Normale und gestörte Pubertät: Diagnostik und Therapie

Im Gegensatz zu Knaben wurde die Genitalentwicklung der Mädchen nie standardisiert definiert. Ein Merkmal des weiblichen Genitals ist der Feuchtigkeitsgrad, der im Zuge der Östrogenisierung nach dem Pubertätsstart zunimmt. Dieser lässt sich einerseits anamnestisch erfragen (Ausfluss?) oder bei der klinischen Untersuchung des äußeren Genitals beobachten. Während der präpubertären Zeit ist das Epithel von Vagina und Labien dünn und hellrot. Das Hymen ist straff und rigide. Im Verlauf der Pubertät wird es dann sukkulent und weich. Die Labien vergrößern sich. Die Östrogenwirkung auf das vaginale Epithel kann zur Bildung von weißlichem Ausfluss (Fluor) führen. Fluor beobachtet man in der Regel ca. 12 Monate vor der Menarche, der ersten Regelblutung.

Der Beginn des pubertären Wachstumsspurts kann beim Mädchen im Vergleich zum Knaben grundsätzlich als indirekter, um nur wenige Monate verspäteter Marker für den Beginn der Pubertät herangezogen werden. Daher ist es äußerst wichtig, nicht nur die Wachstumskurve bezüglich Länge genau zu führen, sondern ebenso die Wachstumsgeschwindigkeit (in cm/Jahr) aus zwei standardisierten Längenmessungen im Intervall von mindestens 6 Monaten zu berechnen. Zeitpunkt und Ausmaß der maximalen Wachstumsgeschwindigkeit (peak height velocity, PHV) sind spezifisch für Geschlecht, Alter und Tanner-Stadium.

Kurz nach Erreichen der maximalen Wachstumsgeschwindigkeit und etwa gleichzeitig mit der Menarche findet auch die höchste Rate an Knochensubstanzzunahme statt (Bailey et al. 1999). Diese ist wichtig für die maximale Knochensubstanz, die am Ende der 2., anfangs der 3. Lebensdekade erreicht wird und die ein bestimmender Faktor für das spätere Frakturrisiko darstellt (Rizzoli et al. 2010).

Vor der Pubertät sind die prozentualen Muskel-, Fett- und Skelettmassenanteile kaum geschlechtsabhängig. Aufgrund einer überproportionalen Zunahme der Fettmasse im Vergleich zur Skelettmuskelmasse verdoppelt sich bei Frauen der prozentuale Körperfettmassenanteil bis zum Abschluss der Pubertät beinahe (ca. 25 % bei Frauen versus 13 % bei Männern) (Loomba-Albrecht und Styne 2009).

Dieser Zeitraum kann bei Mädchen, die früh in die Pubertät eintreten, länger und bei „Spätentwicklerinnen“ kürzer sein. Typischerweise sind die ersten Zyklen nach der Menarche anovulatorisch und somit die Blutungsintervalle sehr unregelmäßig. Im 3. Jahr nach der Menarche sollten 60–80 % der Zyklen eine Dauer zwischen 3–6 Wochen aufweisen (WHO 1986). Im 5. Jahr nach der Menarche dauern 90 % der Zyklen 3–6 Wochen und ca. 80 % der Zyklen sind ovulatorisch (Treloar et al. 1967).

Da die Menarche sehr klar definiert ist und anamnetisch einfach erfragt werden kann, sind Daten zur Menarche aus Studien unterschiedlicher Länder, Bevölkerungsgruppen sowie Ethnizitäten bekannt. Wurde in nahezu allen Ländern eine deutliche Abnahme des Alters bei Menarche von 17–18 Jahren in der Mitte des 19. Jahrhunderts bis ca. 1950 beschrieben, hat sich dieser Trend in der jüngsten Zeit abgeschwächt (Delemarre-van de Waal 2005; Sorensen et al. 2012; CDC 2020; Wyshak und Frisch 1982).

