Influenza
Neben der saisonalen
Influenza treten immer wieder neue Virusstämme auf, die von tierischen Wirten auf den Menschen übergreifen. Bekannte Wirte für das Influenza-A-Virus sind Vögel, Schweine, Pferde sowie kleinere Säugetiere. Gelegentlich kommt es zur Vermischung von humanen mit tierspezifischen Virusstämmen, sodass neue
Antigene in die Zirkulation eintreten (sog. Antigen-Shift). Sofern sich diese Stämme durch Anpassungen von Mensch zu Mensch übertragen lassen, besteht die Gefahr einer Epidemie oder Pandemie, da für diese Virusstämme kaum Immunität vorhanden ist. In den letzten Jahren wurde zunächst die aviäre Influenza, seit 2009 die „Schweinegrippe“ als Pandemierisiko eminent (H1N1). Weder der derzeitigen aviären Influenza noch anderen neuen Virusstämmen ist der Sprung zur weitverbreiteten Mensch-zu-Mensch Übertragung bisher jedoch gelungen, Übertragungen vom Tier auf den Menschen passieren jedoch regelmäßig, sodass das Risiko hoch bleibt, eine erneute Pandemie zu erleben.
Im Nachgang zur COVID-19
Pneumonie kam es zu Änderungen in der
Influenza Verbreitung, insbesondere durch die Kontaktbeschränkungen und individuellen Schutzmaßnahmen, sodass eine Influenza-Welle 2020/2021 und 2021/2022 fast vollständig ausblieb. Die Saison 2022/2023 bot daher eine deutlich höhere Fallzahl, welche trotz intensivierter Impfraten auch eine höhere Morbidität nach sich zog.
Beim intubierten Patienten kann die Diagnostik aus einer
bronchoalveolären Lavage durchgeführt werden, jedoch kann auch hier Rachenspülwasser oder Trachealsekret verwendet werden.
Bei einem Direktnachweis der klassischen Influenzaerreger ist der Erkrankungsfall meldepflichtig nach § 7
Infektionsschutzgesetz, zudem der Tod bei H1N1-Infektion.
Oseltamivir ist nur oral verfügbar, scheint aber bei Intensivpatienten in einer Dosierung von 2 × 75 mg Oseltamivir ausreichende therapeutische Spiegel zu erreichen, wie aktuelle pharmakokinetische Studien u. a. auch bei Patienten mit extrakorporaler Membranoxygenierung darlegen.
Zanamivir ist seit 2019 in der EU als intravenöse Therapie zugelassen und verfügbar, schon lange war die inhalative Therapie möglich, wenn auch bei invasiv beatmeten Patienten weiterhin nicht evaluiert. Eine Wirksamkeit für beide Substanzen ist bei Einsatz innerhalb der ersten 48 h nach Symptombeginn nachgewiesen, sodass bei begründetem Verdacht mit entsprechender Exposition eines Risikopatienten die Therapie auch kalkuliert begonnen werden sollte. Hierdurch kann eine Reduktion der Krankheitsdauer erreicht werden; der Nachweis der Reduktion von schweren Verläufen unter Therapie wird in einer aktuellen
Metaanalyse bestätigt (Muthuri et al.
2013). Im Fall einer verspäteten Diagnose einer Influenzainfektion bei einem kritisch kranken Patienten sollte eine Therapie auch noch später als 48 h nach Symptombeginn durchgeführt werden. Bei schweren Verläufen mit
respiratorischer Insuffizienz sollte immer eine Kombinationstherapie mit einer antibiotischen Therapie erfolgen, insbesondere Staph. aureus
Pneumonien treten bei
Influenza gehäuft auf. Häufig kommt es erst im Verlauf zu sekundären bakteriellen Komplikationen, welche mit einer hohen Mortalität assoziiert sind. Die Details der medikamentösen Therapie zeigt Tab.
6.
