Publiziert am: 18.03.2023 Bitte beachten Sie v.a. beim therapeutischen Vorgehen das Erscheinungsdatum des Beitrags.

Hodentumor: Survivorship und Langzeittoxizität

Verfasst von: Sabine Kliesch

Nebenwirkungen einer Therapie, die länger als 12 Monate fortbestehen oder sich 12 Monate nach Therapieende manifestieren, werden als Spättoxizität bezeichnet. In Abhängigkeit von den betroffenen Organregionen kann die Lebensqualität der Patienten dadurch erheblich beeinträchtigt werden. Nicht alle Spättoxizitäten können vermieden, die meisten jedoch gemildert werden. Seit 1981 ist das Raynaud-Syndrom als gravierende vaskuläre Spätfolge der Cisplatin-basierten Chemotherapie bekannt, ebenso wie das Auftreten von peripheren Polyneuropathien. Durch Regimeanpassungen der Polychemotherapie und sukzessive Dosisreduktion werden diese Spätfolgen gemildert, lassen sich aber auch noch bei bis zu 2,5 % der Patienten nach einem Zyklus PEB nachweisen. Zu den schwerwiegendsten Spätfolgen zählt die Entstehung von sekundären Malignomen. Das Risiko ist um 30 % im Vergleich zur normalen Bevölkerung erhöht. Insbesondere die Daten zu Sekundärmalignomen nach Strahlentherapie, aber auch nach intensivierten Polychemotherapien haben zu einer strikteren Dosisreduktion und risikoadaptierten Behandlung insbesondere auch in der adjuvanten Therapie geführt. Effekte der kumulativen Toxizität auf das kardiovaskuläre System manifestieren sich zum Teil erst 20 Jahre nach Therapieende: Ungefähr 10 % aller Hodentumorpatienten erleiden ein kardiovaskuläres Ereignis im Sinne eines Myokardinfarktes oder einer Angina pectoris. Das seit einigen Jahren besser untersuchte Problem des metabolischen Syndroms betrifft fast ein Drittel aller Patienten und trägt ebenfalls zu einem kardiovaskulären Risikoprofil bei. Begleitend entsteht durch eine zunächst kompensierte, später dann dekompensierte Leydig-Zell-Insuffizienz ein Testosteronmangel, der zusammen mit den entsprechenden klinischen Symptomen in einen therapiepflichtigen Hypogonadismus bei 25–40 % der Patienten mündet. Darüber hinaus verstärken diese endokrinen und metabolischen Spätfolgen die ohnehin häufig eingeschränkte Vita sexualis: Sei es durch einen begleitenden Hypogonadismus, durch eine polyneuropathische Komponente oder auch unmittelbare postoperative Folgen verzeichnet mindestens ein Drittel aller Hodentumorpatienten Einschränkungen der Erektion, Ejakulation oder Orgasmusfähigkeit. Die unmittelbar aufgrund der Erkrankung, aber auch die Therapie bedrohte Fertilität des Hodentumorpatienten kann als einzige Spätfolge präventiv angegangen werden: Rund die Hälfte aller Hodentumorpatienten nimmt das Angebot der Kryokonservierung von Spermien als Fertilitätsprotektion an. Dieser Anteil wird voraussichtlich aufgrund der Kostenübernahme durch die Krankenkassen für die Kryokonservierung und für die Lagerung der Kryodepots seit Juli 2021 in Zukunft zunehmen. Voraussetzung ist allerdings, dass Spermien produziert werden. Da Hodentumorpatienten bereits durch die Grunderkrankung eine Reduktion der Spermatogenese aufweisen, sind die Ejakulatwerte primär bereits bei 75 % der Männer eingeschränkt. Ungefähr 14 % der Patienten sind bereits bei Diagnosestellung azoosperm, einige haben bereits eine Anejakulation. In diesen Fällen kann die testikuläre Spermienextraktion (Onko-TESE) aus dem Hoden die Anlage eines Kryodepots ermöglichen. Nach einer durchgeführten Hodentumortherapie verlieren rund 23 % der Männer die Chance auf eine spontane Konzeption und sind auf ihr Kryodepot zur Familienplanung angewiesen. Drei Viertel aller Patienten erfahren eine Erholung ihrer Spermatogenese, wobei jedoch nur 25 % normale Ejakulatwerte erreichen.

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Epidemiologie
Spätfolgen der Therapie
Sekundärmalignome als Spätfolge
Kardiovaskuläres Risiko als Spätfolge
Metabolisches Syndrom (MBS) als Spätfolge
Hypogonadismus als Spätfolge
Infertilität als Spätfolge
Sexualfunktionsstörungen als Spätfolge
Besondere Aspekte
Zusammenfassung

Epidemiologie

Das Erkrankungsalter der Keimzelltumorpatienten liegt überwiegend im jugendlichen Alter zwischen 20 und 35 Jahren mit einer exzellenten Prognose und Heilungsraten über alle Patienten bei > 95 %. Neben den Problemen der Akuttoxizität sind insbesondere die Spätfolgen der Therapie relevant für die Patienten und beeinflussen die Lebensqualität der Betroffenen. Toxische Nebenwirkungen, die länger als 12 Monate fortbestehen oder 12 Monate nach Therapieende auftreten, werden unter dem Begriff der chronischen oder der Spättoxizität zusammengefasst. Aufgrund des jungen Erkrankungsalters erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, die Folgen der Spättoxizität auch zu erleben. Aus diesem Grund ist es elementar, die Zusammenhänge frühzeitig zu erkennen und die Nachsorgeempfehlungen auch an dieses spezielle Risikoprofil anzupassen.

