Reproduktionsmedizinische Techniken: Indikationen, Durchführung und Chancen (VZO, IUI, IVF, ICSI)

Typische Indikationen für die IUI sind pathologische Spermiogramme, bei denen nach der Aufreinigung noch ausreichend mobile Spermien (>4 Millionen) für eine IUI vorhanden sind (Cabry-Goubet et al. 2017; Hajder et al. 2016; Madbouly et al. 2017). Interessanterweise spielt hierbei die Morphologie der Spermien für die Erfolgsaussichten keine Rolle (Kohn et al. 2018).

Bei deutlich längerer Dauer der Sterilität sinken die Erfolgsraten deutlich ab und es sollte eher auf eine IUI verzichtet werden (Kamath et al. 2010).

Eine weniger anerkannte Indikation zur IUI stellt ein auffälliger Morgen-danach-Test dar, bei dem eine Spermienmukusinteraktionsstörung vermutet wird (Merviel et al. 2010). Der zervikale Faktor scheint auch ursächlich für den Benefit einer IUI bei idiopathischer Sterilität zu sein, da der Benefit bei Paaren ohne Zervixfaktor nicht nachweisbar ist, sodass die idiopathische Sterilität alleine keine Indikation für eine Insemination darstellt (Steures et al. 2006).

Bei Frauen über dem 43. Lebensjahr konnte – mit und ohne ovarieller Stimulation – kein Benefit mehr durch eine Insemination nachgewiesen werden (Ruiter-Ligeti et al. 2020).

Bei diskordanten HIV-Infektionen des Paares führt die Aufarbeitung des Spermas des infizierten Mannes zur deutlichen Reduktion des Infektionsrisikos für die Frau, sodass selbst bei unauffälligem Spermiogramm bei diskordanten Paaren eine IUI empfohlen wird (Zafer et al. 2016). Umgekehrt verhindert die IUI auch die Infektion des Mannes bei infizierter Frau, da dann der ungeschützte Geschlechtsverkehr unterbleibt (Barnes et al. 2014).

Unter ICSI versteht man die intrazytoplasmatische Spermieninjektion. Das heißt, dass ein morphologisch unauffälliges Spermium direkt in die Eizelle injiziert wird und nicht, wie bei der IVF Eizellen mit Spermien inkubiert werden. Entsprechend dem neu überarbeiteten gemeinsamen Bundesausschuss der Kassen, Krankenhäuser und Ärzte (gBA) in der Novelle vom 6. Oktober 2017 (auf Grundlage der Fassung vom 14.08.1990) sind ein zweimalig auffälliger Befund der Spermienqualität nach WHO-Kriterien sowie eine andrologische Untersuchung Voraussetzung für die korrekte Indikationsstellung zur ICSI-Behandlung (http://www.aerzteblatt.de). Dabei können die Spermien entweder nativ oder nach Swim-up betrachtet werden. Die in Tab. 3 gelisteten Befunde gelten laut WHO-Kriterien als auffällig.

Neben auffälligen andrologischen Befunden stellt auch ein Befruchtungsversagen in der konventionellen IVF eine Indikation für die ICSI-Behandlung dar (Institute for Quality and Efficiency in Health Care 2014).

Azoospermie findet sich bei 1 % der männlichen Bevölkerung und sogar 10–15 % infertiler Männer (Vloeberghs et al. 2013). Man unterscheidet die obstruktive Azoospermie, bei der die Keimzellreifung noch vollständig vorhanden ist, von der nichtobstruktiven Azoospermie, bei der die Keimzellreifung auf unterschiedlichen Entwicklungsstufen zum Erliegen gekommen ist (Vloeberghs et al. 2013).

Bei obstruktiver Azoospermie, aber auch bei nichtobstruktiver Azoospermie, ergibt sich die Möglichkeit, Spermien aus dem Hoden zu entnehmen (testikuläre Spermienextraktion, TESE) (Bernie et al. 2015; Leung et al. 2014). Auch hier kommen unterschiedliche Entnahmeverfahren in Frage. Zu diesen zählen Mikrodissektion (mikro-TESE), konventionelle Spermienextraktion (cTESE) und Spermienaspiration aus dem Hoden (TESA) oder bei obstruktiver Azoospermie auch aus dem Nebenhoden (MESA). Über detaillierte Verfahren der Extraktion und Aufarbeitung von Spermien aus Hodengewebe bei Azoospermie liefert der Review von Verheyen einen hervorragenden Überblick (Verheyern et al. 2017). Laut Bernie et al. war die Rate an erfolgreicher Spermiengewinnung mit mikro-TESE 1,5-mal höher als mit cTESE, welche wiederum 2,0-mal höhere Ergebnisse zeigte als TESA (Bernie et al. 2015). Eine retrospektive Analyse von 280 Paaren mit obstruktiver Azoospermie hielt MESA der TESA hinsichtlich der Schwangerschafts- und Geburtenraten für überlegen (van Wely et al. 2015).