Tab. 6
Medikamentöse Therapiemöglichkeiten bei Influenza
Amantadin | 5 mg/kg KG bis 150 mg in 2 Dosen | 2 × 100 mg | Nur oral verfügbar Schnelle Resistenzentwicklung Wirkung nur gegen Influenza A |
Oseltamivir | 2 × 2 mg/kg KG bis 40 kg, sonst 2 × 75 mg | 2 × 75 mg | |
Zanamivir | Seit 2019 in Deutschland zugelassen | 2 × 600 mg i. v. 2 × 10 mg inhalativ | Intravenös und inhalativ verfügbar, Therapiedauer 5–10 Tage |
Peramivir | EU Zulassung widerrufen | 1 × 600 mg | Ggf. verlängerte Therapiedauer bis 5 Tage, in Studien kein eindeutiger Nutzen bei hospitaliserten Patienten |
Baloxavir marboxil | EU Zulassung, in Deutschland nicht vertrieben | 1 × 40 bzw. 80 mg | Unkomplizierte Influenza |
Peramivir, ein intravenöser Neuraminidasehemmer, konnte bei unkompliziertem Verlauf in Studien die Nichtunterlegenheit gegenüber Oseltamivir zeigen, die Studie bei hospitalisierten Patienten zeigte jedoch keinen Nutzen im Vergleich zu Placebo, sodass ein Einsatz nicht empfohlen ist (De Jong
2014). Eine weitere neue orale Substanz Baloxavir marboxil ist in der EU zugelassen, allerdings nur für unkomplizierte
Influenza Verläufe und somit in der
Intensivmedizin derzeit nicht von Bedeutung.
Resistenzen gegen Neuraminidasehemmer wurden beobachtet, sodass wie bei konventionellen
Antibiotika der Einsatz rational und zeitlich begrenzt erfolgen sollte. Die normale Therapiedauer liegt bei 5 Tagen, kann in schweren Fällen aber verlängert werden.
Nebenwirkungen der Therapie sind meist gering und betreffen v. a. den Gastrointestinaltrakt.
Bei primär respiratorischem Versagen aufgrund einer Influenzapneumonie sollten alternative Oxygenierungstrategien wie extrakorporale Membranoxygenierungen in Betracht gezogen werden, da diese z. B. im Rahmen der Pandemie von H1N1 erfolgreich eingesetzt werden konnten (Zangrillo et al.
2013).
Sollte es zur Exposition mit infektiösem Material kommen, so kann eine medikamentöse Prophylaxe mit Oseltamivir durchgeführt werden; dies sollte jedoch gegen die möglichen Nebenwirkungen abgewogen werden.
Bei nachgewiesener Influenzainfektion muss eine Isolation des Patienten erfolgen, möglichst sollte eine eigene Belüftung zur Verfügung stehen. Der individuelle Schutz sollte in Form von Schutzkittel, Atemmaske und Handschuhen erfolgen. Bei Influenzastämmen, die ein Pandemierisiko beinhalten, sollte eine Atemmaske der Schutzklasse FFP3 verwendet werden. Die Versorgung des Patienten sollte möglichst nur durch geimpftes Personal erfolgen. Die Infektiosität eines Patienten besteht in der Regel bis zu 7 Tage nach Erkrankungsbeginn, jedoch sind bei Immunsupprimierten auch längere Virusausscheidungen beobachtet worden.
Zytomegalovirus (CMV)
Zytomegalovirus (CMV), das größte Virus, das Menschen infizieren kann, gehört zur Betaherpesgruppe. Die CMV-Primärinfektion verläuft meistens asymptomatisch, wobei bei jungen Erwachsenen ein mononukleoseähnliches Krankheitsbild beobachtet werden kann. Die
Prävalenz der Infektion in der allgemeinen Bevölkerung wird auf 60–70 % in den westlichen Ländern und bis 100 % in einigen Gebieten von Afrika geschätzt.
Sowohl die Primärinfektion als auch die Reaktivierung aus der latenten Infektion können bei Patienten mit zellulärer
Immundefizienz zu schweren klinischen Manifestationen führen. In den ersten Monaten nach Organtransplantation weist die CMV-Pneumonie eine hohe Mortalität auf (Fishman
2007). Bei Patienten mit fortgeschrittener und unbehandelter
HIV-Infektion stehen dagegen CMV-Retinitis, Darm- und Zentralnervensystembefall als Krankheitsmanifestationen im Vordergrund.
Eine weitere charakteristische CMV-Manifestation bei Patienten mit Aids ist die Polyradikulopathie. Typisch ist eine aszendierende Schwäche der unteren Extremitäten mit Verlust der Sehnenreflexe und später der Blasen- und Darmkontrolle. In 1–6 Wochen tritt eine zunehmende schlaffe Paralyse auf.
