Publiziert am: 06.04.2022 Bitte beachten Sie v.a. beim therapeutischen Vorgehen das Erscheinungsdatum des Beitrags.

Medikamentöse Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Verfasst von: Axel S. Merseburger und Viktor Grünwald

Das metastasierte Nierenzellkarzinom (mRCC) ist die häufigste metastasierte von Parenchymtumoren der Niere ausgehende Erkrankung und tritt zu 10–20 % nach initial kurativer Behandlung auf. Die weitere Erforschung der Pathomechanismen führte zur Entwicklung zielgerichteter Medikamente wie den Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), Inhibitoren des mammalian Target of Rapamycin (mTOR) und den Checkpoint-Inhibitoren zur Behandlung der fortgeschrittenen metastasierten Erkrankung. Die Substanzen aus der Gruppe der zielgerichteten Therapeutika stehen inzwischen zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zur Verfügung und werden in diesem Kapitel dargestellt und diskutiert. Nachdem TKI über mehr als ein Jahrzehnt die systemische Therapie dominiert haben, erfolgte jüngst ein Paradigmewechsel hin zur Immuntherapie und Immuntherapiekombinationen mit den sogenannten Checkpoint-Inhibitoren (CPI) (Kroger N, Merseburger AS, Bedke J, Aktuelle Urol 50(6):606–611, 2019). Für die Erstlinientherapie des mRCC sind Ipilimumab + Nivolumab (intermediäres und hohes Risiko) und Pembrolizumab + Axitinib sowie Avelumab + Axitinib für alle Risikogruppen zugelassen. Darüber hinaus stehen Sunitinib, Pazopanib, Tivozanib, Cabozantinib (intermediäres und hohes Risiko), die Kombination Bevacizumab + Interferon-alpha sowie Temsirolimus (hohes Risiko) zur Verfügung. Für Nivolumab und Cabozantinib wurde in der Zweitlinientherapie ein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber Everolimus gezeigt. Die Kombination Lenvatinib + Everolimus sowie Axitinib sind weitere für die Zweitlinie zugelassene Substanzen.

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Überblick
Chemotherapie
„Vintage“ Immuntherapie
Zielgerichtete Therapie
Nachsorge und Therapiemonitoring
Zusammenfassung

Überblick

Jährlich erkranken ca. 6000 Patienten in Deutschland an einem metastasierten Nierenzellkarzinom. Eine dauerhafte Heilung in der metastasierten Situation ist nur in sehr seltenen Fällen möglich. Nierenzellkarzinome sind weitestgehend chemotherapieresistent und werden in verschiedene Subtypen eingeteilt. Das klarzellige Nierenzellkarzinom ist der häufigste Subtyp der auch die Evidenzgestaltung dominiert. Bis vor etwa einer Dekade kam es durch den Einsatz von Immun-(chemo-)Therapie mit Kombinationen von Interferon α, Interleukin 2 und 5-Flourouracil (5-FU) lediglich zu Ansprechraten von bis zu 25 % bei einem medianen 5-Jahres-Überleben von unter 15 % (Motzer et al. 1999). Das mittlere Überleben betrug 10–12 Monate. Eine Erklärung für das schlechte Ansprechen der Immuntherapie bietet die Pathogenese des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Eine Inaktivierung des Von-Hippel-Lindau(VHL)-Gens (Iwai et al. 1999) führt zu einer Zunahme des Hypoxia-inducible factor (HIF) , welcher zu einer Überexpression von Vascular endothelial growth factor (VEGF) und Platelet-derived growth factor (PDGF) mit hieraus resultierender Neoangiogenese und Progression der Metastasen führt. Die weitere Erforschung dieser Pathomechanismen führte zur Entwicklung zielgerichteter Medikamente wie den Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), CTL-A4-Inhibitoren und den Checkpoint-Inhibitoren zur Behandlung der fortgeschrittenen metastasierten Erkrankung. Diese in den letzten 15 Jahren bei metastasiertem Nierenzellkarzinom erprobten und eingesetzten neuen Target-Substanzen richten sich gegen diese Signalwege, Rezeptoren und Proteine (Abb. 1).

Abb. 1

VEGF/mTOR Targeted Therapy. HIF- α Hypoxia-inducible factor, mTOR Mammalian target of rapamycin, PDGF Platelet-derived growth factor, VEGF Vascular endothelial growth factor, TKI Tyrosinkinase-Inhibitoren

Die klinischen Ergebnisse der Tyrosinkinasehemmer Sorafenib und Sunitinib im Jahr 2006 leiteten eine neue Ära in der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms ein (Ljungberg et al. 2015), die einen erneuten Durchbruch mit Einführung der Checkpointinhibitoren in 2015 sowie CPI-TKI und CPI-CPI Kombinationstherapien in 2019 (Grimm et al. 2020). Seit der Erstausgabe dieses Lehrbuchs ist in den letzten Jahren leitlinienverändernde (Albiges et al. 2019) Evidenz publiziert worden, die im Folgenden vorgestellt wird. Der Vollständigkeit halber sind die Unterkapitel zu den anderen länger zugelassenen Substanzen belassen worden.

