gabe von Kortikosterioden liegen nur wenige Daten vor. Eine ältere Studie, die die intramuskuläre Injektion von Dexamethason mit der oralen Gabe verglich, fand bei der oralen Darreichungsform eine signifikant erhöhte Inzidenz der Neugeborenensepsis (Egerman et al. 1998).

Die einmalige Applikation von Kortikosteroiden bei Patientinnen mit drohender Frühgeburt vor 34+0 SSW hat weltweit breiten Eingang in die verschiedenen Leitlinien gefunden (Berger et al. 2019b; Committee-Opinion 2017; NICE-Guideline 2015; Skoll et al. 2018). Der letzte Cochrane-Review zu diesem Thema wurde 2020 publiziert. Ausgewertet wurden die Daten von 11.272 Frauen mit 11.925 Kindern. Kortikosteroide senken demnach die perinatale Mortalität (RR 0,85, 95 % CI 0,77–0,93), sowie die Inzidenz des RDS (RR 0,71, 95 % CI 0,65–0,78) und der intraventrikulären Hirnblutung (IVH) (RR 0,58, 95 % CI 0,45–0,75). Sie zeigen nahezu keinen Effekt auf das Geburtsgewicht („mean difference“ [MD]: −14,02 g, 95 % CI −33,79–5,76) (McGoldrick et al. 2020; Roberts et al. 2017).

Weniger klar ist die Langzeitentwicklung der Kinder, da nur wenige Follow-up-Studien konzipiert wurden. So konnte lediglich ein Trend in der Reduktion der Entwicklungsverzögerung (RR 0,48, 95 % CI 0,24–1,00) und der Zerebralparese (RR 0,64, 95 % CI 0,35–1,03) nachgewiesen werden. Allerdings standen für diese Analyse weniger als 1000 Kinder zur Verfügung (Roberts et al. 2017).

Das Wirkungsprofil von Betamethason und Dexamethason ist nahezu identisch. In Entwicklungs- und Schwellenländern wird bevorzugt das kostengünstigere Dexamethason eingesetzt.

In der ASTEROID-Studie wurde die Wirkung von Betamethason mit der von Dexamethason verglichen. Es fanden sich keine Unterschiede in dem kombinierten Studienziel Tod oder neurosensorische Beeinträchtigung im Alter von 2 Jahren (RR 0,97, 95 % CI 0,83–1,13), auch nicht in der perinatalen Morbidität und der Hirnblutungsrate. Das gleiche galt für die maternale Morbidität. Lediglich die Sectiorate war in der Dexamethasongruppe signifikant niedriger, wofür sich allerdings keine medizinische Begründung fand (RR 0,84, 95 % CI 0,75–0,94) (Crowther et al. 2019a).

Auch die letzte Metaanalyse zu diesem Thema, in die Daten aus 45 Studien von 11.227 Frauen und 11.878 Kindern einflossen, konnte keine Unterschiede hinsichtlich der perinatalen und maternalen Morbidität zwischen Dexamethason und Betamethason nachweisen. Die Inzidenz der Sectio caesarea wurde in dieser Metaanalyse nicht näher untersucht (Ciapponi et al. 2021).

Mit der von Liggins vorgeschlagenen Dosierung von 2 × 12 mg Betamethason i.m. im Abstand von 24 h werden ca. 75 % aller fetaler Glukokortikoidrezeptoren abgedeckt und damit sehr wahrscheinlich eine maximale Aktivierung aller nachgeschalteten Gene erzielt (Ballard 1986). In einer Folgeuntersuchung konnten Howie und Liggins durch eine Verdoppelung der Dosis keine weitere Verbesserung der neonatalen Morbidität beobachten (Howie und Liggins 1982). Dies wird auch durch neuere experimentelle Studien bestätigt (Jobe et al. 2007). Höhere Dosen von Kortikosterioiden können zudem die Programmierung fetaler Entwicklungs- und Stoffwechselprozesse beeinträchtigen (Asztalos et al. 2020).

