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Die Intensivmedizin
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Publiziert am: 21.09.2023

Inotropika und Vasopressoren

Verfasst von: Steffen Rex und Kira Erber
Inotropika und Vasopressoren gehören zu den in der Intensivmedizin am häufigsten eingesetzten Medikamenten. Sie werden bei hämodynamisch instabilen Patienten verwendet, um durch Erhöhung des Herzzeitvolumens (HZV) und/oder Korrektur des Gefäßtonus akut lebensbedrohliche Situationen abzuwenden. Umso erstaunlicher ist es daher, dass sich die Evidenz zu dieser Substanzgruppe im Wesentlichen auf Studien gründet, die lediglich hämodynamische Endpunkte untersucht haben. Ausser für den septischen Schock fehlen methodologisch gute Untersuchungen an hohen Patientenzahlen zur Auswirkung der verschiedenen Substanzen auf harte Endpunkte wie Morbidität und Letalität nahezu vollständig (Russell 2019) Die Indikationsstellung zur Katecholamintherapie und die Wahl einer bestimmten Substanz orientieren sich daher auch heutzutage immer noch im Wesentlichen am physiologischen Wirkspektrum, an der sog. „Expertenmeinung“ und an der klinischen Routine des jeweiligen Anwenders.

Physiologie und Pharmakologie

Terminologie, Funktion der Katecholamine, Vasopressoren und Inotropika

Im Alltag des Intensivmediziners werden diverse Inotropika und Vasopressoren zur hämodynamischen Stabilisierung eingesetzt.
Hierbei unterscheidet man endogene Katecholamine (Dopam, Noradrenalin, Adrenalin; Abb. 1a) von synthetisch hergestellten Katecholaminen (Dobutamin, Isoproterenol; Abb. 1b). Darüber hinaus werden auch Substanzen (Phosphodiesterase-III-Inhibitoren, Levosimendan, Vasopressin) eingesetzt, die sich in ihrem Wirkmechanismus von den Katecholaminen unterscheiden und daher gesondert geschildert werden.
Noradrenalin und Adrenalin sind die Neurotransmitter des sympathischen Nervensystems (SNS). Bei der im sympathischen Grenzstrang lokalisierten Umschaltung vom präganglionären auf das postganglionäre Neuron fungiert noch Acetylcholin als Transmitter. Vom postsynaptischen Neuron wird hingegen Noradrenalin als Transmitter freigesetzt, um die Endorgane wie Herz und Gefäße zu kontrollieren. Im Nebennierenmark (NNM) übernehmen die chromaffinen Zellen die Funktion des postganglionären Neurons und sezernieren nach sympathischer Stimulation Noradrenalin (15–20 % des Katecholamingehalts im NNM) und Adrenalin (80–85 % des Katecholamingehalts). Die Katecholaminsekretion des NNM in Ruhe beträgt ca. 0,02 μg/kg KG/min Adrenalin und 0,02 μg/kg KG/min Noradrenalin (Lawson und Johnson 2001). Die Herkunft des Dopamins in der peripheren Zirkulation ist unklar. Bis jetzt konnten keine Dopamin-haltigen Neurone im peripheren Nervensystem identifiziert werden. Man nimmt an, dass das in der Blutbahn zirkulierende Dopamin einem „spill-over“ aus dem Gehirn entstammt.

Synthese, Regulation, Inaktivierung

Der Syntheseweg der endogenen Katecholamine ist in Abb. 1 dargestellt.
Tyrosin wird aus der Nahrung aufgenommen oder in der Leber aus Phenylalanin synthetisiert.
Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Katecholaminsynthese ist die Umwandlung von Tyrosin zu Dihydroxyphenylalanin (DOPA) durch die Tyrosinhydroxylase. Sowohl die Synthese als auch die Ausschüttung der Katecholamine unterliegt vielfältigen Regulationsmechanismen. Eine erhöhte SNS-Aktivität wie bei der chronischen Herzinsuffizienz stimuliert die Synthese der Tyrosinhydroxylase. Glukokortikoide fördern die Umwandlung von Noradrenalin zu Adrenalin im NNM. Noradrenalin selbst blockiert die Tyrosinhydroxylase und hemmt seine eigene Freisetzung über präsynaptische α 2-Rezeptoren (negative Feedback-Hemmung). Die Aktivierung präsynaptischer β 2-Rezeptoren führt hingegen zu einer vermehrten Ausschüttung von Noradrenalin.
Die Inaktivierung der Katecholamine findet über 3 verschiedene Wege statt:
  • Wiederaufnahme in das postsynaptische Neuron.
    Dies ist ein aktiver, energieverbrauchender Prozess, der medikamentös gehemmt werden kann, z. B. durch Ephedrin, trizyklische Antidepressiva oder Kokain. Der größte Teil des wiederaufgenommenen Noradrenalins wird zum Wiedergebrauch gespeichert, ein kleiner Teil durch die Monoaminoxidase (MAO) abgebaut.
  • Extraneuronale Aufnahme und Abbau durch MAO und Katechol-O-Methyltransferase (COMT).
  • Diffusion in die Zirkulation und Abbau in Leber und Niere. Dieser 3. Weg nimmt die größte Zeit in Anspruch, ist von entscheidender Bedeutung für exogen zugeführte Katecholamine und erklärt, warum diese mit einer Plasmahalbwertszeit von ca. 3 min ca. 10-mal längere Effekte zeigen als die im Rahmen einer nervalen Stimulation freigesetzten Transmitter.