In der Schweiz lag der Mittelwert des Alters bei Menarche um das Jahr 1830 bei 17,34 Jahren, um 1950 bei 13,8 Jahren und 1983 bei 13,2 Jahren (Lehmann und Scheffler 2016; Largo und Prader 1983). In Deutschland wie auch in nordeuropäischen Ländern ist das Menarchenalter über 30 Jahre stabil bei 12,5–13 Jahren geblieben (Gohlke und Woelfle 2009), was mit einem mittleren Menarchenalter von 12,8 Jahren in der 2003–2006 durchgeführten Kinder- und Jugendsurvey-Studie (KiGGS) bestätigt wurde (Kahl et al. 2007). Bei Mädchen mit Migrationshintergrund (mittleres Menarchenalter 12,5 Jahre) sowie bei Mädchen mit Adipositas (12,1 Jahre) tritt die Menarche oft früher auf. Untergewichtige Mädchen hingegen haben ihre Menarche deutlich verspätet (14,9 Jahre).

Generell ist beim Ausbleiben der Regelblutung bis zum 15. Lebensjahr (primäre Amenorrhoe) oder fehlender Pubertätsentwicklung stets nach deren Ursache zu suchen. Dies beinhaltet eine gründliche Anamnese, klinische Untersuchung, laborchemische und bildgebende Untersuchungen (Handröntgen und Sonografie kleines Becken mit der Frage nach Größe der Ovarien und Follikel; Größe, Form sowie Endometriumdicke des Uterus). Dies alles hat vor einer Therapie zu erfolgen)!

In einer dänischen Studie von 2009 wurde die Pubertätsentwicklung (Zeit zwischen B2 und Menarche) bei 1100 Mädchen aus den Jahren 1991–1993 mit 995 Mädchen aus den Jahren 2006–2008 verglichen. Das Durchschnittsalter bei Beginn der Brustentwicklung lag 1993 bei 10,88 Jahren, 2008 bei 9,86 Jahren, das durchschnittliche Alter bei Menarche lag 1993 bei 13,42, 2008 bei 13,13 Jahren (Resultate kontrolliert für den BMI) (Aksglaede et al. 2009). Die durchschnittliche Pubertätsdauer verlängerte sich folglich deutlich von 2,54 Jahren (1991–1993) auf 3,27 Jahre (2006–2008).

In einer belgischen Studie jedoch war der Pubertätsbeginn nur unwesentlich verfrüht (B2: 10,7 Jahre). Statistisch gesehen konnte aber gezeigt werden, dass der Pubertätsverlauf keine Normalverteilung (Gauß-Kurve) mehr darstellte, sondern sich in Richtung verfrühter Pubertät verschob; 3 % der Mädchen waren mit 7,7 Jahren in die Pubertät (B2) eingetreten (Roelants et al. 2009).

Abb. 4 zeigt schematisch dargestellt den Pubertätsstart bei Mädchen bezogen auf das chronologische Alter.

Eine ungenügende intrauterine Versorgung kann zu einem entsprechenden Untergewicht/Kleinwuchs für das Gestationsalter bei Geburt führen und wird als SGA-Situation klassifiziert (SGA: short for gestational age). Eine SGA-Situation scheint die Androgenachse (Adrenarche) verfrüht zu stimulieren (Ibanez et al. 1999) und – im Vergleich mit Kindern mit Normalgewicht für das Gestationsalter (AGA: appropriate for gestational age) – auch die Pubertätsentwicklung und deren Dauer (Hvidt et al. 2019; Deng et al. 2017), wenn auch innerhalb normaler Grenzen. Als Folge davon wurde eine reduzierte Endgröße beschrieben (Lazar et al. 2003). Das postnatale Aufholwachstum (catch-up growth) spielt dabei eine wesentliche Rolle. Kinder mit frühem Aufholwachstum, insbesondere diejenigen mit erhöhter Gewichtszunahme, neigen zu früherer und beschleunigter Pubertätsentwicklung (Hvidt et al. 2019) und zu metabolischen Abnormalitäten im jungen Erwachsenenalter (wie Insulinresistenz, erhöhter Körperfettanteil) (Mericq et al. 2017).