Ganz im Gegenteil lassen experimentelle Untersuchungen vermuten, dass eine einmalige Applikation von 12 mg Betamethason ebenso effektiv die fetale Lunge reift, wie eine 2-malige Gabe (2 × 12 mg) im Abstand von 24 h (Jobe et al. 2009; Schmidt et al. 2018). Darauf aufbauend wurde der BETADOSE-Trial initiiert, eine prospektiv randomisierte, doppelblinde Noninferiority-Studie. Für diese Studie wurden 3244 Patientinnen mit drohender Frühgeburt vor 32 SSW rekrutiert. Nach einer initialen Gabe von 12 mg Betamethason wurden die Patientinnen randomisiert und erhielten 24 h später entweder erneut 12 mg Betamethason oder Placebo. Das primäre Studienziel war die Inzidenz des RDS, definiert als Surfactant-Bedürftigkeit innerhalb von 48 h nach Geburt. Die Rate an RDS lag nach 2-maliger Gabe von Betamethason bei 17,7 % und war damit signifikant niedriger als in der Studiengruppe mit 20,1 %. Allerdings fanden sich darüber hinaus keine weiteren Unterschiede in der perinatalen Morbidität und Mortalität (Tab. 3) (Schmitz et al. 2021).

Die maternale endokrine Kortisolfreisetzung unterliegt einer zirkadianen Rhythmik. Wird diese Rhythmik beispielsweise durch Stress, Schlafentzug oder Zeitzonenverschiebung gestört, steigt, wie experimentelle und epidemiologische Daten zeigen, das Risiko für die betroffenen Kinder, psychische Störungen im späteren Leben zu entwickeln (Van den Bergh et al. 2020). Eine derartige Beeinträchtigung kann auch aus einer Applikation von Kortikosteroiden während der Schwangerschaft resultieren, die nicht die endogene zirkadiane Rhythmik berücksichtigt. So zeigten Mäuse, deren Mütter asynchron zu ihrer endogenen Rhythmik Glukokortikoide erhalten hatten, ein signifikant ausgeprägteres Angstverhalten und waren schlechter in der Lage, Stresssituationen zu bewältigen.

Offenbar wird durch die asynchrone Applikation von Kortikosteroiden die Konzentration des Glukokortikoidrezeptors im Hypothalamus erhöht. Dabei kommt dem „clock protein“ REVERBα eine entscheidende Rolle zu. In der Folge wird die Regulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse gestört, was dann zu den beschriebenen Verhaltensstörungen bei den Tieren führt (Astiz et al. 2020).

Eine retrospektive Beobachtungsstudie an 5-jährigen Kindern zeigte ebenso eine signifikante Beeinträchtigung im Umgang mit Stresssituationen. Auch fand sich nach asynchroner Korikoidapplikation Ängstlichkeit und mangelndem Selbstvertrauen (Astiz et al. 2020). Wenn immer möglich sollte also bei der Applikation von Kortikosteroiden die zirkadiane Rhythmik der Mutter beachtet werden. Die Kortisolserumspiegel haben zwischen 6 und 8 Uhr morgens ihr Maximum, fallen tagsüber ab und erreichen ihr Minimum zwischen 0 und 6 Uhr nachts. Keinesfalls sollte allerdings die alleinige Berücksichtigung der zirkadianen Rhythmik zu einer verzögerten Applikation antenataler Kortikosteroide führen, wenn diese dringend indiziert ist.

Wie eine Metaanalyse aus dem Jahr 2006 zeigte, ist <24 h nach der ersten Gabe von Betamethason keine Wirkung auf das RDS zu beobachten (RR 0,87, 95 % CI 0,66–1,15), erst bei <48 h tritt dieser Effekt zu Tage (RR 0,63, 95 % CI 0,43–0,92) (Roberts und Dalziel 2006). Vor diesem Hintergrund lag es nahe, das Applikationsintervall von Betamethason zu verkürzen, um ggf. eine raschere Ausreifung der fetalen Lunge zu bewirken. Wie eine prospektiv randomisierte Studie zeigt, wird durch diese Maßnahme allerdings die Rate der nekrotisierenden Enterokolitis signifikant erhöht (0,0 % vs. 6,2 %, p = 0,03) (Khandelwal et al. 2012). Unabhängig davon legt eine Auswertung der EPICE-Kohorte nahe, dass möglicherweise bereits 3 h nach der ersten Applikation von Betamethason die „In hospital-Mortalität“ sinkt (Norman et al. 2017).