Katecholaminrezeptoren

Katecholamine vermitteln ihre Wirkungen über die Bindung an α-, β- und Dopamin (D)-Rezeptoren. In den Zielorganen bestimmen primär die Dichte und die Verteilung der einzelnen Rezeptortypen die Wirkungen der Katecholamine (Tab. 1). In vivo werden die Effekte der Katecholamine aber auch durch Interaktionen mit autonomen Reflexbögen modifiziert (z. B. Herzfrequenzabfall bei vasopressorinduziertem Blutdruckanstieg). Weiterhin verändern sowohl Azidose (Modest un als auch Hypoxie (wie sie im Schock auf Ebene der Mikrozirkulation nahezu obligat vorliegen) die Bindungseigenschaften der Katecholaminrezeptoren.
Tab. 1
Übersicht der klinisch gebräuchlichsten Inotropika und Vasopressoren. (Nach https://doi.org/10.1007/s00134-019-05801-z, Bangash et al. 2012; Fellahi et al. 2013; Irlbeck et al. 2012; Overgaard und Dzavik 2008)
Wirkstoff
Rezeptoren
Adrenalin
Niedrige Dosierungen: β >> α; β1 > β2 ; Hohe Dosierungen: α >> β; α1 >> α2
Noradrenalin
α >>> β12); α1 >> α2
Dopamin
D1; β1 >> β2 ; in höherer Dosierung α1
Dobutamin
β1 >> β2 > α1
Vasopressin
V1a, V1b > V2
Isoproterenol
β1 = β2
Die Bindung der Katecholamine an die transmembranösen Rezeptoren bewirkt die Aktivierung verschiedener regulatorischer G-Proteine (Abb. 2):
  • β1-, β2- und D1-ähnliche-Rezeptoren sind an ein stimulatorisches G-Protein (Gs) gekoppelt, das die membranständige Adenylatcyclase aktiviert, sodass cAMP aus ATP gebildet wird. cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA), die wiederum eine Reihe verschiedener Proteine phosphoryliert. Hierbei kommt es zur Öffnung langsamer Ca2+-Kanäle, sodass die zytosolische Ca2+-Konzentration ansteigt. Weiterhin setzt die PKA die Ca2+-Affinität von Troponin I herab. Daneben wird über Phospholamban die Ca2+-ATPase im sarkoplasmatischen Retikulum (SR) aktiviert und damit die Wiederaufnahme von Ca2+ beschleunigt. Im Myokard resultieren hieraus eine positive Ino-, Chrono-, Dromo- und Lusitropie. In der glatten Gefäßmuskulatur wird über die PKA der K+-Ausstrom aus der Zelle gesteigert und damit eine Hyperpolarisation erreicht. Die Aktivierung der sarkoplasmatischen Ca2+-ATPase vermindert den intrazellulären Ca2+-Gehalt. Es resultiert eine Vasodilatation.
  • α2- und D2-ähnliche-Rezeptoren sind an inhibitorische G-Proteine (Gi) gekoppelt, welche die membranständige Adenylatcyclase hemmen, sodass weniger cAMP zur Verfügung steht. Daneben wird durch Gi und G0 der transmembranöse Ca2+-Flux gehemmt, während der K+-Ausstrom stimuliert wird. Hieraus resultieren eine Hyperpolarisation der Zelle und eine verminderte zytosolische Ca2+-Konzentration.
  • α1-Rezeptoren sind an ein weiteres G-Protein (Gq) gekoppelt, das die Phospholipase Cβ (PLCβ) aktiviert, die ihrerseits das membrangebundene Phosphatidylinositol-Bisphosphat (PIP 2) zum membranständigen Diacylgylcerol (DAG) und zum ins Zytoplasma wandernden Inositol-Trisphosphat (IP3) hydrolysiert. IP3 bindet an einen eigenen IP3-Rezeptor an den Membranen intrazellulärer Ca2+-Speicher und setzt hierdurch Ca2+ frei. DAG aktiviert die Proteinkinase C (PKC), die ihrerseits über die Phosphorylierung verschiedener Proteine den intrazellulären Ca2+-Gehalt erhöht.
    Der Vollständigkeit halber sei an dieser Stelle auch der β3-Rezeptor genannt, der im braunen Fettgewebe angesiedelt ist und dort Thermogenese und Lipolyse zur Aufgabe hat und keine direkte Rolle in der Regulation der Hämodynamik spielt.