Die Ausprägung der Keimzellreifung in nichtobstruktiver Azoospermie ist individuell sehr unterschiedlich. Wenn jedoch nur runde Keimzellen gefunden werden finden sich extrem schlechte Befruchtungs- und Schwangerschaftsraten (unter 2,1 %) nach ICSI, bei denen zusätzlich Bedenken im Hinblick auf mögliche genetische und epigenetische embryonale Schädigungen vorliegen. Ein Versuch der Nachreifung dieser unreifen runden Keimzellen in reife Spermien in vitro ist aufgrund der zahlreichen in vivo vorhandenen Zellinteraktionen derzeit nicht ohne Bedenken realisierbar und sollte unterlassen werden (Vloeberghs et al. 2013).

In 1–5 % der ICSI-Verfahren finden sich deutlich reduzierte Befruchtungsraten, bis hin zum Befruchtungsversagen. Eine Eizellaktivierung durch die vorrübergehende Exposition der Eizelle mit Kalziumionophor oder rekombinanter Phospholipase C zeta (PLCζ), die den Kalziumstrom in die Eizellen kontrollieren, konnte teilweise die Befruchtungsrate verbessern. Hintergrund ist, dass eine Kalziumoszillation nach Fusion der Gameten die Befruchtung aktiviert (Kashir et al. 2010). Während Kalziumionophore als künstliche Eizellaktivatoren betrachtet werden, verspricht die Anwendung der spermienspezifischen PLCζ eine physiologischere und effizientere Eizellaktivierung in einigen Fällen von paternaler Infertilität (insbesondere, wenn von einem Defekt derselben in vivo ausgegangen wird). Ein verlängerter Kalziumeinstrom, der evtl. durch Kalziumionophore zustande kommen kann, könnte jedoch ebenfalls Störungen in der späteren Embryonalentwicklung zur Folge haben.

Erste Analysen zeigen, dass es keine vermehrten Chromosomenverteilungsstörungen in der Meiose II der Eizelle nach der artifiziellen Oozytenaktivierung gibt (Capalbo et al. 2016), dennoch sollte das Verfahren nicht routinemäßig angewendet werden, da mögliche Folgen hinsichtlich evtl. epigenetischer Veränderungen bisher nicht abschließend beurteilt werden können (Anifandis et al. 2019). Darüber hinaus sollte das Verfahren ausschließlich bei Paaren mit Eizellaktivierungsdefiziten angewendet werden (Bonte et al. 2019).

Unter dem konventionellen GnRHa-Protokoll versteht man eine Stimulation, bei der die Downregulation (= Suppression der Hypophyse) in der Lutealphase des Vorzyklus mit einem GnRH-Agonisten (GnRHa) nasal oder s. c. begonnen und bis zur Punktion weitergeführt wird. Nach der Menstruation erfolgt die Kontrolle der Suppression (LH <5 IE/ml, niedriges Östradiol im Serum), bevor die Stimulation mit Gonadotropinen begonnen wird (Vengetesh et al. 2015). Auch stellt sich die Frage, ob mit einem Depotpräparat s. c. oder mit täglicher Anwendung des GnRHa behandelt werden soll. Während der ART-Ausgang identisch ist, scheinen die Dauer der Stimulation und die Menge an erforderlichen Gonadotropinen – und damit die Kosten der Stimulation – unter einem Depotpräparat erhöht zu sein (Albuquerque et al. 2013). Dieses Verfahren kann bei normaler ovarieller Reserve zum Einsatz kommen (Alviggi et al. 2012).

Nur noch selten zum Einsatz kommt das kurze GnRHa-Protokoll, da dieses – altersunabhängig – dem langen/konventionellen GnRHa-Protokoll unterlegen zu sein scheint (Ou et al. 2015). Bei diesem wird am 2. Tag der Blutung mit der Gonadotropinstimulation parallel mit der Gabe des GnRHa begonnen, die eine zusätzliche kurzfristige hypophysäre Gonadotropinausschüttung bewirkt.

Bei den GnRHant-Protokollen wird die Ovulation durch die Ausschüttung des hypophysären LH durch den GnRH-Antagonisten (GnRHant) direkt verhindert. Deshalb muss dieser erst dann zugegeben werden, wenn ein physiologischer LH-Anstieg zu erwarten ist. Das heißt, die ovarielle Stimulation mit Gonadotropinen wird am 2. bis 3. Zyklustag begonnen, und der GnRH-Antagonist wird zusätzlich ab einer Follikelgröße von 14 mm oder Östrogenwerten über 400 pg/ml hinzugegeben (Vengetesh et al. 2015). Durchschnittlich ist dies nach 5–6 Tagen der Stimulation zu erwarten, sodass häufig ein fixes Schema mit Zugabe des Antagonisten ab dem 5. (oder 6.) Tag der Stimulation durchgeführt wird, wenn ein regelmäßiger 28-Tage-Zyklus zugrunde liegt.

GnRHant-Protokolle können grundsätzlich immer angewandt werden. Diese sind jedoch bei sehr hoher ovarieller Reserve bevorzugt einzusetzen, um das Risiko eines Überstimulationssyndroms (OHSS) zu minimieren.