Des Weiteren kann >7 Tage nach Kortikosteroidapplikation keine Reduktion des RDS mehr nachgewiesen werden (RR 0,82, 95 % CI 0,53–1,28) (Roberts und Dalziel 2006). Ganz im Gegenteil fanden Liebowitz und Clyman in einer retrospektiven Analyse, dass extrem frühgeborene Kinder <28 SSW, die >10 Tage nach der ersten Kortikosteroidgabe zur Welt kamen, eine um mehr als das 2-Fache höhere Hirnblutungsrate aufwiesen (17 % vs. 7 %; aOR 4,16, 95 % CI 1,59–10,87). Hatten die Mütter allerdings einen zweiten Zyklus Lungenreife erhalten, lag diese Rate nur bei 8 % und unterschied sich damit nicht von der bei Kindern, die <10 Tage nach der ersten Applikation geboren wurden (Liebowitz und Clyman 2016). Diese Untersuchungen belegen, wie wichtig offenbar das korrekte Timing bei der Applikation der Lungenreife ist.

In einer retrospektiven Analyse untersuchten Levin et al. das Timing der Lungenreife bei verschiedensten Indikationen zur vorzeitigen Entbindung zwischen 24 und 34 SSW (Levin et al. 2016). In die Studie flossen die Daten von 630 Patientinnen ein. Über alle Indikationen hinweg lag die Entbindung lediglich in 40 % der Fälle im optimalen Zeitfenster (2 h bis 7 Tage). Am besten gelang das Timing erwartungsgemäß bei Frauen mit Bluthochdruck (62,1 %), am schlechtesten schnitten die Patientinnen ohne Wehentätigkeit mit verkürzter Zervixlänge, Muttermundseröffnung oder positivem Fibronektintest ab (11,8 %) (Abb. 6) (Levin et al. 2016). Dies ist sicherlich der schlechten positiven Prädiktion der Zervixlängenmessung und den verschiedenen biochemischen Tests zur Einschätzung des Frühgeburtsrisikos zuzuschreiben (Berger et al. 2019a).

Aus diesen Überlegungen folgt, dass die Indikation zur antenatalen Applikation von Kortikosteroiden nur gestellt werden sollte, wenn ein hohes Frühgeburtsrisiko innerhalb der nächsten 7 Tage besteht. Das alleinige Vorliegen einer Geminigravidität oder einer kompensierten fetalen Wachstumsrestriktion reicht in keinem Falle aus.

Eine mögliche Lösung für dieses Problem könnte die Applikation eines sog. Rescue-Zyklus sein. Crowther et al. fassten die Ergebnisse von 11 prospektiv randomisierten Studien zur wiederholten, antenatalen Gabe von Kortikosteroiden in einer Metaanalyse individueller Patientendaten zusammen (Crowther et al. 2019b). In diese Auswertung gingen 4857 Frauen mit 5915 Kindern ein. Das Schwangerschaftsalter bei Rekrutierung lag zwischen 27,4 und 30,2 SSW. Es fanden sich keine Unterschiede im „serious outcome“ (RR 0,92, 95 % CI 0,82–1,04). Dieses war definiert als Tod, schweres RDS, IVH >Grad 3, chronische Lungenerkrankung, nekrotisierende Enterokolitis, Retinopathie >Grad 3 oder periventrikuläre Leukomalazie (PVL). Die Rate der Kinder, die Bedarf an Atemhilfe hatten, war nach wiederholter Applikation von Kortikosteroiden signifikant reduziert (RR 0,91, 95 % CI 0,85–0,97). Die Anzahl der notwendigen Behandlungen („number needed to treat“) betrug 21 (95 % CI 14–41). Allerdings war auch der Z-Score der Geburtsgewichte bei den Kindern nach wiederholter Kortikosteroidgabe signifikant vermindert(−0,12, 95 % CI −0,18 bis −0,06). Dieser Unterschied nahm sogar mit der Anzahl der Lungenreifezyklen zu (Crowther et al. 2019b). Auch wenn in der Metaanalyse von Crowther et al. kein Unterschied in den kombinierten Variablen „Tod oder neurosensorische Behinderung“ zu beobachten war, so bestehen doch Bedenken, dass eine wiederholte Applikation von Kortikosteroiden die Entwicklung der betroffenen Kinder beeinträchtigen kann.

Es liegt eine Reihe von retrospektiven Studien und tierexperimentellen Ergebnissen vor, die zeigen, dass die mehrfache Applikation von Glukokortikoiden zu einer Wachstumsrestriktion und neuronalen Schäden beim Feten führen kann. Auch Verhaltensauffälligkeiten in der weiteren Entwicklung wurden beschrieben (French et al. 1999; French et al. 2004; Uno et al. 1990).