Katecholamine

Noradrenalin

Noradrenalin hat deutlich stärkere α- als β-agonistische Wirkungen. Bezogen auf die β-Rezeptoren zeigt sich eine deutlich höhere Affinität zu den β1-Rezeptoren. Anders als der reine α1-Agonist Phenylephrin hat Noradrenalin somit neben den vasokonstriktorischen Effekten auch positiv inotrope Wirkungen und wird daher auch zu den „Inopressoren“ gezählt.
Die Halbwertszeit von Noradrenalin beläuft sich auf ca. 3 Minuten, entsprechend kurz ist die Wirkdauer.
Über eine Aktivierung venöser α-Rezeptoren steigert Noradrenalin den venösen Rückstrom und erzielt so eine hämodynamische Stabilisierung hypovolämer Patienten durch eine Steigerung der kardialen Vorlast (Persichini et al. 2012). Die Aktivierung arterieller α-Rezeptoren steigert zusätzlich den Blutdruck und damit die kardiale Nachlast. Bei einer Entkopplung von ventrikulärer Kontraktilität und der Nachlast („ventricular-arterial uncoupling“) kann dadurch im Fall einer akuten Herzinsuffizienz u. U. eine Verschlechterung der Herzauswurfleistung einhergehend mit einem erhöhten myokardialen Sauerstoffverbrauch resultieren, weshalb eine hoch dosierte Noradrenalin-Monotherapie nur gesteuert durch ein erweitertes hämodynamisches Monitoring erfolgen sollte. Die Wirkungen von Noradrenalin auf den koronaren Blutfluss sind komplex und im Einzelfall nicht immer vorherzusagen. Auf der einen Seite vermittelt die Aktivierung von α1- und α2-Rezeptoren an der Gefäßmuskulatur eine Vasokonstriktion, auf der anderen Seite ist Noradrenalin an den Koronarien auch ein potenter β2-Rezeptoragonist (Sun et al. 2002) und hebt den diastolischen Blutdruck an. Bei längerer Einwirkung konnte Noradrenalin im Tierversuch in den Kardiomyozyten Apoptosemechanismen induzieren (Communal et al. 1998). In in-vitro Experimenten und in Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass Noradrenalin über die Bindung an α- und β-Rezeptoren auf Immunzellen immunmodulierende Effekte hat, deren Auswirkungen im klinischen Setting jedoch weitestgehend unbekannt sind (Stolk et al. 2016).

Indikationsempfehlungen

Noradrenalin ist der Vasopressor der Wahl zur Blutdruckstabilisierung im septischen Schock (Beale et al. 2004; Dellinger et al. 2013; Avni et al. 2015; Russell 2019; Brunckhorst et al. 2020; Evans et al. 2021).
Darüber hinaus spricht sich die European Society of Cardiology (ESC) in Ihren Leitlinien 2021 (Masip et al. 2022) zur Behandlung der akuten Herzinsuffizienz ebenfalls für Noradrenalin als Vasopressor aus, wenn trotz adäquatem Volumenstatus der systolische Blutdruck weiterhin die Grenze von 90 mmHg nicht überschreitet (Ahmad et al. 2019; Maack et al. 2019).
Die Dosierungen werden hier mit bis zu 1 μg/kgKG/min angegeben, um einen adäquaten Perfusionsdruck zu erzielen.
Auch im Rahmen der mit dem Einsatz der Herz-Lungen-Maschine assoziierten Vasoplegie nach herzchirurgischen Eingriffen wird Noradrenalin als erster Vasopressor in moderater Dosierung empfohlen (Barnes et al. 2020; Datt et al. 2021).

Adrenalin

Adrenalin ist das klassische Stress- und Fluchthormon. Es hat potente β1-, β2- und α1-agonistische Effekte, wobei in niedrigen Dosierungen die Wirkungen an den β-Rezeptoren vorherrschen, während in hohen Dosierungen die α1-agonistischen Effekte dominieren. Ähnlich wie beim Noradrenalin wird in den Koronarien die α1-Rezeptor-vermittelte Vasokonstriktion durch andere Mechanismen zum Teil wieder aufgehoben, sodass netto eine Steigerung des myokardialen Blutflusses resultiert (Overgaard und Dzavik 2008). Durch die Steigerung von Herzfrequenz und Kontraktilität kommt es jedoch zu einem starken Anstieg des myokardialen Sauerstoffbedarfs.
Die therapeutische Gabe von Adrenalin führt regelmäßig zu einer Hyperlaktatämie, wobei es umstritten ist, ob diese auf eine Reduktion der Mikrozirkulation und damit eine Gewebshypoxie oder auf die Aktivierung bestimmter Stoffwechselwege im Laktatmetabolismus zurückzuführen ist (Levy 2005; Heringlake et al. 2007).Wie bei den anderen vasokonstiktiv eingesetzten Katecholaminen lässt sich auch unter Adrenalin eine Verschlechterung der visceralen Perfusion detektieren (Meier-Hellmann et al. 1997; Mothes et al. 2016). Adrenalin wirkt bei längerer Gabe durch die Aktivierung von Apoptosemechanismen kardiotoxisch (Singh et al. 2001). Seine Halbwertzeit und damit einhergehend auch die Wirkdauer ist kurz, vergleichbar der des Noradrenalins. Die Dosierungen sind abhängig von der Indikation stark differierend.