Die Zulassungen der Medikamente richten sich teilweise nach der Einteilung des Risikoscores (Tab. 1) den sogenannten Motzer-Kriterien bzw. den Kriterien des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center s („MSKCC-Kriterien“) oder erfolgen in Abhängigkeit von der Therapiesequenz. Der ursprüngliche MSKCC-Score entstand durch eine multivariate Analyse von 251 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, die von 1975 bis 2002 systemisch behandelt worden sind (Motzer et al. 2004). Initial fanden hier ein niedriges Hämoglobin, ein eingeschränkter Performance-Status sowie ein erhöhter korrigierter Kalziumwert Eingang. Das Gesamtüberleben lag bei dem Vorliegen von keinem dieser Risikofaktoren bei 22 Monaten, bei einem Risikofaktor bei 11,9 Monaten und bei 2–3 Faktoren bei lediglich 5,4 Monaten. Eine Erweiterung durch einen 1,5-fach erhöhten Laktatdehydrogenase (LDH) – Wert sowie die Zeit von der Erstdiagnose bis zur Systemtherapie mit <12 Monaten wurde durch Auswertung zusätzlicher Daten publiziert (Mekhail et al. 2005). Die Weiterentwicklung des Risikosystems hat zur Etablierung der Bewertung nach dem International metastatic RCC Database (IMDC) Score geführt. Hierzu wurde das Bewertungssystem um Neutrophilie und Thrombozytophilie erweitert (Heng et al. 2009).

Tab. 1

Prognosemodelle für metastasiertes Nierenzellkarzinom

	Ursprüngliche MSKCC-Prognosefaktoren	Modifizierte MSKCC-Prognosefaktoren (MSKCC)	Erweiterte Prognosefaktoren (Mekhail)	Erweiterte Prognosefaktoren (IMDC)
KPS-Score <80	•	•		•
Kalzium (korrigierter Wert) <10 mg/dl	•	•	•	•
LDH-Spiegel <1,5-Faches des Normwerts	•	•	•
Hb-Spiegel <ULN	•	•	•	•
Keine vorherige Nephrektomie	•
Spanne von Diagnose bis systemische Therapie <1 Jahr		•	•	•
Metastaseorte ≥2			•
Vorherige Strahlentherapie			•
Neutrophile >OLN				•
Thrombozytenzahl >OLN				•

Hb Hämoglobin, KPS Karnofsky Performance Status, LDH Laktatdehydrogenase, MSKCC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, OLN oberes Limit des Normalen, ULN unteres Limit des Normalen

Je nach Einteilung ist in den in Tab. 1 dargestellten Kriterien auch mit einem deutlich alterierten Gesamtüberleben zu rechnen. Leider gibt es bislang noch keinen prospektiv validierten Biomarker, der Eingang in die Diagnostik, Therapie und Prognoseabschätzung des metastasierten Nierenzellkarzinoms gefunden hat.

Neben den therapeutischen Vorteilen der neuen molekularen Substanzen und Kombinationen in Bezug auf das progressionsfreie Überleben und auch Gesamtüberlebens, weisen diese Medikamente ein von der klassischen Chemotherapie mitunter deutlich abweisendes Nebenwirkungsprofil auf. Eine Vielzahl von Substanzen aus der Gruppe der zielgerichteten Therapeutika steht inzwischen zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zur Verfügung und wird in den folgenden Seiten dargestellt.

Chemotherapie

Das Nierenzellkarzinom gilt als chemotherapieresistenter Tumor. Als Gründe dafür gelten unter anderem das Multiple-drug resistance protein und P-Glykoprotein. In der Vergangenheit wurden moderate Effekte in der Therapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) in Kombination mit Interferon α (IFN-α) gesehen (Gore et al. 2010). Doch auch hier zeigte sich, dass weder das progressionsfreie Intervall noch das Gesamtüberleben signifikant verbessert wurde. Auch die Kombination von IFN-α mit Interleukin 2 (IL-2) sowie 5-FU ergab keine Überlegenheit. Aus diesen genannten Gründen stellt sich im Zeitalter der zielgerichteten Tumortherapie (siehe unten), mit einer Verlängerung des Gesamtüberlebens auf bis zu 40 Monate, keine Indikation zu Chemotherapeutika beim metastasierten Nierenzellkarzinom. Eine Ausnahme bilden seltene Sonderformen, wie zum Beispiel das medulläre Nierenzellkarzinom. Die Versorgung dieser Patienten sollte in spezialisierten Zentren erfolgen.