Daten aus dem MACS-Trial, der größten prospektiv randomisierten Studie, die den Einfluss einer wiederholten Induktion der Lungenreife auf die Entwicklung der Kinder im Vergleich zu einem einmaligen Zyklus untersucht hatte, weisen in dieselbe Richtung. Das primäre Studienziel nach 5 Jahren waren Tod oder Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung in einem der folgenden Bereiche: Neuromotorik, Neurosensorik, Neurokognition. Bei diesen Variablen konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen beobachtet werden. Interessant war jedoch eine Subgruppenanalyse der Kinder, bei denen mehrfach die Lungenreifeinduktion erfolgt war. Wurden diese reif geboren, war das primäre Studienziel signifikant schlechter gegenüber Kindern, die unreif geboren wurden (OR 1,69, 95 % CI 1,04–2,77). Bei näherer Betrachtung traten diese Unterschiede v. a. in der Neurosensorik (Blindheit, Taubheit, Bedarf an Seh- oder Hörhilfe) zu Tage (OR 3,70, 95 % CI 1,57–8,75) (Asztalos et al. 2013). Darüber hinaus wurde in der NICHD-Studie eine erhöhte Rate an Kindern mit Zerebralparese nach wiederholter Kortikosteroidapplikation beschrieben (2,9 % vs. 0,5 %; RR 5,7, 95 % CI 0,7–46,7). Auch wenn dieser Unterschied nicht signifikant war, so ist doch eine Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung durch Kortikosteroide nicht auszuschließen. Dabei sollte nicht unerwähnt bleiben, dass 5 der betroffenen 6 Kinder aus der Gruppe mit wiederholter Kortikosteroidgabe nach 34 SSW geboren wurden und alle 6 Kinder wenigsten vier Zyklen erhalten hatten (Wapner et al. 2007).

Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, in welchen Situationen die Lungenreife wiederholt werden sollte, wenn nach einmaliger Applikation weiter ein sehr hohes Frühgeburtsrisiko bestehen bleibt. Einerseits reduziert die wiederholte Gabe von Kortikosteroiden den kurzfristigen Bedarf an Atemhilfe bei frühgeborenen Kindern, andererseits können wiederholte Applikationen zu Wachstumsrestriktion und einer Beeinträchtigung der langfristigen neurologischen Entwicklung führen. Zu dieser Problematik haben Zephyrin et al. eine sehr interessante Analyse vorgelegt (Zephyrin et al. 2013).

Mittels eines Markov-Modells haben sie die reduzierte neonatale Morbidität nach mehrfacher Glukokortikoidapplikation dem Risiko einer fetalen Wachstumsrestriktion gegenübergestellt. Nach 29+0 SSW war die Re-Induktion der fetalen Lungenreife mit zunehmenden Nachteilen für die Kinder verbunden (Abb. 7) (Zephyrin et al. 2013). Eine Wiederholung der Lungenreife sollte damit auf Patientinnen mit sehr niedrigem Schwangerschaftsalter (<29+0 SSW) beschränkt werden (Berger et al. 2019b). Auch die Mehrzahl der internationalen Leitlinien empfiehlt höchstens eine Wiederholung der Lungenreifeinduktion (Berger et al. 2019b; Committee-Opinion 2017; Skoll et al. 2018). Da gerade bei einer extremen Frühgeburt das Geschlecht eine wichtige Variable ist, die signifikanten Einfluss auf die neonatale Morbidität und Morbidität nimmt (Anderson et al. 2016), ist zu überlegen, ob nicht in Zukunft die Grenze von 29+0 SSW bei der Wiederholung der Applikation von Kortikosteroiden auch geschlechtsspezifisch diskutiert werden muss.