Die androgenen Steroide, hauptsächlich das Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Androstendion, sowie die 11-oxy-Androgene der Nebennieren, spielen eine signifikante Rolle für die Entwicklung der Schambehaarung (Pubarche) beim Mädchen.

Als Adrenarche bezeichnet man die funktionelle Aktivierung der Androgenproduktion in der dritten Zone (Zona reticularis, ZR) der Nebennierenrinde. Die Adrenarche tritt im Alter von ca. 6–8 Jahren auf. Die Entwicklung der Zona reticularis geschieht unabhängig von der Gonadenachse, d. h. der Reifung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse. Unter physiologischen Bedingungen spielt die Adrenarche keine Rolle bezüglich der Pubertätsentwicklung. Unter speziellen Bedingungen jedoch, z. B. bei kongenitaler Nebennieren-Hyperplasie (sog. Adrenogenitales Syndrom [AGS]; kongenitale adrenale Hyperplasie/CAH), aber auch bei adrenalen Karzinomen, kann eine übermäßige Produktion von Androgenen der Nebennierenrinde (v. a. nach deren enzymatischer Umwandlung in Östrogene in der Peripherie) zu einer peripheren (nicht zentralen) (Pseudo-)Pubertas praecox führen. Diese peripheren Hormone unterdrücken – solange untherapiert – den Beginn der zentralen Pubertät. Wird dann ein Mädchen therapiert und der periphere Hormonüberschuss blockiert, kann diese periphere (Pseudo-)Pubertas praecox in eine Pubertas praecox centralis übergehen (Parent et al. 2003).

Zeitpunkt sowie Dauer der Pubertätsentwicklung sind überwiegend genetisch kodiert und entsprechend familiär vererbt. 50–80 % der Variabilität des Pubertätsablaufs scheinen genetisch bedingt zu sein (Gajdos et al. 2010). In vielen Studien wurde die Rolle einzelner Gene bereits gezeigt. Gemäß einer GWAS (genome wide association study) im Jahre 2014 wurden 123 Signale in 106 Gen-Loci als wichtig für die Pubertätsentwicklung bestätigt (dabei z. B. die Gene MKRN3, KISS1, GPR54, LIN28B, PCSK1, PCSK2, ANOS1, FGFR1, LEPREAP-1, der GnRH-Rezeptor, und Transkriptionsfaktoren für die Entwicklung der Hypophyse wie HESX1, PROP1, LHX3 u. a.) (Cousminer et al. 2014). Dabei sei vermerkt, dass für die genetische Kodierung der Pubertät nicht nur einzelne Gene eine wichtige Rolle spielen, sondern auch das Zusammenspiel dieser in einem Netzwerk und deren Regulation. Somit spielen polygenetische Konstellationen und Gen-Polymorphismen eine Rolle. Zusätzlich können auch die Non-coding-RNAs eine Rolle bei der Regulation der Pubertätsentwicklung spielen; so gezeigt am Beispiel der Genvariabilität des LIN28B-Gens (Ong et al. 2009). Weitere Studien etablierten eine Rolle von epigenetischen Prozessen für die Regulation der Pubertätsentwicklung (Lomniczi et al. 2015).

Es ist zu erwarten, dass mit den Methoden der modernen Molekularbiologie weitere Gene und Regulationsmechanismen bekannt werden, die unser Verständnis für die normale Pubertätsentwicklung und deren Pathologien maßgeblich erweitern werden.

Das Gewicht und die Ernährung (insbesondere die Kalorienaufnahme) scheinen einen wichtigen Einfluss auf den Pubertätsverlauf zu haben. In großen Observationsstudien konnte gezeigt werden, dass ein höherer BMI insbesondere bei Mädchen mit einer früheren Pubertät einhergeht. Dabei führte eine Erhöhung um 1 kg/m² zwischen 2–8 Jahren zu einem um 0,11 Jahren früheren Pubertätsbeginn (He und Karlberg 2001). Als Mediatoren (Vermittler) der BMI-Wirkung auf die zentrale Pubertätssteuerung wurde unter anderem das fettspezifische Hormon Leptin entdeckt. Dabei scheint Leptin via GABA-erge sowie Kisspeptin/Neuropeptid-Y-Neurone auf die GnRH-Neurone zu wirken.

