Medikamente zur subkutanen und intramuskulären Applikation im Rahmen der Tumortherapie

Hormonsensitives Prostatakarzinom im metastasierten Stadium als auch kastrationsresistentes metastasiertes Prostatakarzinom als Erhaltungstherapie in Kombination mit anderweitigen hormonaktiven Substanzen, chemotherapeutischen Maßnahmen oder nuklearmedizinischen Behandlungen oder als neo-/adjuvante Therapie ggf. in Kombination mit strahlentherapeutischen Maßnahmen.

Die Prostata und damit auch das Prostatakarzinom stehen bezüglich Wachstum und Funktion unter dem Einfluss von Androgenen durch Bindung an den Androgenrezeptor, einen nukleären Rezeptor aus der Familie der Steroidhormonrezeptoren. Aus diesem Grund stellt die Reduktion der Androgene durch chirurgische oder medikamentöse Kastration bzw. die Blockade des Androgenrezeptors einen wesentlichen Bestandteil in der Therapie des Prostatakarzinoms dar.

Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten haben eine analoge Struktur zum Neuropeptid GnRH, welches im Hypothalamus gebildet wird und am Hypophysenvorderlappen die Ausschüttung der Gonadotropine LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) anregt. Das FSH stimuliert beim Mann die Spermatogenese und fördert die Ausstattung der Leydig-Zellen des Hodens mit LH-Rezeptoren. Durch LH wird die Synthese und Freisetzung der Androgene insbesondere in den Leydig-Zellen stimuliert. Die im Blut zirkulierenden Androgene hemmen rückkoppelnd die Freisetzung von GnRH im Hypothalamus.

Synthetische GnRH-Analoga weisen gegenüber dem natürlichen Peptidhormon eine höhere Rezeptoraffinität, eine gesteigerte intrinsische Aktivität sowie eine verlängerte Halbwertszeit auf. Nach Applikation eines GnRH-Agonisten kommt es durch die permanent hohen GnRH-Spiegel zu einer Abregulation und Desensibilisierung der GnRH-Rezeptoren an der Hypophyse, die Freisetzung der Gonadotropine wird gehemmt, was eine Unterbindung der Testosteronproduktion im Hoden zur Folge hat.

Derzeit sind 5 verschiedene Wirkstoffe als GnRH-Agonisten in der Therapie des Prostatakarzinoms in der Anwendung (Tab. 1).

Subkutane Injektion einer Depotsuspension oder eines Implantats.

In Abhängigkeit vom Wirkstoff stehen 1-, 3-, 6- und 12-Monats-Depots mit jeweiligen Dosierungen zur Verfügung (Tab. 1).

In Abhängigkeit vom Wirkstoff vorwiegend renal, teilweise hepatisch/biliär (Tab. 1).

Osteoporose, Hitzewallungen, Libidoverlust, Erektionsstörungen, Störung der Gedächtnisfunktion, körperliche Schwäche, Müdigkeit, Depressionen, Hyperhidrosis, Knochenschmerzen, Gynäkomastie, Verlängerung des QT-Intervalls.

Nach jeweiligen Fachinformationen sind keine Wechselwirkungen bekannt. Allerdings ist bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, welche die Sekretion von Gonadotropinen aus der Hypophyse beeinflussen, Vorsicht geboten. Es sollte eine regelmäßige Kontrolle des Hormonstatus erfolgen. Weiterhin ist aufgrund der möglichen Verlängerung des QT-Intervalls die Anwendung von GnRH-Agonisten mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder Arzneimitteln, die Torsades de pointes hervorrufen können wie Antiarrhythmika der Klasse IA oder Klasse III, Methadon, Cisaprid, Moxifloxacin, Neuroleptika usw. sorgfältig abzuwägen.

Überempfindlichkeit gegen GnRH-Analoga oder gegen einen der sonstigen Bestandteile des jeweiligen Arzneimittels. Keine Applikation bei Kindern oder Schwangeren.

Zur Überprüfung einer ausreichenden Wirksamkeit des verwendeten Präparats muss der Testosteronwert kontrolliert werden. Dieser sollte unter Therapie 20–50 ng/ml betragen und ist 1–3 Monate nach Beginn der Therapie oder bei klinischer bzw. laborchemischer (Anstieg des prostataspezifischen Antigens, PSA) Progression zu bestimmen.

Hormonsensitives Prostatakarzinom im metastasierten Stadium als auch kastrationsresistentes metastasiertes Prostatakarzinom als Erhaltungstherapie in Kombination mit anderweitigen hormonaktiven Substanzen, chemotherapeutischen Maßnahmen oder nuklearmedizinischen Behandlungen oder als neo-/adjuvante Therapie ggf. in Kombination mit strahlentherapeutischen Maßnahmen.