Indikationsempfehlungen

Trotz seiner vielfachen Anwendung gibt es wie eingangs bereits erwähnt kaum Daten, die den Einsatz von Adrenalin rechtfertigen könnten. Der Einsatz von Adrenalin wurde selbst wiederholt mit einer Zunahme der Mortalität assoziiert (Leopold et al. 2018). Eine rezente prospektive Studie an Patienten mit infarktbedingtem kardiogenen Schock musste vorzeitig abgebrochen werden, weil Patienten, die mit Adrenalin behandelt wurden, eine höhere Inzidenz an therapierefraktärem Schock aufwiesen als die mit Noradrenalin behandelte Patienten (Levy et al. 2018). Für alle Indikationen wird empfohlen, dass Adrenalin (wie übrigens auch andere vasoaktive Substanzen) aufgrund seines Nebenwirkungsprofils mit einer engen Indikationsstellung und – wenn möglich – nur kurzzeitig und mit der niedrigst-möglichen Dosis appliziert wird (Tarvasmäki et al. 2016).
Adrenalin findet aufgrund seiner positiv inotropen Wirkung noch häufig Anwendung im perioperativen Rahmen bei Eingriffen am Herz (Van Beersel und Rex 2019). Im septischen Schock wird Adrenalin eingesetzt, wenn die Patienten sich nicht durch Noradrenalin stabilisieren lassen (Russell 2019). Bei der Therapie des kardiogenen Schocks sollte Adrenalin nicht mehr routinemässig angewendet werden (Chioncel et al. 2020).
Adrenalin in Bolusgaben von 1 mg (verdünnt, meist mit 9 ml NaCl 0,9 %) ist weiterhin in den Leitlinien des European Resuscitation Councils (ERC) zur Reanimation von 2021 (Soar et al. 2021) vorgesehen (dies obwohl Adrenalin bei out-of-hospital cardiac arrest gegenüber Placebo das Überleben mit gutem neurologischen Outcome nicht verbessern konnte (Perkins et al. 2018).
Als weitere Indikation stellt Adrenalin das Katecholamin der Wahl im anaphylaktischen Schock dar (Vadas und Perelman 2012). Hier wird für den Erwachsenen empfohlen sofort nach Diagnosestellung 0,5 mg (pur) i. m. in den lateralen Oberschenkel zu applizieren. Darüber hinaus kann Adrenalin in diesem Fall bei Bronchospasmus in Dosen von 3–4 mg (pur) vernebelt werden.
Auch im Rahmen bradykarder Herzrhythmusstörungen hat Adrenalin bei fehlendem Ansprechen auf andere chronotrope Medikamente oder während des Bridgings zur passageren Schrittmachereinlage seine Indikation. Hierbei werden intermittierende Bolusgaben von 2–10 μg initial empfohlen, gefolgt durch eine niedrigdosierte kontinuierliche Applikation.

Dopamin

Dopamin ist im postganglionären sympathischen Neuron die endogene Vorläufersubstanz von Noradrenalin und Adrenalin. In therapeutischer Dosierung interagiert es dosisabhängig mit dopaminergen und adrenergen Rezeptoren und vermittelt daher eine Vielzahl von zum Teil nur schlecht vorherzusehenden Wirkungen. In niedrigen Konzentrationen (0,5–2 μg/kg KG/min) werden primär Dopamin-Rezeptoren stimuliert. Postsynaptische D1-Rezeptoren im koronaren, renalen, mesenterialen und zerebralen Gefäßbett vermitteln eine Vasodilatation, ebenso wie präsynaptische D2-Rezeptoren, die die Noradrenalin-Ausschüttung hemmen. Daneben hat niedrig dosiertes Dopamin einen direkten natriuretischen Effekt. Die früher oftmals propagierte Gabe von niedrig dosiertem Dopamin zur Nephroprotektion bei Intensivpatienten hat sich allerdings als wirkungslos herausgestellt (Bellomo et al. 2000).
Im mittleren Dosisbereich (3–10 μg/kg KG/min) bindet Dopamin an β-Rezeptoren, sodass eine Zunahme von Kontraktilität, Chronotropie und Nachlast resultieren. Im hohen Dosisbereich (10–20 μg/kg KG/min) überwiegt die α1-Rezeptor-vermittelte Vasokonstriktion.
Dopamin hat auch in niedriger Dosierung zahlreiche Nebenwirkungen: Es verschlechtert die Splanchnikusperfusion, hemmt die gastrointestinale Motilität, senkt den Atemantrieb und hat über die Hemmung der Prolaktin-Ausschüttung immunsuppressive Wirkungen. Darüber hinaus steigert Dopamin bei kritisch kranken Patienten den Proteinkatabolismus (Debaveye und Van den Berghe 2004).
In einer randomisierten kontrollierten Studie an Schockpatienten war der Gebrauch von Dopamin im Vergleich zu Noradrenalin generell mit einer erhöhten Tachyarrhythmierate und in der Subgruppe der Patienten mit kardiogenem Schock sogar mit einer erhöhten Letalität verbunden (De Backer et al. 2010). Eine Metaanalyse demonstrierte auch für Patienten im septischen Schock eine höhere Sterblichkeit, wenn mit Dopamin und nicht mit Noradrenalin behandelt wurde (De Backer et al. 2012).

Indikation

Aufgrund der Vielzahl an Nebenwirkungen des Präparats und besserer oder nebenwirkungsärmerer Alternativen ist der Einsatz von Dopamin in den letzten Jahren mehr und mehr zurückgegangen und eine Empfehlung zur Applikation lässt sich nicht mehr aussprechen.