So zeigte die Analyse der kumulativen Lebendgeburtenraten von 1023 Frauen (<40 Lj.) nach Verwendung aller gewonnen Embryonen aus dem 1. Zyklus einer künstlichen Befruchtung, die durch eine Stimulation im GnRHa- vs. GnRHant-Protokoll gewonnen werden konnten, keine Unterschiede: weder in der Chance auf eine Lebendgeburtenrate noch im Hinblick auf die Dauer bis zum Eintritt der Schwangerschaft. Die Studie wies lediglich nach, dass die Lebendgeburtenrate – erwartungsgemäß – von der Zahl der gewonnenen Eizellen abhängig war. Jedoch schien die Untergruppe der adipösen Patientinnen durch das GnRHant-Protokoll zu profitieren (Toftager et al. 2017).

Auch heute kann bei einer ausgeprägten, tief infiltrierten oder stark disseminierten Endometriose noch ein ultralanges Protokoll erwogen werden. Darunter versteht man die 3- bis 6-monatige Behandlung mit GnRHa, um die Ovarien vorübergehend ruhigzustellen und ein „Eintrocknen“ der intraabdominalen Endometrioseherde zu erreichen. Neben der Reduktion der lokalen Entzündungsreize wird davon ausgegangen, dass die Eizellqualität der entnommenen Zellen erhöht ist, da nach 3–4 Monaten eine absolut neue Kohorte an Eizellen heranwächst. Typischerweise werden mit diesem Verfahren zwar weniger Eizellen gewonnen, die aber dennoch zu höheren Schwangerschaftsraten (OR 4,28) führen (Sallam et al. 2006). Bei Frauen mit Adenomyose wiederum konnte in einer retrospektiven Kohortenstudie kein Benefit für die Lebendgeburtenrate durch das Ultra-long-Protokoll im Frischzyklus im Vergleich zum langen GnRHa Protokoll gezeigt werden (Chen et al. 2020).

Ziel der künstlichen Befruchtung im natürlichen Zyklus ist es, durch geringe Mengen an Hormonstimulation die physiologisch rekrutierten Eizellen zu gewinnen und damit die Patientin so wenig wie möglich zu belasten und kostengünstig eine Befruchtung der Eizelle herbeizuführen (Shaulov et al. 2015). Um dieses Ziel zu erreichen, gibt es zahlreiche abgewandelte Protokolle, die durch Zugabe von nichtsteroidalen Antirheumatika (zumeist Ibuprofen), Gabe von niedrig dosiertem Clomifen (von Wolff et al. 2014) oder gleichzeitiger Gabe von GnRHant mit niedrig dosierten Gonadotropinen (bis zu 150 IE/Tag) (Shaulov et al. 2015) ab der Entwicklung eines Leitfollikels die vorzeitige Ovulation zu verhindern versuchen, um eine gezielte Eizellpunktion zu ermöglichen. Nichtsteroidale Antirheumatika wirken über die Regulation der Cyclooxygenase-2 ovulationshemmend.

Die Autoren sind sich darin einig, dass bei Frauen unter 35 Jahren gute Schwangerschaftsraten erreicht werden. So berichten Shaulov et al. von einer Schwangerschaftsrate von 13,7 % pro Zyklus und 32,5 % pro Embryonentransfer (ET) unabhängig von der ovariellen Reserve bei Frauen unter 35 Jahren (Shaulov et al. 2015). Auch bei älteren Frauen (>35 Jahre) mit normaler Reserve sind befriedigende Schwangerschaftsraten zu erreichen, die bei 6,25 % pro Zyklus und 26,26 % pro ET liegen. In Analogie dazu berichten von Wolff et al. (2014) eine Schwangerschaftsrate von 25 % pro ET und 13,6 pro Zyklus bei Frauen mit normaler Reserve.

Der prozentuale Anteil an euploiden Zellen ist jedoch unabhängig davon, ob mit hoher oder niedriger Gonadotropindosis stimuliert wird (Wu et al. 2018) oder die Zellen komplett im natürlichen Zyklus gewonnen werden (Hong et al. 2019), diese hängt lediglich vom Alter der Frau ab.

Bei hoher Eizellreserve kann durch eine kurze initiale Stimulation mit oder ohne Ovulationsinduktion eine Entnahme der noch unreifen Eizellen erfolgen, die dann in vitro nachgereift werden. Diese immer noch hoch experimentelle Technik ist vielversprechend, bedarf aber zur Abschätzung des Nutzens randomisierter kontrollierter Studien, die noch ausstehen (Siristatidis et al. 2013). Während die Schwangerschaftsraten zwar niedriger sind als bei der konventionellen ART, stellt die IVM eine Alternative mit deutlich geringerem OHSS-Risiko bei Hochrisikopatientinnen dar (Sauerbrun-Cutler et al. 2015).

Ein weiterer Ansatz bei Frauen mit „poor response“ ist es, unbefruchtete Eizellen zu sammeln, bevor man einen Embryotransfer durchführt, um eine Situation zu schaffen, die einem Normal Responder entspricht. Voraussetzung hierfür ist selbstverständlich eine effektive Kryokonservierung von Eizellen mit hohen Schwangerschaftsraten im Auftauzyklus. Ein derartiger Ansatz senkt die ART-Abbruchraten und erhöht die Embryonentransferraten, bei gleichzeitig erhöhten Schwangerschaftsraten (30,2 % vs. 22,4 %) und Lebendgeburtenraten (36,4 % vs. 23,7 %) pro Transfer im Alter <40 Lebensjahren.

