Gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen umfassen eine zytogenetisch und klinisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch eine Fehldifferenzierung und/oder eine pathologische Proliferation des Trophoblastepithels gekennzeichnet ist. Die Inzidenz beträgt 1–2/1000 Geburten/Jahr. Die komplette Blasenmole und die Partialmole sind die häufigsten Erkrankungsformen. Im Falle einer Trophoblastpersistenz nach der Therapie einer Blasenmole ist eine Mono-Chemotherapie mit Methotrexat (MTX) oder Actinomycin-D (AD) durchzuführen. Bei Vorliegen einer Hochrisikokonstellation, die mit dem FIGO-Risikoscore ermittelt wird, ist eine Polychemotherapie nach dem Etoposid/MTX/AD/Vincristin/Cyclophosphamid (EMA-CO)-Schema die Therapie der Wahl. Seltenere GTN-Formen wie das Chorionkarzinom und die invasive Blasenmole werden in Analogie zur Trophoblastpersistenz entsprechend dem FIGO-Risikoscore behandelt. Der Plazentabetttumor (PSTT) und der epitheloide Trophoblasttumor (ETT) werden mittels Hysterektomie und ggf. adjuvanter Chemotherapie in höheren Tumorstadien behandelt.
Trophoblasterkrankungen sind eine heterogene Gruppe von schwangerschaftsassoziierten Krankheitsbildern, die sich histopathologisch, zytogenetisch und klinisch stark voneinander unterscheiden. Kennzeichen der Trophoblasterkrankungen sind eine gestörte Proliferation des Trophoblastepithels der Plazenta, zytogenetische Auffälligkeiten, invasives Wachstum und hämatogene Metastasierung.
Die morphologische Einteilung der gestationsbedingten Trophoblasterkrankungen (gestational trophoblastic diseases = GTD) erfolgt nach der Klassifikation der World Health Organization (WHO) (Scribd 2014). GTD werden unterteilt in benigne, maligne und prämaligne Erkrankungen. Die häufigsten GTD sind mit zirka 80 % die Molenschwangerschaften (komplette Blasenmole und Partialmole) (Yuk et al. 2019). Insgesamt sind GTD seltene Erkrankungen – die komplette Blasenmole findet sich in einer von 1000, das Chorionkarzinom in einer von 50.000 Schwangerschaften (Newlands et al. 1999; Seckl et al. 2010).
Die Primärtherapie der kompletten Blasenmole erfolgt mittels Kürettage. Wesentliches Element der Nachkontrolle sind engmaschige Bestimmungen des humanen Choriongonadotropins (hCG), das als klassischer Tumormarker dieses Erkrankungsgruppe gilt. Bei hCG-Persistenz bzw. bei Vorliegen einer primär malignen Trophoblasterkrankung, wie z. B. einem Chorionkarzinom, erfolgt die Therapie in Abhängigkeit von der Risikostratifizierung mittels FIGO-Risikoscore. Bei Patientinnen mit niedrigem Risiko erfolgt eine Monotherapie mit Methotrexat oder Actinomycin D. Die Erfolgsrate der Monotherapie liegt bei etwa 70 %. Bei Therapieversagen oder bei Patientinnen mit hohem prognostischem Risiko kommt die Polychemotherapie nach dem EMA-CO-Schema zum Einsatz, welche in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle eine komplette Remission bewirkt.
Die geringe Inzidenz und Qualitätsanforderungen für eine optimale Behandlung onkologischer Erkrankungen sprechen stark für eine Zentralisierung der Behandlung von Frauen mit Trophoblasterkrankungen.
Allgemeine Grundlagen
Klassifikation
In Anlehnung an die WHO-Klassifikation werden GTD in Molenschwangerschaften (komplette Blasenmole, Partialmole und invasive Mole), gestationsbedingte trophoblastäre Neoplasien (GTN, z. B. Chorionkarzinom) und benigne Läsionen unterteilt. Tab. 1 bietet eine Übersicht (Scribd 2014).
Tab. 1
Differenzierung von Molenschwangerschaften, gestationsbedingten trophoblastären Neoplasien und benignen Läsionen
Die Inzidenz von Trophoblasterkrankungen zeigt weltweit ein sehr unterschiedliches Bild. So beträgt die Häufigkeit von GTD auf 100.000 Schwangerschaften in Europa und Nordamerika bis zu 121 (USA), in Asien bis zu 1300 (Indonesien), in Lateinamerika bis zu 465 (Brasilien), im mittleren Osten bis zu 580 (Türkei). Die Angaben zur Inzidenz des Chorionkarzinoms reichen von 19 (USA) bis 122 (Singapur) auf 100.000 Schwangerschaften. Ein Teil dieser regionalen Unterschiede ist durch Schwierigkeiten in der Erfassung und Diagnostik der Erkrankung begründet (Altieri et al. 2003; Palmer 1994).
Als anerkannte Risikofaktoren gelten ein mütterliches Alter von ≤15 und >35 Jahren, eine vorangegangene Molenschwangerschaft und der ethnische Hintergrund.
Ein fortgeschrittenes Lebensalter der Mutter >35 Jahre bzw. >40 Jahre geht mit einem zweifach bzw. 7,5-fach erhöhten Risiko einher. Auch bei sehr jungen Frauen (<20 Jahre) wurde über ein erhöhtes Risiko berichtet. Zu betonen ist jedoch, dass aufgrund der Altersverteilung von physiologischen Schwangerschaften, über 90 % aller Molenschwangerschaften bei Frauen im Alter von 18–40 Jahren auftreten (Sebire et al. 2002; Parazzini et al. 1986). Eine vorangegangene Molenschwangerschaft erhöht das Risiko um das 10- bis 20-Fache, bei zwei vorangegangenen Molenschwangerschaften liegt das GTD-Risiko bereits bei 15–20 % (Seckl et al. 2010; Barroilhet et al. 2012; Bagshawe et al. 1986; Sebire et al. 2003).
Ein weiterer Risikofaktor ist der ethnische Hintergrund. Beispielsweise sind Asiatinnen häufiger betroffen und weisen auch einen aggressiveren Krankheitsverlauf auf. Asiatinnen benötigen z. B. signifikant häufiger eine Zweitlinienchemotherapie und mehr Zyklen Chemotherapie bis zum Erreichen einer Remission im Vergleich zu afroamerikanischen oder kaukasischen Frauen (Maestá et al. 2015).
Die Faktoren väterliches Alter, AB0-Blutgruppe, Parität, spontaner Abort in der Vorgeschichte, Menarche-Alter, Zyklusunregelmäßigkeiten und Fertilitätsprobleme, Verhütung mittels IUP oder oraler Kontrazeptiva, Vitamin-A-Mangel, sowie Nikotinkonsum werden als ätiologische Faktoren kontrovers beurteilt.
Molenschwangerschaften (Hydatiforme Mole)
Die Unterscheidung zwischen einer kompletten und einer partiellen Mole erfolgt mittels Morphologie, Histopathologie und Karyotyp.
Komplette Blasenmole
Pathomorphologie
Embryonales Gewebe, Dottersack, Amnion oder fetale Gefäße fehlen. Es besteht eine generalisierte, traubenartig zystische (i. e. hydatiforme) Degeneration des Stromas der Chorionzotten, sowie eine diffuse Trophoblasthyperplasie, die weit in den intervillösen Raum reicht. Diese Hyperplasie ist definitionsgemäß nur dann gegeben, wenn die Trophoblastproliferation des Synzytiotrophoblasten allein oder auch zusammen mit dem Zytotrophoblasten die gesamte Zirkumferenz der Chorionzotten umfasst. Differenzialdiagnostisch ist davon die ausgeprägte polarisierte Trophoblastproliferation bei ungestörten frühen Schwangerschaften abzugrenzen, die sich in der Nähe der Basalplatte findet und höchstens 3 Seiten der Chorionzotten einnimmt.