Sport und körperliche Betätigung sind Teil eines gesunden Lebensstils. Wird jedoch Sport und das damit verbundene Training im Übermaß betrieben, kann dies weitreichende Konsequenzen haben. In der Sportwelt wird dies dann unter dem Ausdruck „female athlete triad“ zusammengefasst und beinhaltet mangelnde Kalorienzufuhr, Amenorrhoe und Osteoporose (Kim und Nattiv 2016; Matzkin et al. 2015).

Damit die körperliche Leistungsfähigkeit gesteigert werden kann, verlieren die meisten Mädchen an Gewicht. So kann ein anfänglich „normales“ Essverhalten gerne in eine Anorexie oder Bulimie umschlagen (Knapp et al. 2014). Übermäßiges Training, kombiniert mit einer ungenügenden oder falschen Energiezufuhr kann den normalen Pubertätsverlauf stören oder zu einer primären oder sekundären Amenorrhoe führen. Die Hormone, die für die Regulation des hormonellen Zyklus notwendig wären, werden dabei hypothalamisch abgeschaltet.

Es ist aber differenzialdiagnostisch wichtig, dass bei Mädchen die Regelblutung nach der Menarche unregelmäßig sein kann, und dass ein Ausbleiben der Periode nicht zwangsläufig ein Symptom der „female athlete triad“ sein muss. An eine mögliche Schwangerschaft ist zudem auch immer zu denken (De Souza et al. 2014).

Umwelteinflüsse haben eine nicht zu vernachlässigende Wirkung auf den Pubertätsverlauf. In einer Vielzahl von Arbeiten werden auf die Bedeutung von sogenannten „endocrine disruptors“, wie beispielsweise DDT (Dichlordiphenyltrichlorethan) hingewiesen, die den Pubertätsverlauf und die Reproduktionsfähigkeit beeinflussen können (Parent et al. 2015). Unzählige weitere Umwelt „gifte“ mit direkter oder indirekter Hormonwirkung sind heute in der Literatur beschrieben.

Grundsätzlich ist der Pubertätsbeginn ein zentraler (Hirn-)Prozess (Terasawa und Fernandez 2001). Mittels unterschiedlicher Regelsysteme wird der GnRH-Puls-Generator aktiviert (Parent et al. 2003). Bei Pubertas praecox (PP) gibt es verschiedene Ursachen und Formen, die zu unterscheiden wichtig sind (Latronico et al. 2016):

Vorerst gilt es, das Pubertätsstadium gemäß den Tanner-Stadien (Tab. 1 und 2) genau zu definieren. Es muss eine detaillierte Anamnese und Aufzeichnung des Entwicklungsverlaufs sowie ein kompletter Status, inklusive Neurostatus erhoben werden, um wichtige Schlüsse ziehen zu können. Wichtig ist die Unterscheidung zwischen einer schnellen gegenüber einer langsamen Progression der Pubertät.

Merkmale der schnellen Progression und damit hinweisend auf ein erhöhtes Risiko für eine zugrunde liegende Pathologie sind:Sind bei einem Mädchen im Alter von 6–8 Jahren mit Pubertas praecox centralis Anamnese und Untersuchung unauffällig, kann die Familie auch hinsichtlich der Sorge eines sich daraus resultierenden Kleinwuchses (im Verhältnis zum familiären Potenzial berechnet nach Bayley und Pinneau 1952) beruhigt werden. Bei gesunden Kindern stehen der Pubertätsstart und die Dauer der Pubertät (Tempo) in einem inversen Verhältnis (Marti-Henneberg und Vizmanos 1997). Informationen aus Anamnese und Klinik, sowie bei Bedarf aus Ultraschall und Labor sind äußerst wichtig zur Diagnostik und zur Beurteilung der Therapienotwendigkeit (Abb. 5).