GnRH-Antagonisten führen zu einer klassischen kompetitiven Hemmung am GnRH-Rezeptor und verringern dadurch die Sekretion von LH und FSH aus der Hypophyse. Die Folge ist ein rascher Abfall der Testosteronwerte mit entsprechenden Auswirkungen auf das Prostatakarzinom (Abschn. 2).

Da durch die direkte Hemmung von LH und FSH kein „Flare-up“-Phänomen auftreten kann, ist eine Vorbehandlung mit einem Androgenrezeptorblocker nicht indiziert.

Derzeit stehen prinzipiell zwei verschiedene Wirkstoffe (Abarelix, Degarelix) als GnRH-Antagonisten für die Therapie des Prostatakarzinoms zur Verfügung. Allerdings wurde bei der Anwendung von Abarelix anaphylaktoide Reaktionen beobachtet, so dass U.S. Food and Drug Administration die Zulassung zu diesem Präparat zurückgerufen hat. Auch in anderen Staaten besteht keine Zulassung für dieses Medikament.

Abarelix: intramuskuläre Injektion einer Suspension mit 100 mg Wirkstoff im 2-Wochen-Abstand in den ersten 4 Wochen, anschließend monatliche Injektion.

Degarelix: initial subkutane Injektion einer Suspension mit 240 mg Wirkstoff in zwei Injektionen, Erhaltungsdosis 80 mg im monatlichen Abstand.

Peptidabbau im hepatobiliären System, teilweise Elimination unverändert im Urin.

Osteoporose, Hitzewallungen, Libidoverlust, Erektionsstörungen, Störung der Gedächtnisfunktion, körperliche Schwäche, Müdigkeit, Depressionen, Hyperhidrosis, Knochenschmerzen, Gynäkomastie, Verlängerung QT-Intervall, allergische Reaktion vom Soforttyp, Hautreaktionen an der Injektionsstelle.

Siehe Abschn. 2.7

Überempfindlichkeit gegen GnRH-Antagonisten oder gegen einen der sonstigen Bestandteile des jeweiligen Arzneimittels. Keine Applikation bei Kindern oder Schwangeren.

Zur Überprüfung einer ausreichenden Wirksamkeit des verwendeten Präparats muss der Testosteronwert kontrolliert werden. Dieser sollte unter Therapie 20–50 ng/ml betragen und ist 1–3 Monate nach Beginn der Therapie oder bei klinischer bzw. laborchemischer (PSA-Anstieg) Progression zu bestimmen.

GnRH-Antagonisten stellen eine Alternative zur herkömmlichen Therapie mit GnRH-Agonisten dar. Als Vorteil ist insbesondere der schnelle Abfall des Testosteronwerts zu nennen, sodass diese Präparate sich insbesondere für Patienten anbieten, bei denen ein Testosteronanstieg zu einer Symptomverschlechterung führen könnte.

Metastasiertes Nierenzellkarzinom.

Zytokine sind Proteine, die das Wachstum und die Differenzierung von Zellen regulieren. Zu diesen zählen die Interferone und Interleukine. Interferone werden im Körper in erster Linie von Leukozyten gebildet und haben eine immunstimulierende und insbesondere eine antivirale und antineoplastische Wirkung. Die Antitumorwirkung des Interferons basiert zum einen auf einer Hemmung der Zellteilung, zum anderen auf der Aktivierung von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), die eine Apoptose induzieren. Interleukine dienen der Kommunikation zwischen den Immunzellen des Körpers. Das wichtigste Interleukin in der Therapie immunaktiver Malignome ist das Interleukin-2. Nach Aktivierung einer T-Helferzelle durch ein entsprechendes Antigen kommt es zur Ausschüttung von Interleukin-2, was eine autokrine Stimulierung mit der klonalen Teilung der T-Helferzellen zur Folge hat. Zusätzlich erfolgt eine Aktivierung zytotoxischer Zellen wie NK-Zellen, lymphokinaktivierten Killerzellen (LAK-Zellen) und tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL-Zellen). Interleukin wird als synthetisch hergestelltes Aldesleukin als Arzneimittel genutzt.

Seit Zulassung der Tyrosinkinaseinhibitoren und der mTOR-Inhibitoren sowie inzwischen auch der Checkpointinhibitoren ist der Stellenwert von Interleukin in der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms in Deutschland deutlich zurückgegangen. Interferon-α2 wird in Kombination mit Bevacizumab weiter eingesetzt, auch hier besteht jedoch inzwischen ein deutlicher Rückgang in der Anwendung.