Zytogenetik
Zytogenetische Untersuchungen haben gezeigt, dass 75–85 % der Fälle einer kompletten Mole einen diploiden Chromosomensatz vom 46,XX-Karyotyp aufweisen. Die verbleibenden Fälle zeigen einen 46,XY- oder einen 46,XX-Karyotyp. Dabei ist bemerkenswert, dass das gesamte genetische Material des Zellkerns väterlichen Ursprungs ist, die DNA der Mitochondrien jedoch mütterlicher Genese. Die meisten kompletten 46,XX-Molen sind homozygot und entstehen wahrscheinlich durch die Befruchtung einer Eizelle mit fehlendem oder inaktivem Zellkern durch eine haploide Samenzelle und nachfolgende Endoreplikation des Chromosomensatzes. Für die Entstehung von heterozygoten 46,XY- und 46,XX-Molen gilt die Befruchtung durch zwei haploide Samenzellen als wahrscheinlichste Ursache. In seltenen Fällen fanden sich komplette Molen mit einem tetraploiden, triploiden, haploiden oder aneuploiden Chromosomensatz.
Partialmole
Pathomorphologie
Embryonales oder fetales Gewebe sind nachweisbar, wobei mitunter nur fetale Gefäße oder Amnion vorhanden sind. Neben den typischen großen, zystischen Villi finden sich auch kleine, fibrotische Villi. Die fokale Trophoblastproliferation besteht hauptsächlich aus Synzytiotrophoblast und zeigt oftmals eine ausgefranste Kontur. Darüber hinaus finden sich „drüsenförmige“ Trophoblasteinschlüsse im Zottenstroma.
Zytogenetik
Partielle Molen sind üblicherweise (>90 %) triploid und weisen dabei einen 69,XXX-, 69,XXY- oder 69,XYY-Karyotyp auf. Stammt der doppelte Chromosomensatz vom Vater, sind die Feten normal groß und haben eine molare Plazenta (Spencer et al. 2000). Die fetale Nackentransparenz ist bereits im 1. Trimenon stark ausgeprägt und hCG und freies β-hCG sind erhöht. Im Gegensatz dazu führt ein doppelter mütterlicher Chromosomensatz zu einer frühen Wachstumseinschränkung sowie zu niedrigen hCG-Werten, und die Plazenta erscheint im Ultraschall normal. Die Scheitel-Steiß-Länge liegt in zwei Dritteln aller triploiden Molarschwangerschaften bereits vor der 15. Schwangerschaftswoche unter der 5. Perzentile.
Theoretisch mögliche ursächliche Mechanismen von Triploidien:
Befruchtung einer haploiden Eizelle durch eine haploide Samenzelle und nachfolgende Replikation des paternalen Chromosomensatzes
Befruchtung einer haploiden Eizelle durch eine diploide Samenzelle, die durch eine Meiose-Störung entstanden ist
Befruchtung einer haploiden Eizelle durch zwei haploide Samenzellen
Befruchtung einer diploiden Eizelle durch eine haploide Samenzelle
Zahlreiche Studien weisen darauf hin, dass dem Entstehen einer partiellen Mole in den meisten Fällen das gleichzeitige Eindringen von zwei haploiden Samenzellen in die Eizelle zugrunde liegt. Für den Fall, dass bei einer derartigen Schwangerschaft ein Fetus angelegt ist, bedingt die Triploidie multiple Malformationen.
Molares Erscheinungsbild der Plazenta mit gleichzeitiger Fetalanlage:
Zwillingsschwangerschaft mit einer kompletten hydatiformen Mole (Abb. 1); diese seltene Kombination ist vom Erscheinungsbild her im Ultraschall im 1. Trimenon der partiellen hydatiformen Mole sehr ähnlich. Es besteht eine Assoziation mit schwerer Präeklampsie und ein erhöhtes Risiko für eine persistierende Trophoblasterkrankung (Vaisbuch et al. 2005)
Partielle hydatiforme Mole
Mesenchymale Dysplasie der Plazenta (Sebire et al. 2001)
Abb. 1
Sonografische Abbildung einer kompletten Molenschwangerschaft in der 9. Woche. Der Fetus fehlt, die fokal zystischen Bereiche in der Plazenta sind durch die zystische Degeneration des Stromas der Chorionzotten verursacht und erzeugen das typische traubenartige Ultraschallbild. (Abb. Dr. Samir Helmy, MUW, Wien, mit freundlicher Genehmigung)
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Diagnostik
Klinische Symptome
Komplette Blasenmolen und Partialmolen entstehen durch aberrante Fertilisierung mit nachfolgender pathologischer Trophoblastproliferation. Typischerweise präsentieren sich Patientinnen mit den Zeichen einer Frühschwangerschaft (Amenorrhö, positives hCG im Harn). Führendes Symptom ist die vaginale Blutung. Diese entsteht durch die Lösung des Trophoblasttumors von der Dezidua. Bei den Angaben in der Literatur über die Häufigkeit und Bedeutung der Symptome ist zu berücksichtigen, dass früher die Diagnosestellung der Molenschwangerschaft im Durchschnitt in der 16.–17. SSW erfolgte. Seit den 1980er-Jahren wird, durch die breite Verfügbarkeit des transvaginalen und des transabdominalen Ultraschalls und die Möglichkeit der exakten hCG-Bestimmung, die Diagnose meist bereits im ersten Trimenon gestellt. Damit verändert sich jedoch auch das Erscheinungsbild der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose und es werden Patientinnen mit Molenschwangerschaft und damit einhergehend vergrößertem Uterus, vaginalen Blutungen und Unterbauchbeschwerden oft als gewöhnlicher Abort oder ektope Schwangerschaft fehldiagnostiziert.
In einer Studie an Patientinnen mit kompletter Blasenmole wurde die Häufigkeit der klinischen Symptome zum Zeitpunkt der Erstvorstellung in den Jahren 1988–1993 mit einer historischen Kontrollgruppe der Jahre 1965–1975, verglichen. Es zeigte sich, dass mit 84 % bzw. 97 % die vaginale Blutung unverändert das Leitsymptom der kompletten Blasenmole ist. Es wurde jedoch eine Abnahme der Anämiefrequenz von 54 % auf 5 % festgestellt. Darüber hinaus war die vergrößerte Gebärmutter nur noch in 28 % (vs. 51 %), die Präeklampsie in 1,3 % (vs. 27 %) und die Hyperemesis in 8 % (vs. 26 %) der aktuelleren Fälle diagnostizierbar. Die frühere Diagnose der Trophoblasterkrankung (SSW 8 vs. SSW 17) führte zu keinem Rückgang bei der Entstehung von persistierenden Trophoblasterkrankungen (Soto-Wright et al. 1995).