Spätfolgen der Therapie

Raynaud-Phänomen

Eines der häufigsten und bereits 1981 publizierten Spättoxizitätssymptome ist das Raynaud-Syndrom, dessen Prophylaxe und Behandlung auch heute noch unbefriedigend ist und den Patienten erheblich in seiner Lebensqualität einschränken kann (Vogelzang et al. 1981). Das Raynaud-Phänomen wird als die häufigste vaskuläre Nebenwirkung der Chemotherapie angesehen und äußert sich in einer passageren Vasokonstriktion der Fingerarterien, die zunächst zu einer ischämischen Reaktion führt, auf die eine Hyperämie folgt und für die Betroffenen äußerst schmerzhaft ist. Diese erhebliche feinmotorische Beeinträchtigung kann je nach Berufsstand dazu führen, dass z. B. der Beruf eines Uhrmachers, Zeichners oder Anästhesisten nicht mehr ausgeübt werden kann. Insbesondere mit der Einführung des Cisplatin in die Therapie ist die Häufigkeit dieser Nebenwirkung auf über 40 % angestiegen und wird mit einer Veränderung des Elektrolythaushaltes (Magnesium) in Verbindung gebracht. Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens reichen in der Literatur von 1 bis 49 % (Pliarchopoulou und Pectasides 2010; Hiester et al. 2021). Es besteht eine Abhängigkeit von der Medikation: Bereits vor Einführung von Cisplatin wurde das Phänomen beschrieben und primär Bleomycin zugeschrieben; seine Inzidenz ist jedoch bei der Kombinationstherapie mit Cisplatin doppelt so hoch (Übersicht bei AWMF-S3-Leitlinie KZT 2020).

Periphere Polyneuropathie

Periphere Neuropathien (meist als sensorische, distale, längenabhängige Handschuh- und Strumpfparästhesien auftretend) als Folge der Chemotherapie können bei rund 30–40 % der Patienten in Abhängigkeit von der Intensität und der Therapiemodalität beobachtet werden. Durch die Risikostratifizierung in den niedrigen Stadien ist eine Reduktion des Risikos zu erreichen. Allerdings werden auch noch nach einem Zyklus PEB (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin) im Stadium I des Nichtseminoms periphere Polyneuropathien in 2,5 bis 16 % der Patienten beobachtet (Vidal et al. 2015; Hiester et al. 2021). Jedoch ist die Intensität von Parästhesien mehr mit dem Serumspiegel von Platin assoziiert als mit der kumulativen Dosis von Cisplatin (Sprauten et al. 2012).

Renale Toxizität

Die akuten Effekte der Cisplatin-basierten Chemotherapie lassen sich an der glomerulären Filtrationsleistung ablesen und können auch nach 12 Monaten noch bei rund 20 % der Patienten nachweisbar bleiben. Der Defekt spielt sich im proximalen Tubulus ab und limitiert sich zumeist selbst. Sowohl die kumulative Cisplatin-Dosis als auch vorbestehende Nierenerkrankungen beeinflussen den Verlauf (Pliarchopoulou und Pectasides 2010). Die meisten Veränderungen sind reversibel, ein Zusammenhang zwischen glomerulärer Schädigung und kardiovaskulärer Toxizität konnte nicht gezeigt werden (Lauritsen et al. 2015).

Ototoxizität

Eine Einschränkung des Hörvermögens kann eine Langzeitfolge der platinhaltigen Chemotherapie sein und betrifft den Hochfrequenzbereich (4–8 kHz) bei 28–78 % der Patienten. Es kann darüber hinaus ein Tinnitus resultieren. Das 5-Tage-Regime der PEB-Gabe scheint hierbei besser abzuschneiden als das 3-Tage-Regime (Bokemeyer et al. 1998). Die höheren Spitzenkonzentrationen von Cisplatin mit 50 mg/m² bei der Gabe über zwei Tage im Vergleich zu 20 mg/m² über fünf Tage mit einer Odds Ratio 7,3 bzw. 5,1 scheinen hier den wesentlichen Einflussfaktor darzustellen (Brydoy et al. 2009). Darüber existieren Daten zu einer genetisch determinierten Empfindlichkeit für einen Hörverlust, der mit einem Polymorphismus der Glutathion-S-Transferase einhergeht (Oldenburg et al. 2007). Ein passagerer oder permanenter Tinnitus kann bereits nach einem Zyklus PEB bei 7,5 % der Patienten dokumentiert werden (Vidal et al. 2015).

Pulmonale Toxizität

Chemotherapie, Lungenoperationen und Risikofaktoren führen zur pulmonalen Toxizität, die mit einer erhöhten Mortalität einhergeht (AWMF-S3-Leitlinie KZT 2020; Kliesch et al. 2021b). Die pulmonale Schädigung durch Bleomycin ist abhängig von der kumulativen Dosis, die 300 mg nicht überschreiten sollte, und kann bis zu 21 % der Patienten betreffen (Fossa et al. 2007). Die Daten einer Meta-Analyse von 6498 Patienten zeigten einen signifikanten Effekt der Bleomycingabe auf alle Grade der pulmonalen Toxizität (Necchi et al. 2017). Die Kombination von Cisplatin-haltiger Chemotherapie und pulmonaler Chirurgie kann ebenfalls mit einer erheblichen Lungenschädigung einhergehen (Pliarchopoulou und Pectasides 2010). Darüber hinaus spielen pulmonale Vorerkrankungen sowie Nikotinabusus eine erhebliche Rolle in der Ausbildung dieser Funktionseinschränkung. Risikofaktoren wie verminderte Nierenfunktion, Alter, Tabakrauchen und kumulative Chemotherapie sind insbesondere mit Lungenarterienembolien, Lungenoperationen und einer schlechten IGCCCG-Prognosegruppe assoziiert (Lauritsen et al. 2016). Eine Lungenfunktionsprüfung sollte vor und während einer Chemotherapie erfolgen. In einer dänischen Kohorte erholte sich die Lungenfunktion über fünf Jahre bei fast allen bewerteten 565 Patienten (Lauritsen et al. 2016).