Die CMV-Enzephalitis, mit charakteristischem periventrikulärem Befall in der zerebralen Magnetresonanz, war häufig eine präterminale Aids-Manifestation vor der Zeit der kombinierten antiretroviralen Therapie. CMV kann ebenfalls den ganzen Gastrointestinaltrakt involvieren. Aids-Patienten können sowohl eine Dysphagie wegen Ösophagusulzera wie auch eine explosive wässrige bis blutige Diarrhö wegen des Kolonbefalls entwickeln.
Die Intensität der Immunsuppression bestimmt den Schweregrad der
CMV-Infektion. Medikamente wie
Ciclosporin und Azathioprin können auch als Monotherapie zu einer CMV-Reaktivierung führen, wobei Azathioprin in Kombination mit hoch dosierten Steroiden das Risiko wesentlich erhöht. Die Anwendung vom OKT3-Antiserum zur Behandlung der Organabstoßung kann ebenfalls zu einer schweren CMV-Krankheit führen. Seronegative Organempfänger können die CMV-Infektion durch die Organspende akquirieren und haben dann das höchste Risiko einer CMV-Erkrankung. Bei allogener HSCT haben dagegen die seropositiven Empfänger bei seronegativem Spender das höchste Risiko einer lebensbedrohlichen CMV-Erkrankung. Unabhängig vom Serostatus des Spenders kann es beim CMV-seropositiven Empfänger wegen der Immunsuppression zu einer klinisch manifesten CMV-Reaktivierung kommen.
Eine CMV-Pneumonie in den ersten 4 Monaten nach HSTC ist mit einer höheren Mortalität als nach einer
Nierentransplantation behaftet. Dabei könnte eine gleichzeitig auftretende Graft-versus-host-Reaktion zur Schwere des Krankheitsbildes beitragen. Die CMV Krankheit trägt ebenfalls zur Morbidität in den ersten 14 Wochen nach
Lebertransplantation, v. a. beim seropositiven Spender, bei. Klinisch dominieren hohes und andauerndes
Fieber, erhöhte Leberenzyme und
Hyperbilirubinämie. Die Leberbiopsie ist die einzige sichere diagnostische Methode, um zwischen
CMV-Infektion und Abstoßungsreaktion zu unterscheiden und um eine korrekte sowie organrettende Therapie einzuleiten.
Nach
Nierentransplantation ist die
CMV-Infektion meistens weniger schwerwiegend als nach
Lebertransplantation. Im Gegensatz zur häufig asymptomatischen Reaktivierung beim CMV-seropositiven Nierenempfänger führt die Primärinfektion beim seronegativen Empfänger und positiven Spender zu
Fieber, Myalgien, Arthralgien, Hepatosplenomegalie, Leukopenie, Lymphozytose und atypischen
Lymphozyten.
Die Mehrheit der klinischen Laboratorien bietet heute eine quantitative molekularbiologische Diagnostik, basierend auf der Technologie der Polymerasekettenreaktion (PCR). Eine positive PCR im Liquor ist ein starker Hinweis auf einen CMV-Befall des zentralen Nervensystems. Die positive PCR im EDTA-Blut ist dagegen in Abwesenheit einer schweren zellulären
Immundefizienz, z. B. beim schwerkranken Patienten auf der Intensivpflegestation, schwieriger zu interpretieren. Dabei handelt es sich häufig um eine unspezifische CMV-Reaktivierung. Die Notwendigkeit der Behandlung mit antiviralen Substanzen ist in diesen Fällen umstritten.
Ein ähnliches diagnostisches Conundrum bietet die positive CMV-PCR in der
bronchoalveolären Lavage bei Verdacht auf CMV-Pneumonie, eine selten gewordene CMV-Manifestation dank den präventiven Maßnahmen bei transplantierten Patienten. Die spezifischste, aber wenig sensitive diagnostische Methode ist die Histologie.
Das Vorhandensein von aufgeblasenen Zellen mit klassischen intranukleären Inklusionen im Gewebe gilt als
Goldstandard in der Diagnose der klinisch signifikanten
CMV-Infektion.