Dobutamin

Das synthetisch hergestellte Dobutamin ist ein 1:1-Gemisch zweier Enantiomere: Das (+)-Enantiomer aktiviert β1- und β2-Rezeptoren (im Verhältnis 3:1), während das (−)-Enantiomer agonistische Wirkungen am α1-Rezeptor zeigt. Hieraus resultiert eine scheinbare β1–Selektivität, da sich β2- und α1-Adrenozeptor-vermittelte Wirkungen teilweise gegenseitig aufheben. Dobutamin bewirkt so eine deutliche Steigerung der Kontraktilität der Herzmuskelzellen und eine verbesserte Myocardrelaxation (Lusitropie) während die positive Chronotropie in der Regel nur gering ausgeprägt ist. Im Gefäßsystem resultiert v. a. in niedriger Dosierung eine schwache Vasodilatation, da hier die β2-Stimulation überwiegt. Es kommt zu einem diskreten Abfall des systemischen und pulmonal-arteriellen Drucks und so zu einer gewissen Nachlastsenkung für beide Herzkammern. Diese Nachlastsenkung gepaart mit steigender Inotropie führt zu einer Steigerung des Herzzeitvolumens.
Jedoch steigert auch der Einsatz von Dobutamin den Sauerstoffbedarf des Herzens erheblich und es können maligne tachykarde Herzrhythmusstörungen ausgelöst werden (Burger et al. 2002).
Dobutamin hat mit 2–3 min eine ähnlich kurze Halbwertszeit wie Adrenalin und Noradrenalin. Bei einem Wirkeintritt von knapp 2 min zeigt sich zügig ein Effekt. Die Startdosis bei im Vorhinein nicht betablockierten Patienten beläuft sich dabei auf 2–3 μg/kgKG/min, lässt sich, falls notwendig, im Verlauf auf bis zu 20 μg/kgKG/min steigern.

Indikationsempfehlungen

Bei akuter Herzinsuffizienz mit Hypotonie und Minderperfusion ist laut ESC-Leitlinien Dobutamin unabhängig vom Volumenstatus zur Anhebung des Herzzeitvolumens, zur Blutdrucksteigerung und Verbesserung der peripheren Perfusion indiziert (Ahmad et al. 2019; Maack et al. 2019).
Darüber hinaus wird es im Rahmen einer Stressechokardiografie eingesetzt.
Die STEMI-Leitlinien der ESC 2017 (Ibanez et al. 2017) empfehlen u. a. Dobutamin als Therapeutikum der Wahl zur Steigerung eines erniedrigten Herzzeitvolumens und im infarktbedingten Schock wird gemäß Leitlinie der Einsatz von Dobutamin kombiniert mit der Applikation von Noradrenalin empfohlen (Werdan et al. 2019).

Isoproterenol

Isoproterenol, ein Strukturisomer zu Orciprenalin, ist ein nicht selektiver synthetischer β-Adrenorezeptoragonist mit starker positiv chronotroper und inotroper Wirkung, der aber auch eine systemische und eine pulmonale Vasodilatation hervorruft. Hierdurch kann es zu einer deutlichen Beeinträchtigung der myokardialen Sauerstoffbilanz kommen.
Cave
Isoproterenol kann schwere (Tachy-)Arrhythmien auslösen. Es sollte daher v. a. im infarktbedingten kardiogenen Schock nicht eingesetzt werden.

Indikationsempfehlungen

Isoproterenol ist hilfreich bei der Therapie höhergradiger symptomatischer Bradykardien und bei Patienten mit sympathisch denerviertem Herz nach Transplantation. In Deutschland ist es nur über die internationale Apotheke zu beziehen.

PDE-III-Inhibitoren

Die Phosphodiesterase Typ III (PDE-III) ist in kardialen Myozyten und glatten Gefäßmuskelzellen lokalisiert und baut cAMP zu AMP ab (Abb. 2). PDE-III-Inhibitoren erhöhen daher die intrazelluläre cAMP-Konzentration und steigern über diesen Weg die myokardiale Kontraktilität (Hadadzadeh et al. 2013), verbessern u. U. die diastolische Funktion (positive Lusitropie) (Axelsson et al. 2010) und vermitteln eine Vasodilatation (Overgaard und Dzavik 2008). Sie werden vom Wirkspektrum her als Inodilatatoren bezeichnet. Diese Kombination aus Vasodilatation, einhergehend mit Vor- und Nachlastsenkung, bei gleichzeitig steigender Inotropie könnte ursächlich dafür sein, dass der myokardiale Sauerstoffbedarfbedarf unter Therapie mit PDE-Hemmern verglichen mit den Katecholaminen weniger stark zunimmt (Schütz et al. 2000). Darüber hinaus lässt sich durch Kalziumeinstrom am Sinusknoten auch eine positiv chronotrope Wirkung feststellen.
Milrinon ist der am häufigsten eingesetzte PDE-III-Inhibitor und besitzt mit 2–4 h eine wesentlich längere Halbwertszeit als die Katecholamine. Als Bolus appliziert erreicht es sein Wirkmaximum binnen 5 min.
Enoximon als zweiter Vertreter dieser Substanzklasse weist mit 4–6 h eine etwas längere Eliminationshalbwertszeit auf.
Die Dosierungsempfehlungen orientieren sich am Ausgangsblutdruck der jeweiligen Patienten. In Abhängigkeit davon, lässt sich eine Bolusapplikation mit bis zu 25 μg/kgKG über einen Zeitraum von bis zu 10 min applizieren. Anschließend empfielt die ESC in Ihrer Leitlinie zur Therapie der Herzinsuffizienz eine kontinuierliche Zufuhr von 0,35 μg/kgKG/min–0,75 μg/kgKG/min. Bei im Vorwege bereits eher normo- bis hypotensiven Druckverhältnissen wird empfohlen Noradrenalin als Vasopressor zu ergänzen, um den Blutdruckabfall in der Initialphase der Therapie abzufangen (Mollhoff 2000). Alternativ kann hierzu auch Vasopressin genutzt werden. (Gold et al. 2000).