In Deutschland ist ein derartiger Ansatz insbesondere bei der geplanten Durchführung einer Polkörperanalyse oder Präimplantationsdiagnostik (PID) hilfreich, da in der Regel eine hohe Anzahl chromosomal auffälliger Embryonen erwartet wird und entsprechend eine gewisse Anzahl an Eizellen zur Verfügung stehen muss, um diese Verfahren sinnvoll anwenden zu können.

Neuere, bisher rein experimentelle Stimulationsverfahren, die möglicherweise langfristig bei Low Respondern erwogen werden können, sind Doppelstimulationen. Möglich ist dies durch die Erkenntnis, dass in einem Zyklus mehrere Follikelkohorten zur Verfügung stehen (Baerwald et al. 2012). Zhang beschreibt eine erneute, erfolgreiche Stimulation kurz nach der Eizellgewinnung, wenn im Rahmen der ersten Follikelpunktion keine Eizelle gewonnen werden konnte (Zhang 2015). Andere Autoren wiederum führen primär eine Doppelstimulation bei Poor Respondern durch. Die Metaanalyse von Sfakianoudis et al. (2020) bestätigt die Tatsache, dass durch Doppelstimulationen aufgrund der erhöhten Zahl gewonnener Eizellen höhere Schwangerschaftsraten, ohne erhöhte Risiken von Fehlgeburten, erzielt werden können. Da Kuang et al. (2014) darüber hinaus völlig auf die Anwendung von Antagonisten verzichten und eine Ovulationshemmung ausschließlich durch nichtsteroidale Antirheumatika erreichen, stellt ihr Verfahren eine kostengünstige Variante einer Stimulation bei Poor Respondern dar. Bezüglich der späteren Schwangerschaftschance mit derartig gewonnenen Eizellen ist die Studie von Martinez et al. (2014) aufschlussreich. Die Autoren konnten zeigen, dass der Zeitpunkt des Stimulationsstarts für die Chancen auf eine Konzeption im Rahmen einer Eizellspende nicht relevant ist, da identische Befruchtungs-, Implantations- und Schwangerschaftsraten nach Stimulationsstart am 2. Zyklustag verglichen mit Start am 15. Zyklustag bei ein und derselben Spenderin gefunden wurden, derartige „Randomstart“-Protokolle kommen auch im Rahmen von FertiPROTEKT zum Einsatz (von Wolff et al. 2016).

Derartige Stimulationsverfahren führen zu einer deutlich höheren Eizellzahl, allerdings ohne die Möglichkeit auf einen Frischtransfer. Diese noch nicht etablierten Stimulationsprotokolle sollten derzeit daher nur im Rahmen von Studien oder in Einzelfällen nach gründlicher Abwägung angewendet werden.

Alternativ zur Ovulationshemmung durch GnRHagonisten oder GnRHantagonisten können heutzutage auch Progesterone eingesetzt werden, wenn eine Freeze all Strategie vorgesehen ist. Ein direkter Transfer der so gewonnenen Embryonen ist aufgrund der Asynchronisation des Endometriums jedoch nicht möglich. Daher kommt ein derartiges Protokoll vor allem bei Stimulationen im Rahmen der Fertiprotektion oder Präimplantationsdiagnostik, bei der prospektiv die Kryokonservierung geplant ist, in Frage. Bis dato gibt es keine Hinweise, dass so gewonnene Embryonen einen Nachteil hinsichtlich Entwicklung und Schwangerschaftschancen aufweisen (Ata et al. 2021).

Die Zahl der zur Verfügung stehenden Präparate hat sich mittlerweile deutlich erweitert. Neben urinär gewonnenen, hoch aufgereinigten Hormonen (uhMG, uFSH), gibt es zahlreiche rekombinant hergestellte Gonadotropine. Diese umfassen recFSH und recLH sowie fixe Kombinationen derselben (aus 150 IE recFSH kombiniert mit 75 IE recLH), und darüber hinaus das neuere Corifollitropin β, welches ein 7 Tage wirksames Depotpräparat darstellt, oder das Corifollitropin δ, welches AMH und BMI adjustiert dosiert wird. Aufgrund der auslaufenden Patente sind zahlreiche, leicht unterschiedliche rekombinante FSH-Präparate (sog. Biosimilars oder Biologika) jetzt auf dem Markt, die alle ein wenig unterschiedliche metabolische Eigenschaften aufweisen und somit in leicht unterschiedlichen Dosierungen verabreicht werden müssen (Jungheim et al. 2015). Grundsätzlich gilt jedoch nicht „Viel hilft viel“.

Für die ovarielle Stimulation der Frau muss individuell entschieden werden über:

Als entscheidendes Kriterium wird die zu erwartende Reaktion der Ovarien herangezogen. Unterschieden wird in:

Zusätzliche Kriterien sind u. a. die zugrundeliegende Ursache der Sterilität (insbesondere bei hypogonadotropem Hypogonadismus).

Jedoch waren die Stimulationsdauer und die benötigte Menge an Gonadotropinen bei den GnRHant-Protokollen niedriger bei gleichzeitig signifikant weniger OHSS, sodass dies die sicherere, kostengünstigere Variante darstellt (Xiao et al. 2014). Der Vorteil des GnRHa-Protokolls wiederum besteht in seiner zeitlichen Flexibilität, da zyklusunabhängig stimuliert werden kann.