Der unphysiologische Größenzuwachs der Gebärmutter ist neben der Ansammlung von Blutkoagula vor allem durch das Trophoblastwachstum im Cavum uteri bedingt, und diese Fälle gehen oft mit stark erhöhten hCG-Werten einher. Als Folge dieser hohen hCG-Werte finden sich bei 20–46 % der Patientinnen funktionelle Gelbkörperzysten. Die schwankenden Angaben bezüglich der Häufigkeit der Luteinzysten sind darauf zurückführen, dass die Diagnose teils mittels Ultraschall, teils durch Palpation gestellt wird. Die Palpation ist einerseits durch die Uterusvergrößerung erschwert, andererseits kann sie akute Schmerzen im Unterbauch hervorrufen. Nach der Behandlung der Mole ist mit einer Rückbildung innerhalb von 2–4 Monaten zu rechnen.
Praxistipp
Bei einer regelgerecht verlaufenden Schwangerschaft ist vor der 24. SSW die Präeklampsie äußerst selten. Wird sie im 1. oder 2. Trimenon diagnostiziert, so sollte an das Vorliegen einer Molenschwangerschaft gedacht werden.
Die Homologie zwischen TSH und dem hCG-Molekül führt zu einer schwachen Stimulation der Schilddrüse durch hCG. Dies führt zu weiteren ernstzunehmenden, wenn auch seltenen, Begleitsymptomen wie Tachykardie, warme Haut und Tremor, welche durch Hyperthyreose (etwa 7 % der Fälle) bedingt sein können. Darüber hinaus können Thoraxschmerzen, Dys- und Tachypnoe im Rahmen eines „Atemnotsyndroms“ (etwa 2 % der Fälle) auftreten, die einerseits durch eine Trophoblastembolie, aber auch durch eine molenassoziierte thyreotoxische Krise oder Präeklampsie hervorgerufen werden (Berkowitz und Goldstein 2009a). Diesen Symptomen ist vor allem bei der Vorbereitung und Durchführung der Anästhesie für die Kürettage Beachtung zu schenken.
Differenzialdiagnostisch ist bei einer vaginalen Blutung an eine ektope Gravidität, an eine Frühschwangerschaft mit drohendem Abort, bzw. an eine gestörte Schwangerschaft im Sinne eines Abortus incompletus oder incipiens, zu denken. Bei der in Bezug auf das Gestationsalter vorliegenden Vergrößerung des Uterus sind differenzialdiagnostisch die falsche Berechnung des Gestationsalters, die Mehrlingsgravidität, der Uterus myomatosus, das Polyhydramnion sowie entzündliche oder maligne Raumforderungen des Ovars in Betracht zu ziehen.
Im Gegensatz zur kompletten Blasenmole findet sich bei der Partialmole häufig eine Fetalanlage, Amnionflüssigkeit und eine positive Herzaktion. Da die hCG-Werte üblicherweise niedriger sind, sind Symptome einer Hyperthyreose seltener. Auch bei Vorliegen einer Partialmole imponiert mit 73 % die vaginale Blutung als häufigstes Symptom. Im Übrigen ähnelt das klinische Bild dem der gestörten Frühschwangerschaft, sodass meistens nach der ursprünglichen klinischen Diagnose „Abort“ die endgültige Diagnose erst durch die histologische Untersuchung gestellt wird.
Im Fall von Zwillingsschwangerschaften kann neben einer Molenschwangerschaft ein lebensfähiger Fetus gefunden werden (Abb. 2). Die Verdachtsdiagnose wird sonografisch gestellt. Für den Fall, dass die Patientin sich entschließt die Schwangerschaft zu erhalten, muss mit vaginalen Blutungen (76 %) gerechnet werden, die einen sekundären Schwangerschaftsabbruch oder eine Frühgeburt verursachen können. Des Weiteren werden gehäuft Präeklampsie (zirka 25 %), Hyperthyreoidismus (zirka 5 %) und Trophoblastpersistenz (zirka 35 %) beobachtet. In etwa 50–60 % kann mit einer Lebendgeburt gerechnet werden (Wee und Jauniaux 2005).
Abb. 2
1,5-Tesla-MR-Bild eines Fetus in der 27. SSW. Das T2-gewichtete Bild zeigt eine große, inhomogene, hyperintense Raumforderung, die von den umgebenden Plazentaanteilen scharf abgegrenzt ist. Das MR-Erscheinungsbild ist charakteristisch für das Vorliegen einer kompletten Blasenmole, die postnatal histologisch bestätigt wurde. (Abb. Univ.-Prof. Dr. Daniela Prayer, MUW, Wien, mit freundlicher Genehmigung)
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In der differenzialdiagnostischen Abklärung von Molenschwangerschaften spielt die Immunhistochemie eine bedeutende Rolle. p57 ist ein Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor, der nur vom maternalen und nicht vom paternalen Genom exprimiert wird. Da komplette Blasenmolen nur paternales Genom enthalten, färbt sich Gewebe von, insbesondere sehr frühen, kompletten Blasenmolen in der immunhistochemischen Färbung mit p57 nicht an. Im Gegensatz zu kompletten Blasenmolen enthalten Partialmolen sowohl maternales als auch paternales Genom und weisen daher meist eine ausgeprägte immunhistochemische p57-Färbung auf (Abb. 3) (Scribd 2014).
Abb. 3
Immunhistochemische Färbung einer Partialmole. Links oben p57kip2-positives maternales Gewebe (Dezidua) neben p57kip2-negativer Trophoblastproliferation im Bereich einer blasig degenerierten Zotte. (Abb. Dr. Sabine Dekan, MUW, Wien, mit freundlicher Genehmigung)
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Ultraschall
Das klassische Erscheinungsbild einer kompletten Blasenmole im Ultraschall im 2. Trimenon ist bläschenförmig und wird als „Schneegestöber“ bezeichnet (Abb. 1). Ein Fetus, eine Embryonalanlage oder Fruchtwasser sind nicht vorhanden. Als Ultraschallkriterien für die Partialmole gelten fokale zystische Bereiche in der Plazenta. Ein vitaler Fetus bzw. Embryo kann vorhanden sein – dieser weist meist eine Wachstumsretardierung und/oder schwerwiegende Fehlbildungen auf.
Im 1. Trimenon ist die Diagnose allerdings oftmals nicht eindeutig (Abb. 4 und 5). Abhängig von der Erfahrung des Untersuchers/der Untersucherin liegt die Detektionsrate bei 60–80 %. Die restlichen Fälle werden als anembryonische Schwangerschaft oder „missed abortion“ beschrieben und nur durch histologische Untersuchung diagnostiziert (Sebire et al. 2001; Joneborg und Marions 2014).
Abb. 4
Komplette Blasenmole SSW 13, HE-Färbung: blasig degenerierte Zotten mit zerrissenem und an den Rand gedrängtem Zottenstroma mit zirkulärer und extravillöser Trophoblastproliferation (Vergrößerung ×20). (Abb. Dr. Sabine Dekan, MUW, Wien, mit freundlicher Genehmigung)
Abb. 5
Partialmole, SSW 12, HE-Färbung (Vergrößerung ×40): zwei Zottenpopulationen, plumpe, teils blasig degenerierte Zotten neben kleinen fibrosierten Zotten mit Trophoblastproliferation. (Abb. Dr. Sabine Dekan, MUW, Wien, mit freundlicher Genehmigung)
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Humanes Choriongonadotropin (hCG)
hCG gilt als klassischer „Tumormarker“ der Trophoblasterkrankungen. Die hCG-Serumkonzentration ist bei kompletten Blasenmolen um ein Vielfaches höher als es dem Gestationsalter entsprechen würde. Bei Partialmolen kann das hCG erhöht oder im Normalbereich sein.
hCG zählt zur Gruppe der dimeren Glykoproteinhormone und besteht aus einer α- und einer β-Untereinheit. Die α-Untereinheit besitzt Ähnlichkeit mit dem follikelstimulierenden Hormon (FSH), dem luteinisierenden Hormon (LH) und dem Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH). Die β-Untereinheit ist ausschließlich für hCG charakteristisch und wird daher in den meisten Testverfahren verwendet. Man unterscheidet eine Reihe von hCG-Varianten, die spezifisch von verschiedenen Trophoblasterkrankungen gebildet werden: hyperglykosiliertes hCG, nicked hyperglykosiliertes hCG, nicked hyperglykosiliertes hCG ohne das C-terminale Ende, freies beta-hCG, nicked freies beta-hCG und beta-core-Fragment.