Ganciclovir ist aktiv gegen alle Herpesviren und wird als Mittel der 1. Wahl in der Behandlung der
CMV-Infektion eingesetzt. Für die Aktivierung braucht es einen ersten Phosphorylierungsschritt durch ein Virusenzym, das vom UL97-Gen kodiert wird. Ganciclovirmonophosphat wird dann durch menschliche
Enzyme zum Triphosphat umgewandelt. Eine Mutation im CMV UL97-Gen oder seltener im DNA-Polymerasegen UL54, führt zur Ganciclovirresistenz, die nach längerer oder wiederholter Behandlung von immunkompromittierten Patienten beobachtet wird.
Valganciclovir ist der Valinesther von Ganciclovir. Es ist durch eine gute orale
Bioverfügbarkeit charakterisiert (ca. 68 %) und hat Ganciclovir v. in der Erhaltungstherapie weitgehend ersetzt. Häufigste Nebenwirkungen von Ganciclovir und Valganciclovir sind Neutropenie und
Thrombozytopenie.
Als Alternative zu Ganciclovir und Valganciclovir steht
Cidofovir zur Verfügung. Es braucht keinen Phosphorylierungschritt durch virale
Enzyme und ist darum aktiv gegen Ganciclovir-resistente CMV-Stämme. Wegen der langen intrazellulären
Halbwertszeit kann Cidofovir einmal wöchentlich in der Induktionsphase (2 Wochen) und dann alle 2 Wochen verabreicht werden. Der Nierentoxizität mit irreversibler Schädigung des proximalen Tubulus kann durch Gabe von Probenecid vorgebeugt werden.
Foscarnet ein direkter Hemmer der CMV-Polymerase, ist ebenfalls gegen Ganciclovir-resistente CMV wirksam. Da
in vitro eine synergistische Wirkung von Ganciclovir mit Foscarnet gezeigt wurde, kann der kombinierte Einsatz beider Substanzen bei schweren Fällen erwogen werden. Wegen der schlechten subjektiven Verträglichkeit und signifikanter Nephrotoxizität wird Foscarnet selten verschrieben.
Maribavir, ein Hemmer der CMV Kinase pUL97 (Hemmung der CMV-DNA Synthese), wurde im Jahr 2022 von der EMA für transplantierte Patienten zugelassen. Er darf bei Patienten eingesetzt werden, die auf mindestens einen der anderen verfügbaren antiviralen Substanzen (Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet oder Cidofovir) therapierefraktär sind.
Die antivirale
Prophylaxe oder
präventive Therapie bei Nachweis von CMV-DNA im Blut kann die Inzidenz der
CMV-Infektion bei transplantierten Patienten wesentlich senken. Bei hämatopoetischer Stammzelltransplantation wird heutzutage vor allem Letermovir, ein CMV-Terminase Komplex Inhibitor, eingesetzt. Nach Solidorgantransplantation, werden zum gleichen Zweck Ganciclovir i. v., Valganciclovir p.o. sowie hoch dosiertes Valacyclovir p.o. eingesetzt. Hochtitrige CMV-spezifische
Immunglobuline können in der Therapie der CMV-Pneumonie verwendet werden, obwohl deren Nutzen umstritten bleibt. Die Transplantationszentren verfügen über die aktuellen Protokolle zur CMV-Prävention.
Tollwut
Tollwut ist eine virale Enzephalomyelitis, die, einmal ausgebrochen, trotz modernster Intensivbehandlung in praktisch 100 % der Fälle zum Tode führt. Aus diesem Grund ist die Prävention von höchster Bedeutung (Fooks et al.
2017).
Nach einem Prodromalstadium von 2–10 Tagen mit Müdigkeit,
Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit und
Fieber treten die ersten neurologischen Symptome auf. Ein Teil der Patienten klagt über
Schmerzen und Parästhesien im Bereich der Wunde. Nachfolgend imponieren Hyperaktivität,
Verwirrtheit,
Halluzinationen und Anfälle mit Agitiertheit (Exzitationsphase). Als Ausdruck der Dysautonomie beobachtet man Hyperthermie, Tachykardie, Blutdruckschwankungen und Hypersalivation. Als klassisches Zeichen kann auch die Hydrophobie, d. h. Auftreten von schweren lokalen Spasmen beim Versuch, Wasser zu trinken, kombiniert mit Angst auftreten. Die Exzitationsphase wird von der paralytischen Phase abgelöst, bei der die Patienten zunehmende Lähmungen entwickeln, gefolgt von einem progredienten
Koma. Die Krankheit führt praktisch immer in 1–2 Wochen zum Tod.