Eine Sonderstellung hat die hypogonadotrope Amenorrhö, bei der weder FSH noch LH produziert werden. Durch den zusätzlichen LH-Mangel fehlen die physiologischerweise im Ovar gebildeten Androgene, die die Follikelreifung vielfältig unterstützen (Gervasio et al. 2014). Deshalb darf bei der Stimulation von Frauen mit hypogonadotroper Amenorrhö ein LH-Äquivalent in Form von recLH, hMG oder hCG nicht fehlen (Jungheim et al. 2015). Bezüglich der Souveränität eines dieser LH-Äquivalente liegen nur wenige Daten vor, lediglich Carone et al. konnten in einer kleinen Studie mit Low-dose-Stimulation höhere Schwangerschaftsraten unter recLH aufzeigen (Carone et al. 2012).

Lediglich ab dem 42. Lebensjahr sinken die Chancen einer Konzeption deutlich ab (Gleicher et al. 2015).

Im GnRHant-Protokoll scheint die Effizienz von recFSH der Gabe von hMG im Hinblick auf die Eizellzahl bei Frauen unter 35 Jahren überlegen, während sich bei älteren Frauen kein Unterschied hinsichtlich der Eizellzahl bei jedoch höherem Verbrauch an hMG zeigte (Tabata et al. 2015). Auch stellt sich bei der Stimulation älterer Frauen (>35 Jahre) immer wieder die Frage, ob die Zugabe von recLH einen Benefit während der ovariellen Stimulation bringt. Mehrere randomisierte kontrollierte Studien, die den Nutzen von recLH im GnRHant-Protokoll evaluiert haben, konnten jedoch keinen zusätzlichen Nutzen durch die Zugabe von recLH ab dem Zeitpunkt der Gabe des Antagonisten feststellen (König et al. 2013; Vuong et al. 2015).

Hydrosalpingen führen zu deutlich niedrigeren Implantationsraten in der ART und erhöhten Fehlgeburtenraten (Noventa et al. 2016). Ursächlich hierfür angeführt wird, dass das tubare Sekret über die uterine Schleimhaut ablaufen muss und dort zu Veränderungen des Mikromilieus beiträgt. Aus diesem Grund sollte bei IVF/ICSI-Indikation und nachgewiesener Saktosalpinx eine laparoskopische Salpingektomie oder ein proximaler Tubenverschluss durchgeführt werden. Hiermit kann eine Verbesserung der Geburtenrate nach ART bewirkt werden (OR 2,14). Bei Kontraindikationen gegen eine Laparoskopie kann alternativ der Tubenwinkel hysteroskopisch geblockt werden (D’Arpe et al. 2015). Hinsichtlich einer evtl. Beeinflussung des ART Outcomes bei beidseitiger Salpingektomie gibt es jedoch bisher keine abschließende Klärung (Noventa et al. 2016)

Die HIV-Infektion der Frau führt zu einer geringeren Fekundität, bedingt u. a. durch die antiretrovirale Therapie, aber auch durch häufig zusätzlich vorhandene Infektionen der Frau, die zu einer tubaren Sterilität beitragen (Barnes et al. 2014). Darüber hinaus finden sich bei erkrankten Frauen deutlich niedrigere Schwangerschaftsraten (halbiert) und höhere Abbruchraten bei künstlichen Befruchtungen im Vergleich zu gesunden Paaren oder auch lediglich erkranktem männlichem Partner. Es wird vermutet, dass eine erhöhte Rate an Saktosalpingen – neben negativen Effekten der Therapie auf die Eizellqualität – bei den betroffenen Frauen für dieses Phänomen verantwortlich ist. Die Schwangerschafts- und Abortraten per IUI wiederum waren unabhängig vom Infektionsstatus. Vielversprechend war darüber hinaus, dass die Schwangerschaftsraten nach IUI über denen anderer infertiler Paare lagen. Nicht zuletzt verhindern die typischen ART-Verfahren mit IUI, IVF und ICSI die Übertragung der Infektion auf den Mann erfolgreich (Barnes et al. 2014).

Das Vorgehen der ART bei HIV-Infektion des Partners wird folgendermaßen modifiziert: Durch die Waschung des Ejakulates HIV-infizierter Männer (27,7 % ohne Virussuppression) nach Semprini et al. (2013) mit anschließender Viruslastkontrolle (vereinzelte positiv getestete Fraktionen wurden verworfen) konnte bei 11.585 Zyklen von assistieren Reproduktionsverfahren (IUI, IVF, ICSI) eine Infektion der Frau erfolgreich vermieden werden. Verständlicherweise gibt es diesbezüglich keine kontrollierten randomisierten Studien. Langfristig sollten kostengünstige Aufreinigungsverfahren entwickelt werden, um allen Betroffenen mit Kinderwunsch diese Verfahren zugänglich zu machen und das Übertragungsrisiko von HIV zu reduzieren. Zum Vergleich dazu liegt die Transmissionsrate pro ungeschütztem Vaginalverkehr bei 0,1 % (Zafer et al. 2016).