Beispielsweise fördert das hyperglykosilierte hCG vom Trophoblasten des 1. Trimenons die Trophoblastinvasion zum Zeitpunkt der Implantation und ist bei allen invasiven Trophoblasterkrankungen erhöht. Das freie hCG wird wiederum vom Synzytiotrophoblasten gebildet und ist in normalen Schwangerschaften, bei „placental site trophoblastic tumor“ (PSTT) und hydatiformen Molen erhöht, nicht jedoch bei malignen Veränderungen. Ein möglichst exakter laborchemischer hCG-Nachweis kann demnach diagnostisch essenziell sein (Cole et al. 2011; Cole und Sutton 2003).
Bei der hCG-Bestimmung ist darauf zu achten, dass ein Immunoassay verwendet wird, der mit möglichst vielen hCG-Varianten kreuzreagiert, da es ansonsten zu falsch niedrigen oder sogar falsch negativen Ergebnissen kommen kann (Zemek et al. 2016). Bei Anforderung einer Serum-hCG-Bestimmung sollte dem Labor die Diagnose Trophoblasterkrankung mitgeteilt werden, einerseits um die Verwendung eines geeigneten Assay zu garantieren, andererseits um bei besonders hohen hCG-Konzentrationen durch den sogenannten high dose hook effect falsch niedrige hCG-Werte zu vermeiden (Cormano et al. 2015).
Ursachen für falsch positive Testergebnisse in Bezug auf Trophoblasterkrankungen sind unter anderem die Menopause (Cole et al. 2008), Chemotherapie-induzierte gonadale Suppression (White et al. 2011), exogene hCG-Injektionen oder Messinterferenzen mit unspezifischen Antikörpern (Braunstein 2002). Aber auch bei jüngeren Frauen, die zur Behandlung von malignen Trophoblasterkrankungen eine Polychemotherapie erhalten oder mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon zum Schutz der Ovarialfunktion behandelt werden, können physiologisch erhöhte hCG-Werte beobachtet werden (Cole et al. 2008).
Therapie
Die Therapie der Molenschwangerschaften besteht aus der vollständigen operativen Entfernung des Trophoblastenmaterials aus dem Cavum uteri, gefolgt von engmaschigen hCG-Kontrollen. Präoperativ bzw. nach der Diagnosestellung postoperativ erfolgt die klinische Untersuchung und die Abklärung von Anämie, Präeklampsie, Hyperthyreose und Elektrolytstörungen durch Hyperemesis.
Für die operative Therapie der Mole stehen die Kürettage mit oder ohne vorangegangene Prostaglandineinleitung oder die Hysterektomie zur Auswahl.
Aufgrund der erhöhten Perforationsgefahr sollte eine Saugkürettage durchgeführt werden. Dabei empfiehlt sich folgendes Vorgehen:
Die Möglichkeit einer Notfalllaparotomie sollte gegeben sein.
Die Entscheidung über das Prozedere fällt in Abhängigkeit vom allgemeinklinischen Zustandsbild: sicherer, großlumiger, peripherer oder zentralvenöser Zugang, Bereitstellung von Blutkonserven, Blutgasanalytik.
Es erfolgt eine vorsichtige Dilatation des Zervikalkanals, wobei sich reichlich Koagula und frisches Blut aus dem Cavum uteri entleeren können.
Die Saugkürettage wird unter sonografischer Kontrolle vorgenommen ohne eine vorangehende Sondierung des Cavum uteri, wobei besonders auf die Gefahr der Uterusperforation zu achten ist.
Rhesusprophylaxe bei Rh-negativen Patientinnen: prinzipiell ist eine Rhesusprophylaxe beim Vorliegen einer kompletten Blasenmole nicht notwendig, da diese keine fetalen Erythrozyten enthält. Dennoch wird die Rhesusprophylaxe bei allen Patientinnen empfohlen, da die histologische Aufarbeitung zur endgültigen Diagnosesicherung gegebenenfalls länger als 72 h dauert und Evidenz vorliegt, die zeigt, dass das RhesusD-Antigen auf Trophoblasten exprimiert werden kann (Ngan et al. 2018).
Es ist unklar, ob die präoperative Prostaglandineinleitung und die intraoperative Oxytocingabe mit einem erhöhten Risiko für eine Tumorzellverschleppung, für eine persistierende Trophoblasterkrankung oder für die Notwendigkeit einer Chemotherapie einhergehen. In einer älteren Untersuchung an 74 Patientinnen mit Trophoblastpersistenz nach erfolgter Kürettage und Notwendigkeit einer Chemotherapie war bei 61,7 % eine Prostaglandineinleitung vorangegangen, aber nur bei 35,2 % von 219 Patientinnen, die keiner weiteren Therapie bedurften. Die Prostaglandineinleitung wurde jedoch häufiger bei einer Uterusgröße ≥15. SSW angewandt, sodass sich nach Berücksichtigung dieses Umstands kein erhöhtes Risiko der Trophoblastpersistenz nach Prostaglandineinleitung feststellen ließ (Flam et al. 1991).
Die rein medikamentöse Evakuierung des Cavum uteri wird nicht empfohlen, da diese Form der Therapie wahrscheinlich hinsichtlich der vollständigen Cavumentleerung ineffektiver und möglicherweise mit einem höheren Risiko für die Entwicklung einer GTN mit anschließender Chemotherapie assoziiert ist (Tidy et al. 2000).
Nach Initialbehandlung mit Hysterektomie ist nur bei etwa 3 % der Patientinnen die Persistenz der Erkrankung zu verzeichnen. Letztlich spielt jedoch für die Entscheidung der Wunsch der Patientin nach Erhaltung der Fertilität eine maßgebliche Rolle. Die Entfernung des Uterus bietet sich vor allem als Therapie bei Frauen über dem 40. bzw. 50. Lebensjahr an, da ein gesteigertes Risiko einer persistierenden Trophoblasterkrankung in diesen Altersgruppen (37 % bzw. 56 %) besteht (Zhao et al. 2019). Die Ovarien können dabei auch bei Bestehen von Luteinzysten, die bei Bedarf aspiriert werden, erhalten bleiben.
Neben dem fortgeschrittenen Lebensalter gibt es noch weitere Faktoren, die ein erhöhtes Risiko für die Persistenz der kompletten Blasenmole mit sich bringen:
Serumkonzentration des hCG >100.000 mIE/ml
Uterus deutlich größer als dem aktuellen Gestationsalter entsprechend bzw. größer als der 16. SSW entsprechend
Luteinzysten >6 cm im Durchmesser
Zu einer Persistenz und in weiterer Folge zur Entwicklung einer GTN kommt es in 16–29 % der Fälle von kompletten Blasenmolen. Beim Vorliegen der oben genannten Risikofaktoren fand sich bei 31 % der Patientinnen, verglichen mit 3,4 % bei Patientinnen ohne Risikofaktoren, eine lokale Invasion des Uterus. Zur Metastasierung der Erkrankung kam es bei 8,8 % bzw. 0,6 % der Patientinnen im Hoch- bzw. im Niedrigrisiko-Kollektiv (Albright et al. 2020; Berkowitz und Goldstein 2009b).