Patienten, die mit hohen kumulativen Cisplatin-Dosierungen und/oder Lungenoperationen behandelt werden, haben ein höheres Risiko für eine schlechtere Lungenfunktion als Patienten ohne diese zusätzliche Toxizität (Haugnes et al. 2009). Bei absehbaren pulmonalen Resektionen sollte daher auf Bleomycin-haltige Chemotherapieregime verzichtet werden.

Sekundärmalignome als Spätfolge

Die Daten zur Entwicklung von Sekundärmalignomen sind in ihrer Interpretation schwierig, da die vor 30 Jahren durchgeführten Therapien sich erheblich von den moderneren aktuellen Therapiestandards unterscheiden (Tab. 1) und gleichzeitig die zukünftige (möglicherweise verminderte) Inzidenz von Sekundärmalignomen aufgrund aktueller Therapieregime erst in 20–30 Jahren fassbar sein werden. Ferner erhöht sich das Risiko für solide Sekundärmalignome mit jüngerem Alter zum Zeitpunkt von Strahlen- oder Chemotherapie und bleibt für mindestens 35 Jahre signifikant erhöht (AWMF-S3-Leitlinie KZT 2020). Insbesondere aufgrund der Entwicklung von Sekundärmalignomen im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt innerhalb oder in der Nachbarschaft des Bestrahlungsfeldes wurde in den letzten Jahren vor allem die Radiotherapie der Seminome deutlich reduziert und im klinischen Stadium I nahezu komplett aus der adjuvanten Therapie genommen. Bei den metastasierten Stadien des Seminoms wird die Therapieintensität weiter reduziert, um die Inzidenz dieser Sekundärtumoren zu reduzieren. Das Risiko für Zweitmalignome verdoppelt sich beim Keimzelltumorpatienten nach Chemo- oder Radiotherapie dosisabhängig (Chovanec et al. 2021). Auch im Hinblick auf die Entwicklung von Leukämien ist es vorteilhaft, die Intensität der Therapie so weit wie möglich zu reduzieren – hier wird insbesondere in den frühen Stadien des Nichtseminoms mit der Reduktion von zwei auf einen Zyklus PEB reagiert und mit der Empfehlung zur Surveillance bei den Niedrigrisikotumoren im Stadium I. Allerdings sind auch nach einem Zyklus PEB bereits Sekundärmalignome in einer Häufigkeit von 7,5 % an einem kleinen Patientenkollektiv dokumentiert (Vidal et al. 2015). Darüber hinaus ist die Indikation zur Hochdosistherapie aufgrund der Studienlage restriktiv zu stellen – das damit verbundene Risiko für die Spättoxizität ist hier aufgrund der Dosiseskalation deutlich höher zu bewerten als nach einer Standard-Polychemotherapie. Insbesondere die Cisplatin-basierte Chemotherapie geht mit einem um 40 % erhöhten Risiko für solide Sekundärmalignome einher (Fung et al. 2013; AWMF-S3-Leitlinie KZT 2020).

Tab. 1

Sekundärmalignome als Spätfolgen der Hodentumortherapie (Review bei Haugnes et al. 2012)

Patientenzahl	Follow-up	Diagnosejahr	Risiko	Risiko nach Chemotherapie	Risiko nach Radiotherapie	Risiko nach Chemo- und Radiotherapie	Sekundärmalignome	Literatur
40.576 (davon sind 20.984 mind. 10-Jahres-Überlebende)	Median 35 Jahre	1943–2001		1,8	2,0	2,9	Lunge, Kolon, Blase, Pankreas, Magen	Travis et al. 2005
2707	Median 17,6 Jahre	1965–1995	1,7	1,4	1,7	3,0	Solide Tumoren	Van den Belt-Dusebout et al. 2007
42.722	1-Jahres-Überlebende	1943–2001		3,9	2,7	4,5	Leukämie bei n = 89 (0,23 % 30 Jahre nach Therapieende)	Howard et al. 2008
29.511	Median 8,3 Jahre	1943–2000	1,65					Richiardi et al. 2007

Aus den publizierten Daten geht hervor, dass Hodentumorpatienten ein ungefähr 30 % höheres Risiko für Sekundärmalignome haben als die normale männliche Bevölkerung. In einer Zusammenstellung von über 40.000 Keimzelltumorpatienten entwickelten 5,6 % einen soliden Zweittumor und in einer weiteren mit über 4700 Patienten eine Leukämie in 0,8 % der Fälle bei einem Follow-up von 20–30 Jahren (Pliarchopoulou und Pectasides 2010). Eine Chemotherapie-induzierte Leukämie wird üblicherweise in den ersten zehn Jahren nach der Therapie des KZT diagnostiziert und hat eine insgesamt schlechte Prognose (AWMF-S3-Leitlinie KZT 2020).

Das relative Risiko, nach adjuvanter Radiatio beim Seminom im klinischen Stadium I ein Sekundärmalignom zu erleiden, erhöht sich um 19 %. Insbesondere die gastrointestinalen, hämatologischen und urologischen Tumorentitäten zeigen ein erhöhtes Risikoprofil (Tab. 2).