Auch wenn die respiratorische Morbidität frühgeborener Kinder nach 34 SSW deutlich abnimmt, so ist sie doch immer noch um ein Vielfaches höher als die reifgeborener Kinder (Hibbard et al. 2010). Im ALPS-Trial wurde die Applikation von Betamethason bei Frauen zwischen 34+0 und 36+5 SSW mit unmittelbar drohender Frühgeburt auf die Notwendigkeit der respiratorischen Therapie oder Totgeburt oder neonatale Mortalität (primäres Studienziel) untersucht. Dieses war signifikant vermindert (RR 0,80, 95 % CI 0,66–0,97), ebenso der Surfactant-Bedarf (RR 0,59, 95 % CI 0,37–0,96) und die bronchopulmonale Dysplasie (RR 0,22, 95 % CI 0,02–0,92). Die Anzahl der notwendigen Behandlungen („number needed to treat“) lag für die bronchopulmonale Dysplasie allerdings bei 200. Aufgrund der Betamethasongabe war die Rate der neonatalen Hypoglykämien in der Studiengruppe erwartungsgemäß signifikant erhöht (RR 1,60, 95 % CI 1,37–1,87) (Gyamfi-Bannerman et al. 2016). Dies wurde auch in nachfolgenden Metaanalysen bestätigt (RR 1,61, 95 % CI 1,38–1,87) (Deshmukh und Patole 2021; Saccone und Berghella 2016).

Auch wenn die Ergebnisse des ALPS-Trials enthusiastisch vom American College of Obstetricians and Gynecologists aufgenommen wurden (Committee-Opinion 2017), so ist doch Vorsicht geboten, da noch keine Langzeituntersuchungen zu diesen Kindern vorliegen und somit der Einfluss der applizierten Kortikosteroide auf die weitere neurologische Entwicklung unklar bleibt.

In diesem Zusammenhang sollte auch der ASTECS-Trial diskutiert werden, bei dem Müttern mit elektiver Sectio am Termin antenatal 2 × 12 mg Betamethason appliziert wurden. Durch diese Intervention wurde die Rate an Aufnahmen von Kindern wegen RDS auf eine Überwachungsstation signifikant gesenkt (RR 0,46, 95 % CI 0,23–0,93) (Stutchfield et al. 2005). Etwa 50 % der Mütter wurden über 10 Jahre später zur weiteren psychosozialen Entwicklung und Gesundheit ihrer Kinder befragt. Dabei waren keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen zu beobachten. Allerdings wurden beim School Assessment signifikant mehr Kinder aus der Behandlungsgruppe von den betreuenden Lehrern im unteren Leistungsquartil (17,7 % vs. 8,5 %, p = 0,03) und weniger Kinder im oberen Leistungsquartil eingeordnet (Stutchfield et al. 2013). Auch diese Daten zeigen, wie lange Kinder nach Kortikosteroidapplikation nachuntersucht werden müssen, um Klarheit über die langfristigen Folgen dieser Intervention zu erhalten.

Möglicherweise treten sogar vermehrt mentale Beeinträchtigungen und Verhaltensstörungen bei Kindern auf, die nach einer lediglich einmaligen Applikation von Kortikosteroiden reif geboren wurden im Vergleich zu reif geborenen Kindern, die während der Schwangerschaft keine Kortikosteroide erhalten hatten. Dies legt zumindest eine finnische Registerstudie nahe (HR 1,47, 95 % CI 1,36–1,69). Um Verzerrungen durch sozioökonomische Einflüsse zu berücksichtigen, wurde dieser Vergleich auch für Geschwisterkinder berechnet und blieb signifikant (HR 1,38, 95 % CI 1,21–1,58) (Räikkönen et al. 2020).

Die Entwicklung der fetalen Lunge befindet sich zwischen 22 und 26 SSW in der kanalikulären Phase. Nach Ausbildung der Bronchioli beginnt die Differenzierung der alveolären Epithelien, die zunehmend ausdünnen und damit den Gasaustausch zu den versorgenden Kapillaren erleichtern. Biochemisch kann zu diesem Zeitpunkt bereits Surfactant in den Typ-2-Alveolarzellen nachgewiesen werden, der in die Lungenbläschen sezerniert wird. Diese Entwicklungsschritte können, wie experimentelle Untersuchungen gezeigt haben, durch Kortikosteroide akzeleriert werden (Schittny und Burry 2008).

Mit dem rasanten Fortschritt der Perinatalmedizin stoßen wir zunehmend in Bereiche vor, die bis vor kurzem noch außerhalb unseres Vorstellungsvermögens lagen. Waren bis dato 24+0 SSW die Grenze, ab der von einer Lebensfähigkeit des Kindes nach Geburt ausgegangen wurde, intervenieren viele Perinatalzentren nun schon bei 23 oder sogar 22 SSW. Dies setzt einen intensiven Diskurs zwischen den betroffenen Eltern und dem jeweiligen perinatologischem Team voraus, der in der Leitlinie „Frühgeborene an der Grenze der Lebensfähigkeit“ näher beschrieben ist (AWMF-Leitlinie 024/019 2020).