Die Angaben bezüglich der Persistenz der Partialmole streuen in der Literatur von 0–11 %. Für die Persistenz der Partialmole sind keine Risikofaktoren bekannt (Berkowitz und Goldstein 2009b).
Bei persistierend erhöhten hCG-Werten <1500 IU/l kann man im Zuge einer Rekürettage Trophoblastgewebe, welches im Cavum uteri verblieben ist, entfernen und somit einem Teil der Patientinnen eine Chemotherapie ersparen. Eine retrospektive Studie konnte zeigen, dass bei 68 % der Patientinnen mit persistierend erhöhten hCG-Werten mit einer zweiten Kürettage eine Chemotherapie vermieden werden konnte (Tempfer et al. 2016; Pezeshki et al. 2004).
Nachkontrollen
Wesentliches Element der Nachsorge ist die wöchentliche hCG-Kontrolle, die fortgeführt wird, bis der Serumwert während 3 Wochen unter der Nachweisgrenze des jeweils verwendeten Assay (z. B. <5 mIE/ml) bleibt. Ab dem Zeitpunkt der hCG-Negativität liegt das Risiko für eine persistierende Trophoblasterkrankung >1 %. Dennoch wird beim Vorliegen einer kompletten Blasenmole die Kontrolle einmal pro Monat für 6 weitere Monate fortgeführt. Bei vorliegender Partialmole sollte lediglich 4 Wochen nach nachgewiesenem negativen hCG im Serum einmalig hCG im Urin gemessen werden (Albright et al. 2020; Berkowitz und Goldstein 2009b; Coyle et al. 2018).
Während der Nachsorge ist die Verhütung mittels hormoneller Kontrazeptiva empfehlenswert, da beim Eintreten einer neuen Schwangerschaft die postoperativen hCG-Kontrollen nicht zu interpretieren sind und generell das Management der Erkrankung erschwert ist. Eine orale Kontrazeption, Kombinationspräparate oder reine Gestagen-Präparate sind intrauterinen Verhütungsmethoden, beispielsweise dem Intrauterinpessar, vorzuziehen, um eine lokale Traumatisierung bzw. Verletzung des Uterus zu vermeiden.
Cave!
Obwohl die Behandlung durch Hysterektomie die Gefahr der lokalen Invasion beseitigt, besteht dennoch die Möglichkeit der Metastasierung, sodass sich auch diese Patientinnen der Routinenachsorge unterziehen müssen.
Prophylaktische Chemotherapie
Die systemische Chemotherapie kommt bei der persistierenden bzw. invasiven Mole, bei GTN und bei Hochrisikofällen der kompletten Blasenmole zur Anwendung. Bei der kompletten Blasenmole wird jedoch der Wert der prophylaktischen Chemotherapie mit Methotrexat oder Dactinomycin zum Zeitpunkt der Erstoperation kontrovers beurteilt.
Ein präventiver Einsatz der Chemotherapie basiert auf folgenden Überlegungen:
Trophoblastzellen zeigen eine hohe Sensitivität für bestimmte Chemotherapeutika.
Die nachfolgende Persistenz der Trophoblasterkrankung dürfte biologisch vorbestimmt sein.
Die Metastasierung erfolgt hämatogen.
Durch einen hohen Wirkstoffspiegel des Chemotherapeutikums zum Zeitpunkt des operativen Eingriffs könnte das Auftreten der lokalen Invasion und/oder der Metastasen verhindert werden.
Dem steht gegenüber, dass die Mehrzahl der Patientinnen unnötigerweise potenten Chemotherapeutika inklusive toxischer Nebenwirkungen ausgesetzt wird, dass Resistenzen gegen die Chemotherapeutika gebildet werden und dass es zu einer verzögerten adäquaten Therapie von GTN kommt. In Anbetracht dessen und aufgrund der fehlenden Belege für den Nutzen einer prophylaktischen Chemotherapie wird diese derzeit nicht empfohlen (Wang et al. 2017).
Ungefähr die Hälfte aller GTN tritt nach einer Molenschwangerschaft auf, dennoch wird die Diagnose auch nach Aborten, Schwangerschaftsabbrüchen, Extrauteringraviditäten und Terminschwangerschaften gestellt. Grundpfeiler der Therapie von GTN ist die Chemotherapie. Welches Chemotherapie-Schema am besten geeignet ist, richtet sich nach dem FIGO-Risikoscore. Bei einem Score von 0–6 spricht man von „Low-risk-Fällen“, bei einem Score ≥7 handelt es sich um „High-risk-Fälle“ (Ngan et al. 2018).
Bei einer GTN nach einer Molenschwangerschaft handelt es sich neben der Trophoblastpersistenz histologisch in den meisten Fällen entweder um eine invasive Mole oder ein Chorionkarzinom – selten findet sich ein Plazentabetttumor oder ein epitheloider Trophoblasttumor. Nach einer Schwangerschaft mit einer Partialmole entwickeln zirka 1–4 % der Patientinnen eine persistierende Trophoblasterkrankung, die nur äußerst selten eine Metastasierung aufweist. Nach einer Schwangerschaft mit kompletter Blasenmole kommt es bei zirka 15–25 % der Patientinnen zu einer Trophoblastpersistenz, und diese weist in zirka 5 % eine Metastasierung zum Zeitpunkt der Diagnose auf (Goldstein und Berkowitz 2012).
Von einer postmolaren Trophoblastpersistenz spricht man, wenn (Ngan et al. 2018)
das Serum-hCG in 4 aufeinander folgenden Laborkontrollen in einem Zeitraum von 3 Wochen ein Plateau bildet (Abfall <10 % zum jeweiligen Vorwert),
das Serum-hCG in 2 Wochen um >10 % zum Vorwert ansteigt,
das Serum-hCG 6 Monate nach einer Kürettage bzw. Schwangerschaft persistiert.
Invasive Mole
Nach einer Molenschwangerschaft zeigt sich bei einer Trophoblastpersistenz in 70–90 % der Fälle das histologische Bild der kompletten Blasenmole mit zusätzlicher Invasion des Myometriums und in manchen Fällen bereits eine Metastasierung.
Die wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung einer Trophoblastpersistenz und damit einer malignen Trophoblasterkrankung sind Serum-hCG-Werte >100.000 mIE/ml, Gelbkörperzysten >6 cm Durchmesser und ein stark vergrößerter Uterus. Bei 31 % der Patientinnen, die diese klinischen Zeichen der Trophoblastproliferation aufweisen, findet sich eine Invasion des Myometriums, verglichen mit 3,4 % der Patientinnen, die diese klinischen Zeichen nicht aufweisen. Die Rate an Metastasen ist in diesen Risikofällen ebenfalls höher – 8,8 % im Vergleich zu 0,6 % (Berkowitz und Goldstein 2009b). Sonografisch lassen sich bei der invasiven Mole echoreiche Areale bzw. Einblutungszonen im Myometrium und Thekalutein-Zysten darstellen (Tempfer et al. 2016).
Chorionkarzinom
Histologisch finden sich beim Chorionkarzinom anaplastische Synzytiotrophoblasten und Zytotrophoblasten ohne regelgerechte Zottenstruktur. Zusätzlich bestehen Zeichen von myometrialer Invasion und eine hohe Vaskularisation.