Tab. 2

Sekundärmalignome als Spätfolgen der adjuvanten Radiatio beim Seminom im klinischen Stadium I, Zeitraum 1973–2000, 5994 Patienten mit einem mittleren Follow-up von 15,1 Jahren (mod. nach Lewinshtein et al. 2011)

Neoplasie	Ohne adjuvante Radiotherapie, Anzahl Patienten	Relatives Risiko (observed/expected)	Nach adjuvanter Radiotherapie, Anzahl Patienten	Relatives Risiko (observed/expected)
Alle soliden und hämatologischen Neoplasien	62	0,81	399	1,19
Schilddrüse	1	1,02	11	2,32
Hepatobiliäres System	1	0,64	9	1,25
Pankreas	4	2,8	19	2,38
Dünndarm	0	0	4	2,5
Kolon, Rektum, Anus	4	0,45	41	1,07
Nierenbecken, Ureter, Urethra	0	0	6	4,27
Prostata	16	0,71	103	1,09
Leukämie	2	0,85	13	1,26
Lymphome	7	1,52	36	1,67

Kardiovaskuläres Risiko als Spätfolge

Die Keimzelltumorpatienten scheinen trotz oder aufgrund ihres jugendlichen Alters empfänglich zu sein für kardiotoxische Effekte der durchgeführten Therapie (Steingart 2005). Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass sowohl Bluthochdruck als auch Hypercholesterinämien häufiger auftreten als in der Vergleichsbevölkerung, durchaus auch vor dem Hintergrund weiterer Risikofaktoren wie Nikotinkonsum und familiärer Belastung. Studiendaten weisen darauf hin, dass möglicherweise ein direkter endotheltoxischer Effekt durch eine Chemotherapie für dieses Risikoprofil verantwortlich sein könnte (Nuver et al. 2005). Bereits in früheren Arbeiten wurde bei 4 % der beobachteten Patienten unter Chemotherapie ein myokardiales Ereignis (Infarkt oder Angina pectoris) in verschiedenen Studien beobachtet (Haugnes et al. 2008; Pliarchopoulou und Pectasides 2010).

Patienten nach Surveillance oder Radiotherapie weisen ein vergleichbares kardiovaskuläres Risikoprofil wie die Allgemeinbevölkerung auf, während die Chemotherapie das Risiko für eine lebensbedrohliche Herz-Kreislauf-Erkrankung sowohl während als auch noch 10 Jahre nach der Therapie erhöht (Chovanec et al. 2021).

Legt man den Framingham Risk Score für kardiovaskuläre Erkrankungen zu Grunde, dann ist allerdings das kardiovaskuläre Risiko als Langzeitfolge nach KZT-Therapie nicht nur von der Anzahl der Chemotherapiezyklen, sondern ganz wesentlich auch von sozioökonomischen Faktoren der Patienten abhängig (Feldman et al. 2018).

Für das Auftreten von thromboembolischen Ereignissen unter einer Cisplatin-basierten Chemotherapie sind ein höheres Tumorstadium nach Lugano bzw. Durchmesser und Größe der retroperitonealen Lymphadenopathie relevante Risikofaktoren (Heidegger et al. 2017; Srikanthan et al. 2015). Die Heparinisierung mit niedrig-molekularem Heparin zeigt in aktuellen Studien keinen signifikanten Effekt auf das Auftreten von Thromboembolien (AWMF-S3-Leitlinie KZT 2020).

Vor diesem Hintergrund erscheint es sinnvoll, in die Nachsorge alle 2 Jahre eine kardiologische Untersuchung und alle 5 Jahre eine Lipidstoffwechselanalyse zu integrieren. Das aus den verfügbaren Studien erarbeitete Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis 20 Jahre nach der Tumortherapie liegt bei bis zu 10 %. In der Gruppe der Nichtseminompatienten unter 55 Jahre wird es als doppelt so hoch im Vergleich zur entsprechenden Alterspopulation eingestuft (Van den Belt-Dusebout et al. 2006). Über alle Therapieformen und Altersstufen zeigt sich ein mindestens 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis (Tab. 3).

Tab. 3

Kardiovaskuläre Ereignisse als Spätfolgen der Hodentumortherapie

Patientenzahl	Medianes Follow-up (Jahre)	Diagnosejahr	Risiko nach Chemotherapie	Risiko nach Radiotherapie	Risiko nach Chemo- und Radiotherapie	Kardiovaskuläre Ereignisse	Literatur
87	14	1977–1987	7,1	n.d.	n.d.	6 % der Patienten; Myokardinfarkt (n = 2), Angina pectoris (n = 3)	Meinardi et al. 2000
992	10	1982–1992	2,4	2,4	2,8	Kardiale Ereignisse (Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzchirurgie)	Huddart et al. 2003
2512	18	1965–1995	1,2	0,7 (infra); 1,6 (supra)	1,3–2,3	Myokardinfarkte (> 5 Jahre nach Diagnose)	Van den Belt-Dusebout et al. 2006
990	19	1980–1994	3,1 (BEP)	n.s.	4,8	Myokardinfarkte (> 2 Jahre nach Diagnose)	Haugnes et al. 2010

BEP Bleomycin, Etoposid, Cisplatin; n.d. nicht dokumentiert; n.s. nicht signifikant

Metabolisches Syndrom (MBS) als Spätfolge

Die Teilkomponenten des metabolischen Syndroms werden bei Keimzelltumorpatienten in einem signifikant höheren Prozentsatz im Vergleich zu Kontrollen beobachtet: Übergewicht in 24–50 %, Hypercholesterinämie in 24 % und Bluthochdruck in 30 % der Männer manifestieren sich innerhalb von 1–5 Jahren nach Diagnosestellung. Das Vollbild des metabolischen Syndroms wird im Mittel bei 25 % der Männer beobachtet und steigt in der Altersgruppe der 40- bis 60-Jährigen auf 35 % (De Haas et al. 2013). Insbesondere die erhöhte Inzidenz des Bluthochdrucks wird nach den verfügbaren Daten als Indikator für eine Spätfolge eines endothelialen toxischen Schadens verstanden.