Die Anwendung von Aromataseinhibitoren wie Letrozol kommt insbesondere bei Krebspatientinnen mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren zum Einsatz, bei denen der Anstieg von Östrogen während der ovariellen Stimulation aus Sorge vor Tumorzellwachstum gehemmt werden soll. Bei den Patientinnen findet sich eine identische Zahl an reifen Eizellen und Befruchtungsraten im Vergleich zur konventionellen ART bei gesunden Frauen. Aber auch der Einsatz bei der konventionellen künstlichen Befruchtung wurde untersucht und ergab keinen signifikant unterschiedlichen Outcome hinsichtlich der Anzahl reifer Eizellen und Schwangerschaftsraten, bei jedoch etwas reduzierten Geburtenraten unter Letrozol (Requena et al. 2008). Die Gabe von Letrozol bei Poor Respondern ermöglichte eine kostengünstige ovarielle Stimulationsalternative mit identischem Outcome zur Hochdosisstimulation (Goswami et al. 2004), ohne sonstige Vorteile (Bosdou et al. 2012). Die Effektivität der Letrozol/FSH-Stimulation vs. Flare-up-Stimulation wird jedoch weiterhin kontrovers diskutiert und muss in größeren Studien nochmals analysiert werden (Song et al. 2014).

Während frühere Studien einen Zusammenhang zwischen erhöhten Progesteronwerten am Tag der Ovulationsinduktion und reduzierten Schwangerschaftsraten in Frischzyklen (Venetis et al. 2013) bzw. reduzierten Geburtenraten (Hamdine et al. 2014) vermuteten, konnte dieser Effekt in neueren Studien von Martinez et al. (2016) und Esteves et al. (2018) nicht bestätigt werden. Die Studie von Wu et al. (2019) geht einen Schritt weiter und differenziert zwischen Low- und Normal- Respondern, deren Outcome bei erhöhten Progesteronwerten verschlechtert wird, während High-Respondern in ihrer Analyse keinen negativen Einfluss durch erhöhte Progesteronwerte zeigen.

Dabei wurde festgestellt, dass für die normale embryonale Entwicklung die einzelnen Entwicklungsschritte in definierten zeitlichen Rahmen zu durchlaufen sind, die mehr oder weniger lang sind, abhängig von dem embryonalen Entwicklungsstadium. Schlechtere Embryonenqualität und Implantationsraten fanden sich bei Über- oder Unterschreitung des üblichen Zeitfensters (Herrero et al. 2013). Von besonderer Bedeutung scheint der zeitliche Ablauf des ersten Zellzyklus zu sein (Aguilar et al. 2014). Mit Time-lapse-Embryoskopie kann auch ein „reverse cleavage“, eine kurzzeitige Abnahme der Anzahl der Blastomere und nachfolgende erneute Teilung, leichter identifiziert werden. Es zeigt sich in aktuellen Studien zunehmend, dass solche, sonst selten beobachteten Phänomene einen deutlichen negativen Einfluss auf die embryonale Entwicklung und die Implantationsraten der transferierten Embryonen haben (Liu et al. 2014). In der näheren Zukunft wird es undenkbar sein, diese Technik nicht zu verwenden, derzeit ist aber noch kein valider Algorithmus zur „Embryonenselektion“ erstellt, der zu einer deutlichen Steigerung der Lebendgeburtenrate durch die Anwendung von Time-lapse Imaging beitragen konnte (Harper et al. 2017). Auch die Cochrane Analyse von Armstrong et al. konnte bisher keinen significanten Vorteil für das ART Outcome identifizieren (Armstrong et al. 2018).

Der beste Zeitpunkt für die genetische Analyse des Embryos mit der geringsten Schädigung ist nach derzeitiger Kenntnis die Trophektodermbiopsie der Blastozyste, auch wenn für dieses Verfahren in der Regel ein Frischtransfer nicht in Frage kommt (Scott et al. 2013). Diese wird aktuell in Deutschland heftig debattiert, um Regelungen zu finden, die mit dem deutschen Embryonenschutzgesetzt konform sind. Wenn PID bei genetisch gesunden Paaren allein aus Altersgründen durchgeführt wurde oder bei schlechter Prognose (Implantationsversagen, rezidivierende Aborte) im IVF/ICSI, fanden sich entgegen der Erwartung nach PID niedrigere Implantations-, Schwangerschafts- und Geburtenraten im Vergleich zur randomisierten kontrollierten IVF/ICSI-Kontrollpopulation. Die Fehlgeburtenraten waren darüber hinaus ebenfalls identisch (Checa et al. 2009; Harper et al. 2017). Umgekehrt können Überinterpretationen von Chromosomenbefunden sogar zu einer geringeren Transferrate führen (Sciorio und Dattilo 2020). Wurde PID jedoch mit Comprehensive Chromosome Screening (CCS) kombiniert, zeigte sich eine nachhaltig höhere Implantationsrate bei gesunden Frauen mit normaler Eizellreserve (Dahdouh et al. 2015a). Darüber hinaus konnte mit dieser Technik eine identisch hohe Implantations- und Schwangerschaftsrate beim Single-Embryotransfer im Vergleich zur Kontrolle erreicht werden. Eine FISH-Analyse nach PID auf der anderen Seite führte zu schlechteren Erfolgsraten (Dahdouh et al. 2015b).