In diesem Zusammenhang stellt sich natürlich die Frage, ab wann mit der Induktion der fetalen Lungenreife begonnen werden sollte. Prospektiv randomisierte Studien können diese Frage nicht beantworten. Sie wurden in einer Zeit konzipiert, in der Kinder dieses Schwangerschaftsalters nahezu keine Überlebenschance hatten und damit auch in der Studienplanung keine Berücksichtigung fanden. Allerdings wurden mittlerweile eine ganze Reihe von Kohortenstudien zu diesem Thema publiziert (Agarwal et al. 2015; Bader et al. 2010; Carlo et al. 2011; Costeloe et al. 2000; Costeloe et al. 2012; Fellman et al. 2009; Hayes et al. 2008; Markestad et al. 2005; Mori et al. 2011; Stensvold et al. 2017; Tyson et al. 2008).

In der umfangreichsten dieser Studien wurden Daten von Kindern mit einem Geburtsgewicht von 401–1000 g analysiert, die zwischen 1993 und 2009 in einem der 23 Perinatalzentren des National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network geboren worden waren (Carlo et al. 2011). Insgesamt wurden während dieses Zeitraums 10.451 Kinder registriert. Das Schwangerschaftsalter lag zwischen 22 und 25 SSW. 86,5 % der überlebenden Kinder (N = 4924) wurden im Alter von 18–22 Monaten nachuntersucht. Tod oder Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung waren nach Gabe von Kortikosteroiden signifikant geringer bei Kindern, die in 23 SSW (AOR 0,58, 95 % CI 0,42–0,80), 24 SSW (AOR 0,62, 95 % CI 0,49–0,78) und 25 SSW (AOR 0,61, 95 % CI 0,50–0,74) geboren wurden. Für die Kinder, die in 22 SSW geboren wurden, konnte lediglich für die Variablen Tod oder NEC ein Benefit beobachtet werden (AOR 0,54, 95 % CI 0,30–0,97) (Carlo et al. 2011). Auch eine neuere norwegische Kohortenstudie unterstreicht den Nutzen einer antenatalen Kortikosteroidapplikation bei diesen sehr unreifen Kindern (OR 3,5, 95 % CI 1,4–8,8) (Stensvold et al. 2017). Zu dem gleichen Schluss kommt eine Metaanalyse aus dem Jahr 2017, die für Kinder <25 SSW nach antenataler Kortikosteroidgabe eine Reduktion der neonatalen Mortalität sowie der Inzidenz der IVH und PVL beschreibt (Deshmukh und Patole 2017).

In den meisten internationalen Leitlinien wird im Falle einer Frühgeburt an der Grenze zur Lebensfähigkeit eine ergebnisoffene, interdisziplinäre und interprofessionelle Beratung der betroffenen Eltern empfohlen, um eine gemeinsame, partizipative Entscheidungsfindung zu ermöglichen (Committee-Opinion 2017; Skoll et al. 2018). Entscheiden sich die Eltern für eine perinatologische Maximalintervention im Falle einer extremen Frühgeburt 22+0–23+6 SSW, sollte auch eine antenatale Kortikosteroidapplikation erfolgen (Berger et al. 2019b).

Während die generelle Gabe von Progesteron bei Frauen mit Zwillingsschwangerschaft nicht von Vorteil ist (Rehal et al. 2020), wurde zunächst vermutet, dass die vaginale Applikation bei Frauen, deren Zervixlänge vor 24+0 SSW auf unter 25 mm verkürzt ist, eine Reduktion der Frühgeburtenrate bewirkt.