Etwa die Hälfte aller Chorionkarzinome entstehen nach Molenschwangerschaften. Wenn dem Chorionkarzinom ein Abort, eine Terminschwangerschaft oder eine Extrauteringravidität vorausgeht, wird in 2,5 % der Fälle die Diagnose erst aufgrund einer bereits bestehenden Metastasierung gestellt.
Bei Verdacht auf Chorionkarzinom sollte primär eine Saugkürettage unter sonografischer Kontrolle erfolgen, um die Diagnose histologisch zu bestätigen, wobei auf die erhöhte Perforationsgefahr und Blutungsneigung zu achten ist. Die Auswahl der Chemotherapie erfolgt, ebenso wie bei der Trophoblastpersistenz, nach dem FIGO-Risikoscore (siehe Tab. 3).
Plazentabetttumor (PSTT)
Beim PSTT handelt es sich um einen lokal invasiven Tumor, der ins Myometrium infiltriert und seinen Ursprung im Intermediärtrophoblasten hat, dessen Aufgabe die Verankerung der Plazenta im mütterlichen Gewebe ist. Der PSTT tritt üblicherweise mit deutlicher Verzögerung (bis zu viele Jahre) nach einer normalen Geburt auf und geht charakteristischerweise mit einem stark vergrößerten Uterus, irregulären Blutungen, selten jedoch auch mit Amenorrhö einher. Der Großteil der PSTT verhält sich eher benigne; nur zirka 10–15 % sind als maligne einzustufen und sind mit einer Mortalitätsrate von bis zu 20 % assoziiert (Tempfer et al. 2016; Osborne und Dodge 2012).
Im Gegensatz zum Chorionkarzinom geht dem PSTT nur in zirka 10 % eine komplette Blasenmole voraus, es findet sich zum Zeitpunkt der Diagnose bei etwa 10 % der Patientinnen eine metastasierte Erkrankung und weitere 10 % der PSTT metastasieren im weiteren Prozess der Erkrankung. Bevorzugt metastasiert der PSTT in die Lunge und in die Vagina. In zirka 10 % findet sich ein reversibles nephrotisches Syndrom und auch Virilisierungen können beobachtet werden. Die hCG-Serumspiegel sind weit niedriger (80 % <1000 mIE/ml) als bei den anderen malignen Trophoblasterkrankungen.
Da eine hohe Chemotherapieresistenz besteht, ist im Falle des PSTT eine operative Sanierung mittels primärer Hysterektomie die Therapie der Wahl (Behtash und Karimi 2008). In höheren Tumorstadien und im metastasierten Stadium wird trotz der bekannten relativen Chemotherapieresistenz des PSTT eine Chemotherapie empfohlen, da retrospektive Daten auf einen Überlebensvorteil nach einem Einsatz der Chemotherapie hinweisen (Feltmate et al. 2001).
Epitheloider Trophoblasttumor (ETT)
Der ETT ist eine sehr seltene maligne Erkrankung und macht in etwa 1,4 % aller GTD aus. Der ETT entsteht aus dem intermediären Trophoblasten und findet sich als solid-zystischer Tumor mit Kalzifizierungs- und Einblutungszonen, zumeist im unteren Uterinsegment bzw. in der Zervix uteri. ETT präsentieren sich klinisch ähnlich wie PSTT. In den meisten Fällen geht der Erkrankung eine Terminschwangerschaft voraus. Dysfunktionale Blutungen, ein vergrößerter Uterus und leicht erhöhte hCG-Werte (<2500 IU/l) sind die häufigsten Symptome des ETT. 50 % aller ETT weisen bei der Erstdiagnose bereits Metastasen auf. Die Hysterektomie ist die Primärtherapie der Wahl (Tempfer et al. 2016; Zhang et al. 2013).
Symptome und Diagnostik
Das führende Symptom der GTN sind irreguläre und abnorme vaginale Blutungen post partum, die auch noch bis zu >1 Jahr nach der Geburt auftreten und sehr stark sein können (Nugent et al. 2006). Die Metastasierung, die in 4 % der persistierenden Fälle nach operativer Erstbehandlung der Mole auftritt, erfolgt zu 80 % in die Lunge. Dabei imponieren Thoraxschmerzen, Husten und Atemnot als klinische Symptome, die entweder akut einsetzen oder über längere Zeit bereits bestehen. Radiologisch finden sich in der Thorax-Aufnahme mitunter asymptomatische Läsionen, ein „Schneegestöber-ähnliches“ Muster, Pleuraergüsse oder Zeichen der Lungenembolie bzw. pulmonalen Hypertension. Mitunter stehen die pulmonalen Symptome im Vordergrund, sodass primär nicht an eine gynäkologische Grunderkrankung gedacht wird. In 30 % der metastasierten Fälle finden sich Absiedelungen in der Vagina im Bereich der Fornices oder suburethral, wobei auf die außerordentlich starke Gefäßversorgung hinzuweisen ist, die zu einer starken Blutung nach einer Biopsie-Entnahme führen kann. Vaginale Blutungen und purulenter Fluor stehen als Symptome im Vordergrund.
Die Leber und das Zerebrum sind in 10 % der Fälle Sitz von Metastasen, die vor allem bei verspäteter Diagnose festgestellt werden. Lebermetastasen sind mitunter eine Ursache von intraperitonealen Blutungen. Hirnmetastasen können in Abhängigkeit von der Lokalisation neurologische Symptome hervorrufen (Berkowitz und Goldstein 2009c).
Die Risikostratifizierung der GTN setzt eine entsprechende diagnostische Abklärung voraus, welche sich aus den folgenden Untersuchungen zusammensetzt (Ngan et al. 2018; Tempfer et al. 2016):
Anamnese und allgemeinklinische Untersuchung inklusive gynäkologischer Inspektions- und Tastuntersuchung,
Transvaginalsonografie,
Bestimmung des aktuellen Serum-hCG-Werts,
Erfassung von Schilddrüsen-, Leber- und Nierenparametern, Blutbild,
Thorax-Röntgenaufnahme,
Computertomografie des Thorax und des Abdomens,
MRT des Schädels und
gegebenenfalls eine FDG-PET/CT-Untersuchung zur Abklärung eines Verdachts auf Metastasen.
Staging und Risikostratifizierung
Staging und Risikostratifizierung von GTN stützen sich auf die Verwendung des Féderation Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO)-Risikoscore, welcher auf Prognosefaktoren basiert und als Grundlage für die Wahl der geeigneten Chemotherapie gilt.
Das FIGO-Tumorstadium I inkludiert all jene Patientinnen mit persistierend hohem hCG im Serum und einer GTN, die auf den Uterus beschränkt ist. Im Stadium II überschreitet die GTN den Uterus. Stadium III umfasst Patientinnen mit Lungenmetastasen und dem Stadium IV werden die fortgeschrittenen GTN mit Metastasen im Gehirn, in der Leber, den Nieren oder dem Gastrointestinaltrakt zugeordnet (Tab. 2).
Tab. 2
FIGO-Stagingsystem
Stadium I
GTN auf den Uterus beschränkt
Stadium II
GTN überschreitet den Uterus, ist jedoch auf die anatomischen Strukturen des Genitals beschränkt
Stadium III
Lungenmetastasen, mit oder ohne Befall der Genitalorgane
Stadium IV
Alle anderen Fernmetastasen
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat einen Prognosescore entwickelt, der das Risiko für eine Chemotherapie-Resistenz voraussagt. Der modifizierte WHO-Risikoscore vereint das FIGO-Stagingsystem, welches auf der anatomischen Ausdehnung der Erkrankung basiert, und den WHO-Prognosescore, der Risikofaktoren wie Alter, vorangegangene Schwangerschaft, Serum-hCG-Wert vor Beginn der Therapie und vorangegangene Chemotherapie inkludiert. Dieser Risiko-Score ist allgemein als FIGO-Risikoscore bekannt (Tab. 3).