Bei der zentralen Pubertas praecox ist eine Therapie sicher indiziert, wenn die Geschlechtsentwicklung extrem früh eingesetzt hat (1–5 Jahre). In dieser Situation ist das klinische Fortschreiten sehr schnell, die Beschleunigung des Knochenalters (KA) gegenüber dem chronologischen Alter von größter Relevanz, sodass schon im Kleinkindesalter nicht selten die Menstruation auftritt. Bei diesem frühen Stadium muss ein McCune-Albright-Syndrom und ein zentraler Prozess ausgeschlossen werden.

Wenn bei einem 6- bis 8-jährigen Mädchen eine langsam progrediente Form vorliegt, kann nach individueller Abwägung der Vor- und Nachteile einer vorzeitigen Pubertätsentwicklung versus medizinischer Maßnahmen von einer blockierenden Therapie mit GnRH-Analoga abgesehen werden. In dieser Situation sollte man sich auf die psychosozialen Bedürfnisse der informierten Familie abstützen. Je nach familiärer und psychischer Situation ist eine Therapie hilfreich, auch wenn kein Effekt auf die Endlänge mehr zu erwarten ist.

GnRH-Analoga sind die Therapie der Wahl bei zentraler Pubertas praecox; diese GnRH-Derivate binden an den GnRH-Rezeptor, verunmöglichen die Pulsatilität der Sekretion und üben so eine blockierende Wirkung auf die Sexualhormonachse aus. Im Verlauf sind zur Kontrolle der Wirksamkeit der Therapie vor der blockierenden GnRH-Analoga-Injektion jeweils LH, FSH und E2 zu messen. Bei ungenügender Unterdrückung kann das Dosierintervall verkürzt werden. Die Therapie wird grundsätzlich so lange empfohlen, bis das Mädchen normalerweise die Pubertät starten würde (ca. im Alter von 9–10 Jahren).

Bei Pubertas tarda muss ein hypogonadotroper Hypogonadismus (HH) von einem hypergonadotropen Hypogonadismus unterschieden werden (Abb. 7).

Sind diese Ätiologien ausgeschlossen, gilt es den kongenitalen HH (zu 50 % mit Anosmie als Kallmann-Syndrom auftretend) von der konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät abzugrenzen (constitutional delay of growth and puberty, CDGP). Die Unterscheidung von kongenitalem, zentralem (KZHH) und CDGP – der häufigsten Diagnose für Pubertas tarda (Howard und Dunkel 2019) – ist primär nicht möglich. Für einen hypogonadotropen Hypogonadismus sprechen eine fehlende Pubertätsentwicklung mit zunehmendem Alter, eine fehlende familiäre Anamnese für eine Verzögerung und ein Knochenalter, welches konkordant mit dem biologischen Alter ist. Varianten identischer Gene konnten als Ursache beider Formen der Pubertas tarda (KZHH und CDGP) identifiziert werden (Saengkaew und Howard 2021).

Im Gegensatz dazu ist der hypergonadotrope Hypogonadismus als Ursache einer Pubertas tarda leicht abzugrenzen, da LH, FSH bei primär gestörter Gonadenfunktion erhöht sind (Abb. 7).

Die zentrale Insuffizienz der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse kann sowohl genetisch/kongenitale als auch erworbene Ursachen haben und auf der Ebene des Hypothalamus oder der Hypophyse vorkommen. Beispiele eines erworbenen, zentralen hypogonadotropen Hypogonadismus sind Folgen einer organischen Läsion (Tumor, Entzündung, Infektion, Gefäßanomalie, Trauma), die isoliert oder kombiniert mit anderen hypophysären Hormonausfällen auftreten können. Ebenso erworben sind funktionelle Störungen der pulsatilen GnRH-Ausschüttung bei chronischen Krankheiten, negativer Energiebilanz, Stress, Sport, Anorexie oder Bulimie (Howard und Dunkel 2019).