Eine Metaanalyse individueller Patientendaten mit sechs Studien (Brizot et al. 2015; Cetingoz et al. 2011; Elrefaie et al. 2016; Fonseca et al. 2007; Rode et al. 2011; Serra et al. 2013), die die Gabe von vaginalen Progesteron gegen Placebo oder keine Behandlung bei asymptomatischen Zwillingsschwangerschaften mit einer Zervixlänge ≤25 mm im zweiten Trimester untersuchte, konnte eine signifikante Reduktion einer Frühgeburt vor 33 SSW (31,4 % vs. 43,1 %; RR 0,69, 95 % CI 0,51–0,93; primäres Studienziel) sowie zudem ein verbessertes neonatales Wohlergehen nachweisen (z. B. Reduktion eines neonatalen Todes; RR 0,53, 95 % CI 0,35–0,81), eines Atemnotsyndroms (RR 0,70, 95 % CI 0,56–0,89), Geburtsgewicht <1500 g (RR 0,53, 95 % CI 0,35–0,80) (Romero et al. 2017). Vor kurzem wurde allerdings die Studie von El-Refaie et al., die ca. 70 % der Patienten zu der obengenannte Metaanalyse beisteuerte, zurückgezogen, da ein Wissenschaftsbetrug vorlag (El-Refaie et al. 2021; Elrefaie et al. 2016). Somit ist die vaginale Applikation von Progesteron bei Frauen mit Zwillingsschwangerschaft, deren vaginalsonografisch gemessene Zervixlänge vor 24+0 SSW ≤25 mm beträgt, bis auf weiteres eine Einzelfallentscheidung.

Wie aus einer großen retrospektiven Kohortenstudie hervorgeht, wird bei Zwillingsschwangeren mit einer Zervixlänge ≤15 mm vor 24+0 SSW durch eine Zerklage die Schwangerschaftsdauer um 4 Wochen verlängert, die Prävalenz der Frühgeburt <34 SSW signifikant reduziert (RR 0,51; 95 % CI 0,31–0,83) und die Verlegung der Kinder auf die neonatale Intensivstation gesenkt (RR 0,41; 95 % CI 0,24–0,81) (Roman et al. 2015). Eine kürzlich publizierte Metaanalyse bestätigt diese Beobachtung (Li et al. 2019).

Eine aktuelle Metaanalyse findet bei Frauen mit Zwillingsschwangerschaft und kurzer Zervixlänge keine Reduktion der Frühgeburtenrate vor 34 SSW nach Applikation eines Zervixpessars (RR 0,81; 95 % CI 0,49–1,35), wohl aber vor 28 SSW (RR 0,50; 95 % CI 0,25–0,99) und auch eine Reduktion in der Rate an Kinder unter 1500 g bei Geburt (RR 0,68; 95 % CI 0,50–0,94) (Xiong et al. 2020). Diese Daten konnten allerdings in der kürzlich publizierten STOPPIT-2-Studie nicht bestätigt werden (Norman et al. 2021).

In einer aktuellen, prospektiv randomisierten Studie wurde bei Zwillingsschwangeren mit verkürzter Zervixlänge (<20 mm zwischen 24+0 und 29+6 SSW; <10 mm zwischen 30+0 und 33+6 SSW) durch die Applikation eines Zervixpessars 48 h nach therapierter vorzeitiger Wehentätigkeit die Frühgeburtenrate <34 SSW signifikant reduziert (16,4 % vs. 32,3 %; RR 0,51, 95 % CI 0,27–0,97), ebenso war die Anzahl an wieder aufgenommenen Patientinnen nach behandelter vorzeitiger Wehentätigkeit vermindert (5,6 % vs. 21,5 %; RR 0,28, 95 % CI 0,10–0,80). Darüber hinaus wurde auch die Rate an Kindern mit einem Geburtsgewicht von unter 2500 g (17,9 % vs. 70,8 %; RR 0,25, 95 % CI 0,17–0,37) sowie die Prävalenz der nekrotisierenden Enterokolitis (0 % vs. 4,6 %) und der neonatalen Sepsis (0 % vs. 6,2 %) signifikant gesenkt (Merced et al. 2019).

In einer kürzlich publizierten, prospektiv randomisierten Studie zu diesem Thema, die 34 Patientinnen mit Zwillingsschwangerschaft einschloss, konnte durch die Anlage einer Notfallzerklage eine signifikante Prolongation der Schwangerschaftsdauer erzielt werden (8,3 ± 5,8 vs. 2,9 ± 3,0 Wochen). Darüber hinaus war auch die perinatale Mortalität durch diese Intervention signifikant reduziert (17,6 % vs. 77 %; RR 0,22, 95 % CI 0,1–0,5) (Roman et al. 2020). Diese Beobachtung wird auch durch eine retrospektive Kohortenstudie unterstützt (Roman et al. 2016).