Hypogonadismus als Spätfolge

Testosteron hat zahlreiche Effekte auf das physische und psychische Wohlbefinden des Mannes mit erheblichen pathologischen Auswirkungen im Fall eines klinisch relevanten Testosteronmangels. Ein Testosteronmangel (Gesamttestosteron < 12 nmol/l und klinische Symptome) führt zu Veränderungen der Körperzusammensetzung mit einer Abnahme der Muskel- und einer Zunahme der Fettmasse (Dohle et al. 2020; Salonia et al. 2020). Begleitet werden diese Veränderungen durch eine Insulinresistenz und Fettstoffwechselstörungen (Guay und Jacobson 2007). Es existieren mittlerweile einige Studien, die der Frage eines Testosteronmangels als Langzeitfolge einer Hodentumorerkrankung nachgehen. Für den Hypogonadismus bei Hodentumorpatienten konnte eine Inzidenz zwischen 11 und 33 % (Pühse et al. 2010, Tab. 4) und für eine kompensierte Leydig-Zell-Insuffizienz mit hohen Werten luteinisierenden Hormons (LH) und niedrig normalen Testosteronwerten eine Inzidenz von bis zu 34 % gezeigt werden (Huddart et al. 2005; Nord et al. 2003). Unterschiede zwischen den Tumorentitäten bestehen nicht (Abb. 1) (Pühse et al. 2010). Wenngleich die Inzidenz mit Zunahme der Therapieintensität eine Assoziation aufweist, so lässt sich das Auftreten eines Hypogonadismus vergleichbar grundsätzlich bei allen verfügbaren Therapiemodalitäten nachweisen (Nord et al. 2003; Pühse et al. 2010). Eine aktuelle prospektive Nachsorgestudie zeigt eine Inzidenz von 40 % der Patienten mit einem bestehenden oder bereits durch Testosteron behandelten Hypogonadismus.

Tab. 4

Persistierender Testosteronmangel bei 160 Patienten mit Seminom oder Nichtseminom und einem mittleren Follow-up von 4,8 Jahren (mod. nach Pühse et al. 2010)

	Testosteronmangel bei Patienten mit Seminom (%)	Testosteronmangel bei Patienten mit Nichtseminom (%)
Operative Therapie	11,1	25,0
Radiotherapie	33,3	n.a.
Carboplatin-Monotherapie	24,0	n.a.
Polychemotherapie (PEB/PEI)	18,8	26,4

n.a. nicht angegeben

Als Risikofaktoren für einen Hypogonadismus konnten ein reduziertes Hodenvolumen (des gesunden Resthodens, < 12 ml), eine bestehende Mikrolithiasis des Hodens, mehr als 2 Zyklen einer Polychemotherapie und ein vorbestehend erniedrigter Testosteronserumspiegel beschrieben werden (Pühse et al. 2010; Eberhard et al. 2008), wobei diese Befunde nicht in allen Studien konsistent sind. Der Zusammenhang zwischen einem Hypogonadismus und einem metabolischen Syndrom hat sich erst in den Untersuchungen der letzten Jahre herausarbeiten lassen (Haugnes et al. 2012; de Haas et al. 2013). Inwieweit durch die frühzeitige Erkennung und Therapie eines Hypogonadismus auch die Entwicklung eines metabolischen Syndroms und dessen Spätfolgen aufgehalten werden kann, lässt sich derzeit noch nicht abschätzen. Aus Daten anderer Patientenpopulationen liegt aber die Vermutung nahe, dass hier synergistische Effekte den Metabolismus und damit Morbidität und Mortalität günstig beeinflussen lassen.

Infertilität als Spätfolge

Die Vaterschaftsraten von Langzeitüberlebenden einer Hodentumorerkrankung sind um ca. 30 % reduziert im Vergleich zur normalen männlichen Bevölkerung und liegen im Mittel bei rund 50 % (Tab. 5). Im Median dauert es 6,6 Jahre nach Abschluss der Hodentumortherapie, bis eine gewünschte Schwangerschaft eintritt. Eine Erholung der Spermatogenese kann auch noch 12 Jahre nach Therapieabschluss beobachtet werden. Wenn eine Radiotherapie im Therapieregime eingesetzt wurde, verschlechtern sich die Chancen auf eine Vaterschaft. Patienten, deren Diagnose vor 1990 gestellt worden ist, haben insgesamt schlechtere Chancen für eine Vaterschaft, da sich die damals eingesetzten Therapieregime deutlich von den heutigen multimodalen Konzepten unterscheiden. Der Wert des follikelstimulierenden Hormons (FSH) ist nur ein eingeschränkter Parameter für die Erholung der Spermatogenese. Allerdings lässt sich bei Männern mit einem normalen FSH-Wert bei erhaltener Ejakulationsfähigkeit signifikant häufiger eine Vaterschaft beobachten als bei Vorliegen eines erhöhten FSH-Wertes. Inhibin als Marker der Sertoli-Zell-Funktion bietet keine zusätzlichen Informationen über die Spermatogenesefähigkeit des Hodens und sollte außerhalb von Studien nicht routinemäßig eingesetzt werden.

Tab. 5

Übersicht über publizierte Vaterschaftsraten bei Hodentumorpatienten nach Therapieende

Patientenzahl	Medianes Follow-up (Jahre)	Vaterschaft spontan (%)	Vaterschaft mit Anwendung der ART	Literatur
246		73 (29,7 %)	k.A.	Santoni et al. 2003
88	7	52 (59,0 %)	7 (13,5 %)	Spermon et al. 2003
164	8	110 (67,1 %)	k.A.	Huyghe et al. 2004
207	≥ 5	159 (81,7 %)	10 (6 %)	Huddart et al. 2005
552	11	325 (65,5 %)	36 (10 %)	Brydoy et al. 2005
1359	5	513 (37,6 %)	14 (1,0 %)	Magelssen et al. 2005
2616		1225 (46,8 %)	67 (2,6 %)	Gesamtzahlen

ART assistierte reproduktionsmedizinische Techniken; k.A. keine Angaben

Die Ursachen für die reduzierten Vaterschaftsraten bei Hodentumorpatienten liegen allerdings nicht nur in der Therapie des Keimzelltumors. Zum einen sind die Patienten jung und maximal zu 50–60 % bereits in einer festen Partnerschaft oder verheiratet zum Zeitpunkt der Erkrankung, so dass die Familienplanung zu diesem Zeitpunkt noch nicht abgeschlossen ist. Demgegenüber heiraten „nur“ 30 % nach Ende der Therapie und nehmen somit die Familienplanung dann zu einem relativ späten Zeitpunkt im klassischen Sinn wieder auf. Im eigenen Hodentumorkollektiv haben bereits 40 % der Patienten ein oder mehrere Kinder zum Zeitpunkt der Erkrankung gezeugt (Kliesch et al. 2023) (Tab. 6).