Eine amerikanische Expertengruppe empfiehlt für Erkrankte folgendes Protokoll: Aktive Tollwutimpfung, Antitollwutimmunglobulin, intravenöses oder intraventrikuläres Ribavirin, intravenöses oder intraventrikuläres Interferon α. Im Wisconsin hat ein 15-jähriges Mädchen mit neuroprotektiven Maßnahmen, Ribavirin i. v. und Amantadin p.o. behandelt, eine symptomatische
Tollwut überlebt (Ledesma et al.
2020). Später wurde von einzelnen Personen berichtet, die nach Behandlung mit ähnlichen Protokollen (teilweise ohne Ribavirin) überlebt haben. Die Experten des Robert Koch Institut halten die Behandlung nach dem sogenannten „Milwaukee-Protokoll“ für höchst umstritten.
Die
Postexpositionsprophylaxe muss so früh wie möglich erfolgen. Die Entscheidung, ob diese bei der Art von Exposition indiziert ist, hängt von der lokalen Epidemiologie ab. Ist eine Tollwutexposition möglich, muss sofort eine kombinierte postexpositionelle aktive und passive Impfung gemäß Angaben der Impfstoffhersteller durchgeführt werden. Das Antitollwutimmunglobulin wird teils periläsionell im Bereich der Wunde, teils intramuskulär injiziert. Weitere Informationen:
https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Tollwut.html.
Virale hämorrhagische Fieber
Unter viralem hämorrhagischem
Fieber versteht man eine Gruppe von Erkrankungen, die klinisch akut beginnen und mit folgenden Symptomen einhergehen:
-
Fieber,
-
Myalgien,
-
-
respiratorische Störungen,
-
gastrointestinale Störungen,
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Lungenödem,
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Schock,
-
schwerste Haut- und Schleimhautblutungen.
In der Regel werden diese Erkrankungen von Insekten oder Tieren übertragen und in Europa v. a. bei Rückkehrern aus Endemiegebieten beobachtet. Obwohl Ribavirin für einige der Erreger möglicherweise eine wirksame Behandlung darstellt, bleibt die gute intensivmedizinische Betreuung der Komplikationen von zentraler Bedeutung.
Erreger, die ein virales hämorrhagisches
Fieber auslösen können, sind in Tab.
8 dargestellt.
Tab. 8
Viren, die ein hämorrhagisches Fieber hervorrufen können
Bunyaviridae | Krim-Kongo-Fieber, verschiedene Hantaviren | Afrika, Südosteuropa, mittlerer Osten und Asien; weltweit |
Arenaviridae | Lassavirus, Junin-, Machupo-, Guanarito- und Sabiavirus | Westafrika, Südamerika |
Filoviridae | Marburg- und Ebolavirus | Zaire, Südsudan, Uganda, Gabun |
Flaviviridae | Gelbfiebervirus, Denguevirus | West- und Zentralafrika, Asien, Teile von Afrika; Zentral- und Südamerika |
Generell geht es bei der Behandlung darum, die Komplikationen der akuten Phase der Erkrankung zu behandeln, da sich die Patienten in der Regel danach rasch und komplett wieder erholen. Das Hauptproblem ist das Auftreten eines Kapillarlecks mit hypovolämischem Schock und Hämokonzentration, die durch kontrollierte Volumengabe behandelt werden müssen.
Weder Austauschtransfusionen noch Steroide scheinen bei viralem hämorrhagischem
Fieber wirksam zu sein.
Sämtliche Körperflüssigkeiten müssen mit den notwendigen Sicherheitsmaßnahmen behandelt werden. Alle Personen innerhalb des Krankenhauses, die möglicherweise mit kontaminiertem Material in Kontakt kommen könnten, müssen entsprechend informiert und die notwendigen Schutzmaßnahmen sichergestellt werden (
https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/V/ViraleHaemFieber/Virale_node.html).
Wichtige Kontaktadresse bei Verdacht auf ein virales hämorrhagisches
Fieber: Bernhard-Nocht-Institut (BNI), Bernhard-Nocht-Str. Kontakt: Zentrale Labordiagnostik, Telefon: +49 40 285380-0; Fax: +49 40 285380-252; E-Mail:
labordiagnostik@bnitm.de