Entsprechend dem Gesamtscore, der sich aus der Addition der Einzelpunkte ergibt, erfolgt die Zuordnung der jeweiligen Patientin zu den 3 Kategorien: niedriges (Score 0–6), hohes (Score ≥7) und ultrahohes Risiko (Score ≥12). Patientinnen im Stadium I sind üblicherweise „Low risk“ und mit einer Monotherapie in >90 % ausreichend behandelt. Im Gegensatz dazu weisen Patientinnen des Stadiums IV oft ein Chorionkarzinom auf. Dieses wird üblicherweise nach einem langen Intervall zwischen der vorbestehenden Schwangerschaft, die oft keine Molenschwangerschaft ist, diagnostiziert. Diese Patientinnen sind überwiegend „High risk“ und benötigen eine Polychemotherapie (Berkowitz und Goldstein 2009c; Ngan et al. 2003). „Ultra-high-risk-GTN“ sind assoziiert mit dem Auftreten von Hirnmetastasen und Resistenz auf Polychemotherapie. Sie treten meist nicht nach vorangegangener Molenschwangerschaft auf. Patientinnen mit einem ultrahohen Risiko haben eine 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 68 % (Kong et al. 2017).
Therapie
Low-risk-Fälle
Low-risk-Fälle haben eine exzellente Prognose mit einer Remissionsrate von nahezu 100 %, daher kann den meisten Patientinnen eine aggressive Polychemotherapie mit dem Risiko der entsprechenden Nebenwirkungen erspart werden. Therapie der Wahl ist die Mono-Chemotherapie mit Methotrexat (MTX) oder Dactinomycin/Aktinomycin-D (Lurain 2003). Es existieren unterschiedliche MTX-Therapieschemata, die als gleich effektiv anzusehen sind. Direkte, kontrollierte Vergleichsstudien fehlen.
Folgende Schemata gelten als Standard in der MTX-Monotherapie (Tempfer et al. 2016):
MTX 8-Tages-Schema: 50 mg i.m. oder 1 mg/kg Körpergewicht, jeweils an den Tagen 1, 3, 5, 7 mit Folsäure 15 mg p.o. an den Tagen 2, 4, 6, 8. Wiederholung der Therapie alle 14 Tage.
MTX 0,4 mg/kg Körpergewicht (maximal 25 mg pro Tag) i.v. täglich an den Tagen 1–5 mit Wiederholung alle 14 Tage.
Die MTX-Chemotherapie in den üblichen Dosierungen weist ein günstiges Morbiditätsprofil auf. An 250 Patientinnen mit MXT-Therapie (50 mg MTX i.m., Tag 1, 3, 5, 7, + Folsäure 7,5–15 mg p.o., Tag 2, 4, 6, 8) konnte gezeigt werden, dass mit Grad-III/IV-Toxizitäten im Rahmen des 1. Therapiezyklus nur in 4 % und in den folgenden Therapiezyklen in 5,2 % zu rechnen ist. Grad-III/IV-Toxizitäten waren mit folgender Häufigkeit zu beobachten: Vaginale Blutung (6 Patientinnen), Myelosuppression (5 Patientinnen), Abdominalschmerzen (3 Patientinnen), Mukositis/Stomatitis (3 Patientinnen), pleuritischer Thoraxschmerz (3 Patientinnen), Hautausschläge (2 Patientinnen), Pleuraerguss (1 Patientin). 11 Patientinnen (4 %) wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Therapie schließlich doch hysterektomiert (Khan et al. 2003).
Studienbox
In einer Studie des Charing Cross Hospital wurden 485 Patientinnen mit Low-risk-persistierender Trophoblasterkrankung behandelt. Sie erhielten eine MTX-Monotherapie und im Fall von MTX-Resistenz oder -Toxizität wurden sie entweder auf Dactinomycin (hCG <100 mIE/ml) oder EMA-CO-Polychemotherapie (hCG >100 mIE/ml) umgestellt. Nach abgeschlossener Primärtherapie erlitten 16 Patientinnen (3,3 %) ein Rezidiv, konnten aber durch die weitere Therapie erfolgreich behandelt werden. Das Gesamtüberleben betrug 100 %. In 66,8 % konnte mit MTX allein eine Komplettremission erzielt werden. Eine Umstellung der Therapie erfolgte bei 150 Patientinnen (30,9 %) wegen MTX-Resistenz und bei 11 Patientinnen (2,2 %) wegen MTX-Toxizität (Mukositis). Patientinnen, die auf Dactinomycin umgestellt wurden, hatten zu diesem Zeitpunkt ein mittleres hCG von 40 mIE/ml. 11 (3,4 %) der Patientinnen mit Komplettremission nach MTX-Therapie entwickelten im Schnitt nach 6,3 Monaten ein Rezidiv. 4 (6,0 %) der Patientinnen mit Komplettremission nach MTX- und Dactinomycin-Therapie entwickelten im Schnitt nach 11,2 Monaten ein Rezidiv (McNeish et al. 2002).
In einer weiteren retrospektiven Studie am Charing Cross Hospital wurden 618 Frauen mit persistierender Trophoblasterkrankung nach einer Schwangerschaft mit einer Blasenmole untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass 94 % der Patientinnen in die Kategorie „Low risk“ fielen und daher eine Monochemotherapie erhielten. Lediglich 3 % dieser Patientinnen entwickelten ein Rezidiv (Sita-Lumsden et al. 2012).
Eine weitere retrospektive Studie untersuchte 13.960 Frauen mit Blasenmole, die im Zeitraum von 1993–2008 in einem Melderegister des Charing Cross Hospital in London erfasst und nachbeobachtet wurden. Nach einer Kürettage wurde bei 92 % der Patientinnen innerhalb von 6 Monaten eine spontane Normalisierung des hCG-Wertes beobachtet, und 7 % erhielten Chemotherapie. 6 Monate nach der Kürettage waren in weniger als 1 % (n = 76) erhöhte hCG-Werte zu beobachten. Die Studie ging der Frage nach, ob alle Patientinnen, die 6 Monate nach einer Kürettage noch erhöhte hCG-Werte aufweisen, eine weitere Chemotherapie benötigen, auch wenn die Werte fallend sind. Von diesen 76 Patientinnen erhielten zu diesem Zeitpunkt 13 % eine weitere Chemotherapie, 87 % wurden lediglich beobachtet. Von den 13 % Patientinnen, die eine Chemotherapie erhielten, erreichten alle bis auf 2 Patientinnen normale hCG-Werte. Diese 2 Patientinnen waren nach einem Beobachtungszeitraum von 3 und 15 Jahren asymptomatisch. Von den 87 %, die trotz erhöhter hCG-Werte nur beobachtet wurden, erreichten alle bis auf eine Patientin ohne weitere Chemotherapie hCG-Werte im Normbereich. Nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 2 Jahren war in keiner der beiden Gruppen ein krankheitsbezogener Todesfall zu beobachten. Diese Studie lässt den Schluss zu, dass auch 6 Monate nach der Kürettage bei fallenden hCG-Werten ein abwartendes Vorgehen gewählt werden kann (Agarwal et al. 2012).