Tab. 6

Verteilung der Vaterschaften zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei 563 Hodentumorpatienten, CeRA, Universitätsklinikum Münster

Zahl der Kinder zum Zeitpunkt der Erkrankung	Patienten (Gesamtkollektiv n = 563)
1	107 (19 %)
2	84 (15 %)
3	23 (4 %)
> 3	11 (2 %)
	225 (40 %)	Gesamtzahl der Väter

Eine wesentliche Rolle spielt darüber hinaus die Tatsache, dass aufgrund der primären Erkrankung der Keimzellen die Spermatogenesefähigkeit des Hodentumorpatienten stärker beeinträchtigt wird als bei anderen, nichttestikulären Krebserkrankungen. Ein Risikofaktor für den Hodentumor ist die Infertilität – nicht zufällig ist die Inzidenz bei Infertilitätspatienten mit einem Hodentumor mit 1:200 Männern deutlich höher als in der gesamten männlichen Bevölkerung. Die Entstehung des Keimzelltumors aus der Keimzellneoplasie in situ (GCNIS) führt dazu, dass die Spermatogenese reduziert abläuft, und dies schlägt sich in einer reduzierten Samenqualität nieder (Tab. 7). Dieser Effekt ist z. B. im Vergleich zu Lymphompatienten sehr deutlich: Während nur 3 % der Lymphompatienten primär zum Zeitpunkt der Diagnosestellung mit einer Azoospermie konfrontiert werden, sind dies beim Keimzelltumor 14 % der Patienten. Der Anteil der Patienten mit einer Normozoospermie ist bei der Hodgkin-Erkrankung (41 %) deutlich höher als beim Hodentumor (25 %) (Tab. 7).

Tab. 7

Verteilung der Ejakulatqualität bei Hodentumorpatienten im Vergleich zu Lymphompatienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung (mod. nach Kliesch 2012)

Ejakulatparameter (nach WHO 2021)	Hodentumorpatienten (n = 563) (Kliesch 2012)	Hodgkin-Lymphom (n = 474) (van der Kaaij et al. 2009)
Normozoospermie	25 %	41 %
OAT-Syndrom	56 %	56 %
Azoospermie	14 %	3 %
Aspermie (Anejakulation)	5 %	k.A.

k.A. keine Angaben, OAT Oligoasthenoteratozoospermie

Aus diesem Grund besteht eine medizinische, aber auch eine rechtliche Notwendigkeit, die jungen Männer bei Diagnosestellung und vor Beginn der Therapie auf die Möglichkeit der Fertilitätsprotektion durch die Kryokonservierung von Spermien hinzuweisen und dies auch konkret anzubieten (Kliesch et al. 1996, 2023; AWMF-S2k-Leitlinie Fertilitätsprotektion 2017). Ungefähr 50 % der Patienten, denen die Möglichkeit zur Kryokonservierung ihres Samens angeboten wird, werden dieses Angebot annehmen (Magelssen et al. 2005). Die Erholungsraten der Spermatogenese variieren stark, zum einen je nach Intensität der durchgeführten Therapie (Zahl der Zyklen, Strahlendosis), aber auch in Abhängigkeit vom Ausgangsbefund. Eine bereits zum Zeitpunkt der Erkrankung bestehende Einschränkung der Samenqualität führt fast immer, und zwar unabhängig von der Therapieform, zu einer dauerhaften Einschränkung der Zeugungsfähigkeit, und das Risiko für eine Azoospermie ist signifikant gegeben. Es existieren zahlreiche retrospektive Analysen, aber nur wenige prospektive Daten zur Erholungsfähigkeit der Spermatogenese beim Keimzelltumor. Schaut man sich die Daten von Patienten an, die eine Kryokonservierung ihres Ejakulates haben durchführen können, so zeigt sich im Follow-up, dass 18,8 % der Patienten eine Azoospermie nach Abschluss der Therapie aufweisen, die initial noch Spermien im Ejakulat einfrieren konnten (Sander 2014). Insgesamt 4,0 % der Patienten haben nach Therapieabschluss eine Spermienkonzentration im Ejakulat mit weniger als 0,1 Mio. Spermien/ml. Das bedeutet, dass ohne Kryodepot fast 23 % der Männer keine Chance auf eine spontane Vaterschaft haben. Allerdings bedeutet dies auch, dass immerhin bei rund 77 % der Patienten eine Erholung der Spermatogenese einsetzt, wobei auch hier eine hohe Variabilität der Qualität der Samenparameter zu beobachten ist und nur rund ein Viertel eine Normozoospermie (wieder-)erlangt. Die Häufigkeit der Azoospermie und der verschiedenen Einschränkungen der Samenqualität verteilt sich bei Seminomen und Nichtseminomen annähernd gleich.