Indikationsempfehlungen

Auch PDE-Hemmer haben in den Leitlinienempfehlungen der ESC zur Behandlung der Herzinsuffizienz als Inotropikum ihren Stellenwert. Vor allem wenn die Patienten eine bestehende Betablockertherapie aufweisen, wird die Applikation der PDE-Hemmer gegenüber Dobutamin favorisiert (Maack et al. 2019; Ahmad et al. 2019).
PDE-III-Inhibitoren wirken auch dann noch, wenn die β-adrenergen Rezeptoren wie im Fall der chronischen Herzinsuffizienz down-reguliert oder durch β-Blocker besetzt sind.
Milrinon wurde lange Zeit zurückhaltend gebraucht, da bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz ischämischer Genese beim Einsatz von Milrinon eine Zunahme der Letalität beobachtet wurde (Felker et al. 2003).
Neuere Daten zeigen jedoch, dass Milrinon in der Behandlung des kardiogenen Schocks dem Dobutamin gleichwertige Effekte hat (Mathew et al. 2021).
In einer grossen retrospektiven dänischen Registerstudie war der Einsatz von Milrinon im Vergleich zu Dobutamin bei herzchirurgischen Patienten mit einer Zunahme der Letalität assoziiert.
(Nielsen et al. 2018)
Prospektive Studien mit harten Endpunkten zum Einsatz von Milrinon (und auch Dobutamin) bei herzchirurgischen Patienten sind leider noch immer nicht verfügbar. Es ist daher schwierig, hierüber endgültige Empfehlungen auszusprechen.
Milrinon kann auch inhalativ verwendet werden, um eine elektive pulmonale Vasodilatation zu erreichen. Haraldssons et al. (2001)

Levosimendan

Levosimendan ist ein „Calzium-Sensitizer “, der die Sensitivität der Myokardfibrillen für Calzium erhöht und die Konformation des Ca2+-Troponin-C-Komplexes stabilisiert. Im Vergleich zu anderen positiv inotropen Substanzen steigert Levosimendan die Myokardkontraktilität, ohne den myokardialen Sauerstoffverbrauch wesentlich zu erhöhen. Darüber hinaus verursacht Levosimendan über eine Öffnung ATP-abhängiger K+-Kanäle in den Gefäßmuskelzellen eine Vasodilatation, v. a. in den koronaren und mesenterialen Arterien (Pollesello und Mebazaa 2004). Dieser Mechanismus lässt sich auch an den Mitochodrien der Herzmuskelzellen beobachten und scheint hier für eine Schutzfunktion bei Ischämie verantwortlich zu sein (Kopustinskiene et al. 2004). Experimentelle Daten belegen, dass Levosimendan auch in der pulmonalen Strombahn eine Vasodilatation hervorruft u. a. durch die Steigerung der Stickstoffmonoxid (NO)-Produktion durch die induzierbare NO-Synthetase (Grossini et al. 2005). Levosimendan kann hiermit die Kopplung zwischen rechtemVentrikel und pulmonaler Strombahn verbessern (Missant et al. 2007). Levosimendan zählt daher zu den Inodilatatoren.
Levosimendan selbst weist eine Halbwertszeit von etwa einer Stunde auf, hat jedoch einen biologisch aktiven azetylierten Metaboliten (OR-1896) mit einer Halbwertszeit von 80–96 h. Dieser Metabolit hat ebenfalls Ca2+-sensibilisierende und schwache PDE-III-hemmende Eigenschaften und besitzt damit ähnlich positiv inotrope Effekte wie der Wirkstoff selbst (Kivikko et al. 2002). So erklärt sich, dass die hämodynamischen Effekte auch nach Beendigung der Levosimendan-Zufuhr für einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen anhalten können.

Indikationsempfehlungen

Levosimendan wird gemäß ESC-Leitlinie als Inotropikum der Wahl für die Therapie der akuten Herzinsuffizienz und des kardiogenen Schocks bei Patienten empfohlen, die chronisch mit Betablockern therapiert sind (Chioncel et al. 2020; McDonagh et al. 2021).
Bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Herzinsuffizienz zeigte sich unter intermittierenden Levosimendangaben eine Verbesserung des Verlaufsparameters NT-proBNP bei gleichzeitiger Reduktion der Krankenhauseinweisungen (Comin-Colet et al. 2018).
Darüber hinaus lässt sich bei Patienten mit rechtsventrikulärer Dysfunktion bei pulmonaler Hypertonie unter Levosimendan eine Verbesserung der Rechtsherzfunktion bei gleichzeitiger Abnahme der rechtsventrikulären Nachlast beobachten (Hansen et al. 2018; Qiu et al. 2017).
Bei Patienten mit Sepsis konnte Levosimendan in einer grossen multizentrischen Studie im Vergleich zu Placebo weder den SOFA-Score noch das Überleben verbessern. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1609409
Bei herzchirurgischen Eingriffen ist die Datenlage für Levosimendan widersprüchlich. In zahlreichen kleineren Studien konnte für Levosimendan ein Überlebensvorteil sowie eine Reduktion der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation und der Notwendigkeit eines Nierenersatzverfahrens im Vergleich mit anderen Inotropika gezeigt werden, v. a. bei Patienten mit einer deutlich reduzierten linksventrikulären Funktion (Ejektionsfraktion < 35 %) und auch bei der präoperativen Gabe (Eris et al. 2014; Sanfilippo et al. 2017; Chen et al. 2017; Belletti et al. 2015; Weber et al. 2020).
In zwei grossen multizentrischen Studien konnte für Levosimendan hingegen kein statistisch signifikanter Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben nach herzchirurgischen Eingriffen gezeigt werden (Cholley et al. 2017; Mehta et al. 2017; Landoni et al. 2017). Allerdings zeigte sich unter Levosimendantherapie ein reduziertes postoperatives Auftreten eines Low-Cardiac-Output-Syndroms (LCOS) (Mehta et al. 2017). Darüber hinaus zeigte sich in der Subgruppe der Patienten, die eine isolierte Bypasschirurgie erhielten, ein signifikanter Überlebensvorteil (van Diepen et al. 2020).
In einer weiteren multizentrischen Studie konnte Levosimendan das Überleben von Patienten, die postoperativ ein LCOS entwickelten nicht verbessern Landoni et al. 2017.
In der Therapie des kardiogenen Schocks mittels Extra-Corporalem-Life-Support (ECLS) stellte sich unter Levosimendan ein signifikant größerer Weaningerfolg vom Device ein (Affronti et al. 2013; Distelmaier et al. 2016), ohne dass es zu einem höheren Bedarf an Vasoaktiva kommt (Jacky et al. 2018). Zusätzlich ließ sich eine reduzierte 30-Tage-Mortalität verzeichnen (Affronti et al. 2013).
Aufgrund der mit den vasodilatatorischen Effekten assoziierten Hypotonien, die in einzelnen Studien unter Levosimendan beobachtet werden konnten, wird die kontinuierliche Applikation unter adäquatem Monitoring und ggf. gleichzeitiger Gabe eines Vasokonstriktors empfohlen (Toller et al. 2015). Risiken und Nutzen abwägend scheint eine Startdosierung von 0,1 μg/kgKG/min am sinnvollsten (Landoni et al. 2012; Cholley et al. 2017; Mehta et al. 2017).