Folgende Schemata mit Dactinomycin gelten als Standard für die initiale Therapie bzw. sind bei MTX-Versagen angezeigt:
1,25 mg/m2 Körperoberfläche Dactinomycin i.v., Tag 1, Wiederholung 2-wöchentlich.
Von einer MTX-Resistenz spricht man, wenn ≥ 4 hCG-Werte mit einer Plateaubildung in einer Zeitspanne von mindestens 3 Wochen (Tag 0, 7, 14, 21) gemessen werden oder wenn ein kontinuierlicher Anstieg der hCG-Werte über zwei Woche verzeichnet wird (Tempfer et al. 2016).
Welche Art von Monotherapie bevorzugt verabreicht werden soll, ist in der Literatur bislang nicht eindeutig geklärt. Zahlreiche Studien haben MTX und Dactinomycin in der Primärtherapie hinsichtlich Heilung, Resistenzentwicklung und Rezidivrate miteinander verglichen. Dactinomycin dürfte mit einer etwas höheren Erfolgsrate assoziiert sein, weist jedoch auch ein schwerwiegenderes Nebenwirkungsprofil auf (Lawrie et al. 2016; Osborne et al. 2011).
Bei abgeschlossener Familienplanung kann die Hysterektomie als Initialtherapie in Erwägung gezogen werden. In einer Studie mit 74 Patientinnen kam es bei 82 % nach der alleinigen Operation ohne Chemotherapie zu einer Normalisierung des hCG im Serum. Ungünstig für den Therapieerfolg war ein FIGO-Score von 5 oder 6 und das Vorliegen eines Chorionkarzinoms (Bolze et al. 2018).
Die Monotherapie wird fortgesetzt, bis 3 aufeinander folgende hCG-Werte in wöchentlichem Abstand unter der Nachweisgrenze liegen. Danach sollten noch 3 Sicherheitszyklen (Konsolidierungszyklen) verabreicht werden (Lybol et al. 2012). Nach Beendigung der Chemotherapie werden die bis zu diesem Zeitpunkt wöchentlichen hCG-Kontrollen konsequent monatlich über 1 Jahr fortgesetzt, um ein Rezidiv frühzeitig zu erkennen (Tempfer et al. 2016).
High-risk-Fälle
Ein Versagen der MTX-Monotherapie bzw. der nachfolgenden bzw. initialen Dactinomycin-Behandlung liegt vor (McNeish et al. 2002; Golfier et al. 2007),
wenn Metastasen auftreten bzw. wenn bei bereits metastasierten Fällen neue hinzukommen,
wenn sich ein hCG-Plateau (+/− 10 %) einstellt, das länger als 3 Wochen anhält,
wenn die hCG-Werte erneut steigen.
In diesem Fall und bei Patientinnen, die bereits ursprünglich als Hochrisikofälle (modifizierter WHO-Score ≥7) eingestuft wurden, kommen Polychemotherapie-Schemata zur Anwendung.
Als Standard gilt mittlerweile das EMA-CO-Schema (Ngan et al. 2003):
Tag 1
Etoposid 100 mg/m2 KOF i.v., über 30 min
MTX 100 mg/m2 KOF i.v., Bolus, nachfolgend
MTX 200 mg/m2 KOF i.v., Infusion über 12 h
Dactinomycin 0,5 mg i.v., Bolus
Tag 2
Etoposid 100 mg/m2 KOF i.v., über 30 min
Dactinomycin 0,5 mg i.v., Bolus
Folsäure 15 mg i.m. oder p.o., beginnend 24 h nach dem MTX-Bolus, 4-malig im Abstand von 12 h
Tag 8
Cyclophosphamid 600 mg/m2 KOF i.v., über 30 min
Vincristin 1 mg/m2 KOF i.v., Bolus.
Tag 15
Beginn des nächsten Zyklus mit Tag 1.
Während der Behandlung soll vor jedem Zyklus eine hCG-Kontrolle durchgeführt und bei einem hCG-Anstieg oder bei Bildung eines hCG-Plateaus die Polychemotherapie auf ein anderes Schema umgestellt werden. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis 3 aufeinander folgende hCG-Werte in wöchentlichem Abstand unter der Nachweisgrenze liegen. Danach sollten noch mindestens 3 Sicherheitszyklen verabfolgt werden (Tempfer et al. 2016).
Das EMA-CO-Schema ist die präferierte Polychemotherapie, obwohl ein Review der Cochrane Database nicht beweisen konnte, dass das EMA-CO-Schema das effektivste Schema in der Primärtherapie der High-risk-GTN ist. Die Gesamtüberlebensrate:GTN von Patientinnen mit GTN liegt bei 95 %, wobei 20 % der Patientinnen nicht auf die EMA-CO-Therapie ansprechen und die Umstellung auf ein anderes Polychemotherapie-Schema notwendig ist. Bei Resistenz wird am häufigsten eine Variation des EMA-CO-Schemas angewendet, bei dem Cisplatin hinzugefügt wird und Etoposid und Dactinomycin nur an einem Tag verabreicht werden (EMA-EP-Schema) (Ngan et al. 2003).
Als mögliche weitere Regimes bei EMA-CO-Resistenz können unter anderem folgende Kombinationen erwogen werden:
Ebenso wie in der Nachsorge der Low-risk-Fälle sollen nach Beendigung der Chemotherapie die hCG-Kontrollen monatlich über 1 Jahr fortgesetzt werden. In diesem Zeitraum soll die Patientin eine orale hormonelle Kontrazeption einnehmen (Tempfer et al. 2016).
Bei Vorliegen von Hirnmetastasen setzt sich die Therapie aus Bestrahlung, Erhöhung der intravenösen MTX-Dosis, zusätzlicher intrathekaler MTX-Applikation im Rahmen des EMA-CO-Schemas, sowie lokaler Resektion, soweit operativ zugänglich, zusammen. Hirnmetastasen finden sich selten bei Patientinnen mit GTN und sind assoziiert mit einer Gesamtüberlebensrate von 51 % (Neubauer et al. 2012).
Immuntherapie
GTD weisen eine exzellente Prognose auf, dennoch versterben 0,5–5 % der Patientinnen aufgrund von Chemotherapie-Resistenzen. Die Immuntherapie gilt als vielversprechender Therapieansatz bei Patientinnen mit Chemotherapie-resistenten GTD. Das Transmembranpotein programmed cell death ligand 1 (PD-L1) wird im Tumorgewebe von GTD stark exprimiert und kann als Vorhersageparameter für das Therapieansprechen verwendet werden. In mehreren kleinen Studien wurde bereits die Verwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die an PD-1- oder PD-L1-Rezeptoren binden, untersucht und belegt, dass die Immuntherapie zukünftig als Therapieoption bei Chemotherapie-resistenten GTD eine Rolle spielen könnte (Huang et al. 2017; Choi et al. 2019; Ghorani et al. 2017).
Praxistipp
Patientinnen können sowohl nach einer Molenschwangerschaft, als auch nach einer GTN in nachfolgenden Schwangerschaften mit einem unauffälligen Schwangerschaftsverlauf rechnen.
Um dem erhöhten Risiko einer neuerlichen Molenschwangerschaft gerecht zu werden, sollten bei eingetretener Schwangerschaft folgende Untersuchungen durchgeführt werden:
hCG-Kontrolle etwa 6 Wochen post partum, um den regelgerechten Abfall zu verifizieren (Berkowitz und Goldstein 2009c).
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