Prognostisch ungünstig ist eine Strahlentherapie für die Fertilität, da die Spermatogenese extrem empfindlich auf die Streustrahlung reagiert. Im Gesamtkollektiv von 213 Hodentumorpatienten mit einem Kryodepot zeigte sich posttherapeutisch bei 40 eine Azoospermie. Von den mit Radiatio behandelten Männern blieben 34 % azoosperm im Vergleich zu 12,5 %, wenn keine Radiotherapie in die Behandlung integriert wurde (Sander 2014). Ferner zeigt sich in dieser Studie ebenfalls eine deutliche inverse Korrelation zwischen initialem Spermiogramm und späterer Erholungsfähigkeit: Je geringer die Spermienkonzentration vor Therapiebeginn war, desto eher fand sich bei Kontrolluntersuchungen eine Azoospermie (Sander 2014).

Die Fertilitätsprotektion mittels Kryokonservierung des Ejakulates ist nicht möglich bei jedem 5. Patienten: entweder wegen einer bereits vorbestehenden Azoospermie oder einer Anejakulation. Bei diesen Patienten kann durchaus die Option der testikulären Spermienextraktion (TESE) in Betracht gezogen werden: Diese gelegentlich als Onko-TESE bezeichnete Therapie ermöglicht durch die operative Entnahme von Hodengewebe die Kryokonservierung von Spermien, sofern noch fokale Spermatogeneseareale im Hoden erhalten sind. Erforderlich ist hier ein multifokales, optimal ein mikrochirurgisches Vorgehen, bei dem sowohl im tumortragenden als auch im kontralateralen Hoden Hodengewebe entnommen und auf Spermien untersucht sowie kryokonserviert wird (Kliesch et al. 2023). Im eigenen Kollektiv konnte bei insgesamt 52 Hodentumorpatienten zwischen 1998 und 2008 vor Einführung der mikrochirurgischen TESE mittels der offenen, multifokalen Hodenbiopsie in 61 % der Patienten erfolgreich eine testikuläre Spermienkryokonservierung durchgeführt werden (Kliesch 2012). Insbesondere Patienten mit einem synchronen bilateralen Hodentumor oder einer kontralateralen testikulären Keimzellneoplasie in situ (GCNIS) profitieren von einer präoperativ durchgeführten Kryokonservierung von Spermien, da die Ejakulatparameter in diesen Fällen z. T. deutlich reduziert sind (Kliesch et al. 1997).

Grundsätzlich ist es empfehlenswert, die Kryokonservierung von Spermien vor Beginn der Primärtherapie (inguinale Ablatio testis) anzubieten, da die die Samenqualität vor der Ablatio in der überwiegenden Zahl der Patienten besser ist als danach und somit die Chance, eine ausreichende Quantität und Qualität zu kryokonservieren, höher ist. Darüber hinaus sind dadurch die Patienten mit einer Azoospermie präoperativ identifiziert und die Planung der Operation kann das Angebot zur testikulären Spermienextraktion nach den gültigen Richtlinien berücksichtigen, womit eine zweite Operation und eine Therapieverzögerung vermieden werden kann (AWMF-S2k-Leitlinie Fertilitätsprotektion 2017; Kliesch et al. 2023). Erst seit 1. Juli 2021 ist die Kryokonservierung von Samenzellen aus dem Ejakulat oder dem Keimzellgewebe (TESE), die Lagerung der Kryodepots sowie die später erforderliche Behandlung mittels assistierter Reproduktion eine Leistung der gesetzlichen Krankenversicherung (G-BA Kryo-RL 2020). Die Kosten für die Kryokonservierung werden ab der Pubertät bis zum Alter von 50 Jahren beim Mann übernommen.

Sexualfunktionsstörungen als Spätfolge

Ejakulationsstörungen

Störungen der Sexualfunktion bei Hodentumorpatienten wurden lange Zeit aufgrund des jungen Alters der Patienten auf Ejakulationsprobleme als Folge einer retroperitonealen Lymphadenektomie (RLA) reduziert. Das Risiko der retrograden oder Anejakulation liegt zwischen 10 % im Rahmen einer modifizierten RLA, bis zu rund 50 % bei der nervschonenden retroperitonealen Lymphadenektomie bzw. postchemotherapeutischen Residualtumorresektion und bei 100 % im Fall einer radikalen Lymphadenektomie bzw. einer radikalen Residualtumorresektion. Vaterschaftsraten nach modifizierter RLA werden in der Literatur bei bis zu 76 % und mehr berichtet. Insbesondere bei der primären modifizierten RLA bei Nichtseminompatienten im klinischen Stadium zeigten sich in Studien exzellente Erhaltungsraten für die antegrade Ejakulation in 93 % der operierten Patienten (Heidenreich et al. 2003). Eine aktuelle Nachuntersuchungsstudie beim nichtseminomatösen KZT im Stadium I zeigte eine retrograde Ejakulation bei 24 % der mit RLA behandelten Patienten fast 14 Jahre nach Therapie (Hiester et al. 2021). Allerdings ist die Indikation zur primären RLA heute nur noch sehr selten gegeben, da sich die adjuvante Chemotherapie mit einem Zyklus PEB beim Nichtseminom im Stadium I als überlegen gezeigt hat (Hartmann et al. 2009). Nach nervschonender Residualtumorresektion wird ein erfolgreicher Erhalt der antegraden Ejakulation bei bis zu 50 % der Patienten berichtet (Jacobsen et al. 1999; Hartmann et al. 1999). Als prognostisch ungünstig haben sich die rechtsseitige primäre Tumorlokalisation sowie eine Residualtumormasse von > 5 cm für eine erfolgreiche nervschonende Resektion gezeigt (Pettus et al. 2009). Bei 341 Patienten, bei denen eine nervschonende Residualtumorresektion angestrebt wurde, konnte diese in 136 Fällen durchgeführt werden. Bei 107 Patienten resultierte letztlich die angestrebte antegrade Ejakulation (31 %) (Pettus et al. 2009).