Vasopressin

(Arginin-)Vasopressin („antidiuretisches Hormon, ADH“) wird im Nucleus supraopticus und Nucleus paraventricularis des Hypothalamus synthetisiert und in der Neurohypophyse gespeichert.
Seine Halbwertszeit beträgt ungefähr 20 min. Die wesentliche Funktion besteht in einer sehr präzisen Regulation des Wasserhaushaltes. Schon minimale Änderungen der Plasmaosmolalität führen zu einer Ausschüttung von geringen Mengen an Vasopressin (1–7 pg/ml), das über V2-Rezeptoren am Sammelrohr der Niere die Wasserrückresorption steigert (Russell 2011).
In der Kreislaufregulation spielt Vasopressin normalerweise eine untergeordnete Rolle. Nur im Schock werden über die Aktivierung arterieller Barorezeptoren hohe Konzentrationen an Vasopressin (7–187 pg/ml) freigesetzt, die über V1-Rezeptoren der Gefäßmuskulatur eine Vasokonstriktion vermitteln (Landry und Oliver 2001). Darüber hinaus hemmt Vasopressin andere an einer Vasodilatation beteiligte Mechanismen wie ATP-abhängige Kaliumkanäle, die NO-Produktion und die Down-Regulation adrenerger Rezeptoren. Vasopressin kann seine vasokonstriktorischen Effekte auch bei Hypoxie und Azidose aufrechterhalten (Overgaard und Dzavik 2008). Über indirekte Effekte (Anstieg der kardialen Nachlast und reflektorische Steigerung der Vagusaktivität) kann die Substanz das Herzzeitvolumen reduzieren.
Interessanterweise finden sich keine Vasopressin-Rezeptoren in der pulmonalen Strombahn. Vasopressin ist somit der einzige Vasokonstriktor, der den pulmonal-vaskulären Widerstand nicht erhöht.

Indikationsempfehlungen

Vasopressin wird aktuell nicht als alleiniger Vasopressor empfohlen und ist somit auch nicht Vasopressor der ersten Wahl. Umso mehr gewinnt Vasopressin jedoch an Stellenwert in der Therapie katecholaminrefraktärer Hypotonien, vor allem im distributiven Schock mit Downregulation der Adrenozeptoren. In diesen Situationen zeigte sich bei Hinzunahme von Vasopressin zu einer bestehenden Noradrenalintherapie ein signifikanter Anstieg des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAD) mit einer Zunahme des systemischen Widerstands (SVR) und der Möglichkeit die Noradrenalinzufuhr im Verlauf zu reduzieren, was zu einer ebenfalls signifikanten Abnahme des pulmonalarteriellen Drucks führte (Dunser et al. 2001) und in einer Meta-Analyse die kardiotoxischen Effekte von Noradrenalin (Arrhythmien) reduzieren konnte (McIntyre et al. 2018).
Russell et al. konnten bei Patienten im septischen Schock sogar einen Benefit im Überleben zeigen, wenn moderate Dosen an Noradrenalin mit einer Vasopressintherapie ergänzt wurden, um einen MAD > 65 mmHg zu erreichen und die Hämodynamik zu stabilisieren (Russell et al. 2008).
Auch bei herzchirurgischen Eingriffen ist der Einsatz von Vasopressin mit einer Reduktion einiger postoperativer Komplikationen (Vasodilatatorischer Schock, neu aufgetretenes Vorhofflimmern) assoziiert (Parihar et al. 2022). Das mag unter anderem an der Fähigkeit liegen, die NO-Produktion zu modulieren, zu senken und NO-induzierte Effekte im Sinne einer Vasodilatation zu neutralisieren (Omar et al. 2015; Shaefi et al. 2018; Barnes et al. 2020).
Auch bei Patienten mit vorbestehendem pulmonalarteriellen Hochdruck oder einer Rechtsherzinsuffizienz scheint Vasopressin einen supportiven Effekt zu haben, da sich im Gegensatz zu Noradrenalin beim Einsatz von Vasopressin kein Anstieg des pulmonalen Widerstands respektive des pulmonalarteriellen Drucks zeigt. Damit kommt es bei diesen Patienten anders als bei reinen Noradrenalingebrauch nicht zu einer Nachlastzunahme für den rechten Ventrikel (Demiselle et al. 2020; Yimin et al. 2013).
Die Empfehlungen zur initialen Dosierung belaufen sich, angepasst an die jeweiligen Indikationen, auf 0,5 IE/h bis hin zu 0,04 IE/kgKG/h.