Aufgrund starker Heterogenität sowohl in der Art und Weise als auch dem Zeitpunkt des endometrialen Scratchings sind die vorliegenden Daten nur schwer beurteilbar. Zum jetzigen Zeitpunkt kann ein Scratching nicht generell empfohlen werden (van Hoogenhuijze et al. 2019). Auch wenn keine erhöhten Abort- und Fehlbildungsraten nach Scratching beschrieben wurden, sollte dieses Verfahren derzeit daher nur selektionierten Patientinnen empfohlen werden. Dazu zählen insbesondere Frauen mit rezidivierendem Implantationsversagen (ab 2 erfolglosen ARTs), ggf. auch ältere Frauen. Ein Benefit scheint darüber hinaus nur im Frischzyklus, nicht jedoch im Kryozyklus gegeben zu sein (Sar Shalom Nalshan et al. 2018; Vitagliano et al. 2018). Größere randomisierte kontrollierte Studien in diesem Patientenkollektiv fehlen jedoch bis dato.

Die Daten bezüglich des Nutzens der Inkubation der zu transferierenden Embryonen in Hyaluronsäure sind kontrovers, weisen jedoch bei selektionierten Patientinnen eventuell einen möglichen Effekt auf. So beschreiben Check et al. (2012) keinen Benefit in einer gematchten Fall-Kontroll-Studie in Donorzyklen, und zwar weder in Frischzyklen noch in Kryozyklen. Demgegenüber fanden Urman et al. (2008) eine deutlich bessere klinische Schwangerschafts- und Implantationsrate bei der Verwendung von Embryo Glue in einer prospektiven randomisierten Studie von 1282 Frischzyklen. Der Effekt war – mit einer „number needed to treat“ (NNT) von 7 – besonders groß bei älteren Frauen, bei Frauen mit zuvor erfolglosen Transfers (NNT = 7) sowie bei Frauen, denen Embryonen schlechterer Qualität transferiert wurden (NNT = 8). Der Effekt in der gesamten Studienpopulation lag bei NNT = 17, um eine zusätzliche Schwangerschaft zu erreichen. Eine ebenfalls prospektive randomisierte Studie (N = 101), die Frauen mit rezidivierendem Implantationsversagen (>4 erfolglose Embryonentransfers) untersuchte, konnte einen deutlichen Benefit durch die Verwendung von Embryo Glue aufzeigen. So hatte die Studiengruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Implantationsrate von 16,35 vs. 4,8 % und eine klinische Schwangerschaftsrate von 35,2 % vs. 10,0 % (p = 0,004) beim Transfer von durchschnittlich 3,1 ± 0,7 vs. 2,9 ± 0,6 Embryonen (Fiedler et al. 2007). Eine kleinere prospektive randomisierte Studie mit 279 geplanten Single-Embryotransfers im Blastozystenstadium bei Frauen unter 37 Jahren konnte ebenfalls für Frischtransfers einen Benefit von Embryo Glue aufzeigen (Schwangerschaftsrate 55 vs. 10 %, p = 0,012) in der Subgruppe von Frauen, die mindestens 2 Blastozysten entwickelt und mindestens einen erfolglosen Frischzyklus in der Anamnese hatten. Dieser Effekt war jedoch bei Frauen mit Kryotransfers nicht zu finden (Korosec et al. 2007). Ebenso konnte auch in einer weiteren, wenn auch retrospektiven Studie von Frauen mit Kryotransfer nach vorherigem Implantationsversagen kein Vorteil von Embryo Glue identifiziert werden (Chun et al. 2016). Fu et al. (2018) wiederum berichten von einem Benefit im Z. n. zwei erfolglosen Kryotransfers hinsichtlich klinischer Schwangerschaftsrate, die Geburtenrate ist jedoch nicht betrachtet worden! In dem Review von Harper et al. (2017) wurde ebenfalls beschrieben, dass Embryo Glue womöglich einen Benefit aufweisen könnte, aber größere randomisierte Studien weiterhin erforderlich sind, um den Nutzen genauer zu untersuchen. Darüber hinaus wurde auf mögliche negative Auswirklungen, wie LGA-Kinder („large for gestational age“), hingewiesen (Harper et al. 2017). Nicht zuletzt wird ein erhöhtes Zwillingsrisiko beim Transfer von 2 und mehr Embryonen beschrieben (Bontekoe et al. 2014).

Drei große Metaanalysen beschrieben zwar eine erhöhte klinische Schwangerschaftsrate, ohne jedoch eine Verbesserung der Lebendgeburtenraten nach Assisted Hatching (AH) aufzeigen zu können. Daher sind weitere randomisierte Studie zur korrekten Auswahl der geeigneten Indikationen erforderlich, um AH für eine spezielle Zielgruppe empfehlen zu können (Harper et al. 2017). Auch die Cochrane Analyse aus 2021 konnte derzeit keine klare Indikation für ein AH identifizieren, während eine erhöhte Zwillingsrate beschrieben wird (Lacey et al. 2021).