Erektions – und Libidostörungen

In den letzten Jahren haben mehrere Studien gezeigt, dass ein sehr variabler und signifikanter Anteil der Hodentumorpatienten über eine eingeschränkte Vita sexualis berichtet (Dahl et al. 2007). In einer prospektiven Nachuntersuchungsstudie konnten Pühse et al. (2011) zeigen, dass die untersuchten und standardisiert befragten Hodentumorpatienten im Mittel 4,8 Jahre nach Therapieabschluss unterschiedliche Symptome aufweisen:

35 % beklagen eine reduzierte Libido,
42 % berichten über eine verminderte sexuelle Aktivität,
32 % berichten über eine erektile Dysfunktion;
85 % der Männer beklagen Ejakulationsstörungen und
32 % eine verminderte Intensität des Orgasmus.

In einer aktuellen Nachuntersuchungsstudie zur Spättoxizität beim Nichtseminom Stadium I konnte unabhängig von der Therapie (1 Zyklus PEB oder RLA) bei 10 % der Patienten ein subsitutionspflichtiger Hypogonadismus und bei 6 % eine behandlungsbedürftige erektile Dysfunktion erfasst werden (medianes Follow-up bei 13,75 Jahren) (Hiester et al. 2021). Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die sexuelle Zufriedenheit in der Partnerschaft stärker eingeschränkt zu sein scheint, wenn die Partnerschaft erst nach der Hodentumorerkrankung entstanden ist (Tuinman et al. 2005). Psychosexuelle Faktoren sind hier nicht auszuschließen, aber nicht gut untersucht. Dafür würde sprechen, dass es Studien gibt, die eine erhöhte Inzidenz depressiver Symptome bei Hodentumorpatienten nachweisen (Shinn et al. 2007). Auch Faktoren, die den Lebensstil beeinflussen, können hier Einfluss nehmen: Hodentumorpatienten rauchen signifikant häufiger und weisen einen höheren Alkoholkonsum auf, sind allerdings auch sportlich aktiver als Kontrollen (Shinn et al. 2010). Darüber hinaus führen chronische testikuläre Schmerzen oder auch das Vorliegen eines Phantomhodensyndroms zu Ejakulations-, Erektions- und Orgasmusstörungen (Pühse et al. 2011, 2012).

Natürlich kann auch ein Testosteronmangel zusätzlich die Sexualität negativ beeinflussen, so dass eine Interaktion zwischen den Spätfolgen der Hodentumorerkrankungen eine Verschlimmerung der Symptomatik zur Folge haben kann und entsprechend abgeklärt werden sollte.

Besondere Aspekte

Erstmals wurde an einem Kollektiv von 248 Patienten mit einem unilateralen Keimzelltumor ohne kontralaterale Neoplasie und ohne Hodenprothesenimplantation das Phänomen des Phantomhodens systematisch untersucht (Tab. 8) (Pühse et al. 2011). Das Vorliegen eines Phantomhodensyndroms (PHS) in der Hälfte der Patienten führt zu einer deutlichen Verstärkung der sexuellen Beschwerdesymptomatik. Das Syndrom ist häufiger bei Patienten, die bereits prä- und unmittelbar postoperativ eine Schmerzsymptomatik inguinal-skrotal beklagen, so dass es naheliegt, die Patienten diesbezüglich zu explorieren und eine konsequente adäquate perioperative Schmerztherapie durchzuführen.

Tab. 8

Phantomhodensyndrom: 125 von 248 untersuchten Hodentumorpatienten (unilaterale Tumoren, keine Hodenprothesen) beklagen Phantomempfindungen unterschiedlicher Intensität (mod. nach Pühse et al. 2011)

(Schmerz-)Sensation	Beschreibung	Anzahl der betroffenen Patienten (%)
Phantomschmerzen	Schmerzen im entfernten Hoden	59 (25 %)
Nichtschmerzhafte Sensationen	Phantommissempfindungen im entfernten Hoden	37 (16 %)
Halluzinationen	Illusionäre Perzeption im entfernten Hoden	29 (12 %)

Zusammenfassung

Spättoxizitäten beim behandelten Hodentumorpatienten je nach Lokalisation und Schweregrad in unterschiedlicher Häufigkeit.
Langfristige Einschränkungen insbesondere für Sexualität und Fertilität mit variierender Häufigkeit.
Kardiovaskuläre Spätfolgen, metabolisches Syndrom und Hypogonadismus als Langzeitfolgen der Hodentumortherapie aufgrund des jungen Alters der Patienten mit erhöhter Morbidität assoziiert: therapiepflichtiger Hypogonadismus bei ca. 40 %, metabolisches Syndrom bei bis zu 35 %, kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinfarkt oder Angina pectoris) bei bis zu 10 % 20 Jahre nach Therapieabschluss.
Weniger häufig Entwicklung von Sekundärmalignomen, bei ca. 0,8 % der Hodentumorüberlebenden mit Leukämien und ca. 6 % mit soliden Tumoren.
Anpassung der Nachsorge an bekannte Spättoxizitäten und Risikoprofile zur frühzeitigen Erkennung und Therapie der Spätfolgen. Präventive Therapie beim Hypogonadismus und metabolischen Syndrom möglich. Frühzeitige Integration kardiologischer Diagnostik.
Fertilität: Angebot einer Zeugungsreserve mittels Kryodepot von Spermien aus dem Ejakulat und bei Vorliegen einer Azoospermie mittels testikulärer Spermienextraktion (TESE).
Weitere Reduktion der Spätfolgen durch Modifizierung und Risikostratifizierung der Therapieoptionen ohne Gefährdung der exzellenten Heilungsraten zu erwarten.
Spätfolgen können bei den meisten Patienten im Stadium I durch die Surveillance vermieden werden.

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