Refraktäre Vasoplegie

Sowohl im Rahmen des septischen Schocks als auch postoperativ nach kardiochirurgischen Eingriffen wird mitunter eine Vasoplegie beobachtet, die mit Katecholaminen und/oder Vasopressin allein nicht zu therapieren ist und sich damit auch mit einer erhöhten Mortalität assoziiert zeigt (Busse et al. 2020; Gomes et al. 1998).
Diese therapierefraktäre Vasoplegie ist charakterisiert durch einen sehr niedrigen systemvaskulären Widerstand bei normalem oder hyperdynamem Herzzeitvolumen (HZV).
Hier wird von manchen Autoren der Einsatz einer adjunktiven Therapie mit Kortikosteroiden, Vitamin C und Thiamin empfohlen (Marik et al. 2017). Die Evidenz zu den einzelnen Substanzen ist allerdings sehr dünn (v. a. retrospektive Studien mit geringen Patientenzahlen).
Kortikosteroide inhibieren den Arachidonsäure-Weg sowie die Translokation des Transkriptionsfaktors NF-κB. Darüber hinaus werden die induzierbare NO-Synthetase (iNOS) und die Cyclooxygenase 2 gehemmt. Dies führte in Zellkulturuntersuchungen aus dem vorigen Jahrhundert unter anderem zu einer Entzündungshemmung und einer geringer ausgeprägten NO-vermittelten Vasodilatation. Desweiteren zeigt sich unter Glukokortikoiden eine Zunahme der adrenergen Rezeptoren (Bellissant und Annane 2000). Die Anwesenheit von Vitamin C hat auch eine synergistische Wirkung im Sinne einer zusätzlichen Steigerung der Katecholaminsynthese und einer verbesserten Ansprechbarkeit auf Vasopressorgaben gezeigt (Han et al. 2010).
Vitamin C, welches sowohl in der Sepsis als auch bei Patienten nach kardiopulmonalem Bypass deutliche erniedrigte Plasmaspiegel aufweist, dient als Cofaktor für die endogene Katecholaminproduktion (Levine et al. 1999) und wirkt mit seinen antioxidativen Eigenschaften der durch reaktiven Sauerstoff induzierten Abnahme des Gefäßtonus sowie einer möglichen Endothelschädigung entgegen (Rudyk et al. 2013; Parihar et al. 2008). In der Regel beläuft sich die Dosis hierbei auf 25 mg/kgKG 4x täglich, respektive 6 g auf 4 Einzeldosen verteilt (Marik et al. 2017).
Thiamin (Vitamin B1) dient als Cofaktor der Laktatdehydrogenase. Es verhindert die Konversion von Vitamin C zu Oxalat und damit die Entstehung einer Oxalaturie und verbessert die Laktatclearance (Wieruszewski et al. 2018). Als Dosis werden bis zu 100 mg alle 6 Stunden empfohlen (Busse et al. 2020).
Bei Patienten mit einem sogenannten Vasoplegischen Syndrom, einem distributiven Schock nach oder während kardiochirurgischer Eingriffen, definiert mit einem Auftreten binnen 24 Stunden nach Operationsbeginn, einem erniedrigten systemvaskulären Widerstand (< 800 dyne s/cm5) bei gleichzeitig gutem Cardiac Index (CI) > 2,2 l/kg/m2 hat sich auch die Applikation von Methylenblau bewährt. (Cottyn et al. 2022) Methylenblau hemmt die iNOS und damit die NO-Synthese sowie die cGMP-Synthese und steigert damit den Tonus in der glatten Gefäßmuskulatur. (Lenglet et al. 2011; Ginimuge und Jyothi 2010) Die Dosierungsempfehlungen variieren zwischen 1 und 2 mg/kgKG. Über den optimalen Zeitpunkt der Applikation herrscht noch keine Einigkeit (Busse et al. 2020; Datt et al. 2021). Es gibt jedoch bereits einige Berichte darüber, dass die frühe Applikation outcome-relevant im Sinne eines zügigen Vasopressorweanings und einer Mortalitätsreduktion ist (Mehaffey et al. 2017; Habib et al. 2018) Methylenblau ist kontraindiziert bei Patienten mit 6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel. In sehr hohen Dosen kann Methylenblau kardiale Arrhythmien, koronare, renale und viscerale Vasokonstriktion sowie einen Anstieg des pulmonal-vaskulären Widerstands verursachen. Weiterhin hemmt Methylenblau die Mono-Amino-Oxidase A, wodurch ein serotoninerges Syndrom hervorgerufen werden kann bei Patienten, die mit selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren behandelt werden (Cottyn et al. 2022)
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