Speziell sollen hier die kongenitalen, zentralen Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus (KZHH) hervorgehoben werden. Diese Formen stellen eine Rarität dar, erlauben aber den Einblick in die Embryologie, Reifung und Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse. Ursächlich liegt eine Produktion-, Sekretion-, Wirkungsstörung des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) vor. 2015 waren bereits mehr als 25 Gene bekannt, deren Alteration isoliert, homozygot, heterozygot, X-linked, aufgrund von Imprinting oder in Kombination für unterschiedliche Fehlentwicklungen verantwortlich sind (Boehm et al. 2015). Klinisch zeichnen sie sich durch ein Ausbleiben, eine Verlangsamung oder eine fehlende Progression der Pubertätsentwicklung mit möglicher Infertilität aus.

Der KZHH lässt sich primär in das Kallmann-Syndrom (KS), charakterisiert durch Anosmie oder Hyposmie, und in syndromale Formen unterteilen. Gelingt keine Diagnose, bleibt die idiopathische Form übrig. Die Riechstörung bei KS lässt sich embryologisch durch eine inkomplette Migration der GnRH-bildenden Neuronen erklären. Zusätzliche Hinweise wie das Vorliegen von Mittelliniendefekten (z. B. bei septo-optischer Dysplasie; HESX1 SOX2), von Kolobomen (z. B. bei CHARGE-Syndrom, CHD7), einer Nebenniereninsuffizienz (Kongenitale adrenale Hypoplasie, NROB1=DAX1) oder einer Innenohrschwerhörigkeit (Waardenburg-Syndrom, SOX10) können die Differenzialdiagnosen weiter einengen (Young et al. 2019) (s. Übersicht).

Patienten mit KZHH benötigen meist eine lebenslange hormonelle Substitutionstherapie; wobei erstaunlicherweise bei bis zu 20 % der Fälle eine spontane Erholung/Spätentwicklung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse beobachtet wurde (Sidhoum et al. 2014). Zur Ermöglichung der Fertilität bei Kinderwunsch bestehen differenzierte Behandlungsprotokolle der Reproduktionsmedizin, welche oft zielführend sind (Young et al. 2019). Übliche Charakteristika zur Einschätzung der Fertilität wie der Blutspiegel des Anti-Müller-Hormons oder die Follikelanzahl sind bei zentralem hypogonadotropem Hypogonadismus nicht aussagekräftig und sollten dazu nicht verwendet werden (Bry-Gauillard et al. 2017).

Erhöhte LH- und FSH-Werte weisen auf eine periphere Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse hin. Grundsätzlich muss man an eine Funktionsstörung der Ovarien denken. In dieser Situation ist jedoch neben einer genauen klinischen Untersuchung (Tanner-Stadium? weiblicher Phänotyp?) auch eine detaillierte Beurteilung des inneren Genitals (Ovarien, Uterus) mit einer Ultraschalluntersuchung des Unterbauchs notwendig. Auch eine zytogenetische Untersuchung zur Chromosomenanalyse kann wesentlich weiterhelfen, ist doch die Diagnose eines Turner Syndroms nicht selten die Ursache (Inzidenz 45,X0 in 1:2000–1:2500 lebendgeborenen Mädchen).

Sexualhormonmangel sollte spätestens im Alter von 12–13 Jahren (wenn nicht ursächlich behandelbar) stufenweise substituiert werden. Ziel der Östrogensubstitution ist es, dem Mädchen eine mit der „peer-group“ vergleichbare Pubertätsentwicklung zu ermöglichen. Oral kann mit 0,5 mg 17β-Östradiol alle 2 Tage oder per Östrogen-Patch (ein Viertel Patch à 25 μg 17β-Östradiol 2-mal/Woche gewechselt) gestartet werden. Diese Substitution kann dann graduell über ca. 2 Jahre bis auf 2 mg oral oder 50 μg 17β-Östradiol pro Patch (2-mal/Woche gewechselt) aufgebaut werden.

Kommt es nach 2 Jahren aufbauender Pubertätsinduktion bei vorhandenem Uterus zur „Durchbruchblutung“, soll zusätzlich die Gestagensubstitution zur Einleitung der Regelblutung begonnen werden. Bei fehlender Durchbruchblutung wird bei vorhandenem Uterus die kombinierte Östrogen/Gestagen-Substitution zur Nachahmung einer geregelten Menstruationsblutung spätestens im Alter von 15–16 Jahren empfohlen.