Bisher gibt es nur kleinere Studien mit sehr unterschiedlichen Dosen von Inositol und häufiger Komedikation. Eine Metaanalyse der aktuellsten Studien zur Inositolanwendung bei Patientinnen mit künstlicher Befruchtung zeigte keinen Benefit einer Zugabe von Inositol bei Frauen mit PCOS, da weder die Zahl der gewonnenen Eizellen oder der reifen Zellen noch die Qualität derselben und daher auch die Schwangerschaftsrate nicht dadurch verbessert werden konnten (Mendoza et al. 2017). Auch die Literaturrecherche von Merviel et al. 2021 konnte bisher keinen eindeutigen Benefit auf das ART Outcome bei der Verwendung von Inositol identifizieren, obwohl es die ovarielle Funktion bei Frauen mit PCOS verbessern soll.

Zur optimalen Auswahl der Spermien zur ICSI-Behandlung wurden hochauflösende Mikroskopierverfahren eingesetzt mit dem Ziel, durch die Selektion vakuolenfreier Spermien die Schwangerschaftsraten zu steigern. Jedoch konnten in einer prospektiv angelegten Analyse von „Geschwistereizellen“ mit und ohne IMSI („high-magnification intracytoplasmic morphologically selected sperm injection“) bei konventioneller ICSI-Indikation weder Unterschiede bei den Befruchtungsraten noch beim embryonalen Entwicklungspotenzial und nachfolgenden klinischen Schwangerschaftsraten beobachtet werden. Somit ist bei physiologisch auftretender Vakuolisierungsrate von Spermien (Inzidenz ca. 27,5 %) im Rahmen einer konventionellen ICSI-Indikation (>1 Mio. Spermien/Ejakulat) das IMSI-Verfahren nicht angezeigt (De Vos et al. 2013). Andere Publikationen, die IMSI mit ICSI vergleichen, zeigen sehr kontroverse Ergebnisse, sodass zurzeit eine Untersuchung der Spermien auf den Grad der Vakuolisierung nur bei Paaren mit rezidivierendem Implantationsversagen nach ICSI gerechtfertigt erscheint (Boitrelle et al. 2014; Ebner et al. 2014). Selbst die Indikation bei hochgradiger Teratozoospermie muss erst noch in weiteren Studien bestätigt werden (Ebner et al. 2014).

Ein weiteres Spermienselektionsverfahren, welches nichtapoptotische Spermien selektioniert, stellt die magnestische Zellsortierung (MACS) dar. Auch dieses Verfahren brachte bei konventioneller ICSI-Indikation keinen Selektionsvorteil, wie in Eizellspendeprogrammen gezeigt werden konnte (Romany et al. 2014).

Derzeit stehen zahlreiche, sehr unterschiedliche Assays für die Beurteilung der Spermafragmentation zur Verfügung. Die Validität dieser Fragmentationsassays ist jedoch nicht ausreichend, um Rückschlüsse auf die Art der zu verwendenden ART-Behandlung zu erlauben, sodass es bisher keine Hinweise auf einen Benefit einer ICSI-Behandlung über IVF aufgrund einer vermehrten Fragmentation gibt. Auch lässt sich dadurch keine Empfehlung zu einer antioxidativen Therapie des Mannes ableiten (Harper et al. 2017).

Bei Frauen mit Poor Response wird immer wieder geraten, Androgene zu substituieren. Dafür kamen bisher Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Testosteron zum Einsatz. In einem Review, der sich jedoch ebenfalls nur auf sehr kleine Gesamtfallzahlen bezog und sehr unterschiedliche Dosierungen und Dauer (5–20 Tage) der Testosteronapplikation in den einzelnen Studien verzeichnete, wurde eine erhöhte Geburtenrate und eine niedrigere notwendige Gonadotropindosis bei Poor Respondern nach einer transdermalen Testosteronvorbehandlung verzeichnet, wobei die Eizellzahl selber, die Eizellqualität und die klinischen Schwangerschaftsraten pro transferiertem Embryo im Vergleich zur Kontrolle nicht signifikant erhöht waren. Der tatsächliche Nutzen von transdermalem Testosteron bei Poor Respondern sollte vorerst weiterhin in klinischen Studien bestätigt werden (Gonzalez-Comadran et al. 2012; Bosdou et al. 2012). DHEA-Supplemente zeigten auf der anderen Seite laut der Metaanalyse von Bosdou et al. keinen Vorteil bei Poor Respondern (Bosdou et al. 2012). Auch bei Frauen mit normaler Ovarreserve konnten in einer randomisierten Doppelblindstudie mit und ohne Vorbehandlung mit DHEA (3×25 mg/d) für 12 Wochen keine Unterschiede in Hinblick auf den Erfolg der künstlichen Befruchtung mit IVF gezeigt werden (Yeung et al. 2016). Auch eine Vorbehandlung mit 10 mg transdermalen Testosteron über 3 Wochen ergab in einer randomisierten kontrollierten Studie mit 50 Patientinnen keinen Benefit für Frauen mit niedriger ovarieller Reserve (Bologna-Kriterien), sodass die Gabe von Testosteron außerhalb von Studien derzeit ebenfalls nicht empfohlen werden kann (Bosdou et al. 2016).

Die Wertigkeit der mitochondrialen DNA-Menge in den frühen Stadien der embryonalen Entwicklung ist bisher hoch experimentell und sollte nur im Rahmen der existierenden Studie analysiert werden (Harper et al. 2017).