„Vintage“ Immuntherapie

Vor der Verfügbarkeit der zielgerichteten Therapien stellten immunstimulatorische Therapeutika mit Interleukin (IL-2) und IFN-α die Standardbehandlung für Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom dar. Der Nutzen dieser sogenannten Zytokine wurde in mehreren Studien belegt. Jedoch konnten durch die Therapie mit IL-2 nur in 7–8 % der Fälle langfristig stabile Erkrankungsverläufe erreicht werden (1999). Neben diesen wenigen langfristigen Krankheitsstabilisierungen lag das mediane progressionsfreie Überleben bei Einsatz einer IL-2-Therapie bei lediglich 3,1 Monaten im Vergleich zur Placebobehandlung. Bei diesen Zahlen sowie Responseraten von 21–23 % und schwerwiegenden relevanten Nebenwirkungen (wie dem Capillary-leak-Syndrom), wird diese Therapie mit IL-2 in Zeiten von zielgerichteter Tumortherapie nicht mehr von den aktuellen Leitlinien empfohlen.

Nebenwirkungsärmer ist die Monotherapie mit IFN-α. Zwar wird das durchschnittliche progressionsfreie Überleben hier etwas höher mit ca. 5 Monaten angegeben. Ernüchternd waren die Daten der 2005 publizierten Metaanalyse an 6880 Patienten, wo sich ein Ansprechen von 12,4 % bei einem Gesamtüberleben von 13 Monaten im Vergleich zu 2,4 % in der Kontrollgruppe ergab. In den initialen Zulassungsstudien der zielgerichteten Substanzen wurde IFN-α noch als Standard-Vergleichsarm genutzt und resultierte in progressionsfreien Überlebenszeiten um die 5 Monate (Escudier et al. 2009). Die Kombination von IFN-α mit dem monoklonalen VEGF-Antikörper Bevacizumab hingegen ergab gegenüber IFN-α als Monotherapie einen Vorteil. In einer doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studie (AVOREN-Studie) konnte gezeigt werden, dass sich das progressionsfreie Überleben von Bevacizumab + IFN-α gegenüber IFN-α von 5,4 auf 10,2 Monate erhöhte (Escudier et al. 2007b). Auch konnten bei der Kombination von Bevacizumab + IFN-α die Ansprechraten auf bis zu 31 % erhöht werden. Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens wurde nicht beobachtet. Aufgrund dieser Ansprechraten wurde die Kombinationstherapie u. a. als Erstlinientherapie damals in die Leitlinien aufgenommen.

Zielgerichtete Therapie

Die zielgerichtete Tumortherapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom gilt als Paradebeispiel in der Onkologie. Aufgrund der ernüchternden Ergebnisse der bisherigen chemo- und zytokinbasierten Therapie beim Nierenzellkarzinom wurden die zusammenhängenden (intra-)zellulären Mechanismen untersucht (Linehan et al. 2003). Dabei kam dem VHL-Gen (Von-Hippel-Lindau-Gen) eine entscheidende Rolle zu: Durch den Verlust beider Allele dieses Tumorsupressorgens (Second-hit-Hypothese) kommt es zu einer Überexpression von HIF-α, was wiederum u. a. zu einer vermehrten Bildung des VEGF führt (George und Kaelin 2003). Bei vermehrter Synthese von VEGF kommt es zu einer zunehmenden (Neo-)Angionenese des Tumors. Bei mehr als 90 % aller sporadischen Nierenzellkarzinome wurde eine Deletion oder Inaktivierung eines VHL-Allels nachgewiesen. Die metabolische Aktivität des Nierenzellkarzinoms erfolgt unter anderem durch die Aktivierung des mTOR-Signalweges (Kapoor und Figlin 2009). Neben der Steuerung des Zellwachstums steuert mTOR auch die Bildung von VEGF. Mit den neuen Medikamenten werden zielgerichtet sowohl der Weg über den mTOR-Signalweg wie auch die (Neo-)Angiogenesefaktoren und deren endotheliale Rezeptoren gezielt bekämpft. Sie bilden heute weiterhin das Rückgrat der systemischen Therapie des Nierenzellkarzinoms (Kramer et al. 2012).

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Sorafenib (Nexavar)

Zu den Tryosinkinase-Inhibitoren der ersten Stunde bei der systemischen Behandlung des Nierenzellkarzinoms gehört das oral zu verabreichende Sorafenib. Wie alle TKI, wird u. a. gezielt die Tyrosinkinase des VEGF- und PDGF- Rezeptors in den Endothelien gehemmt, um die (Neo-) Angiogenese des Tumors zu vermindern. Tatsächlich konnte in Studien gezeigt werden, dass das progressionsfreie Überleben gegenüber Placebo von 2,8 Monaten auf 5,5 Monate erhöht werden konnte, dieses im zytokinrefraktären Zustand bei vorausgegangener IFN-α-Therapie. In der Intent-to-treat-Analyse zeigte sich keine Verlängerung des Gesamtüberlebens (17,8 vs. 15,2 Monate; Hazard Ratio 0,88; p = 0,146), jedoch in der sekundären Überlebensanalyse im Vorteil für Sorafenib (17,8 vs. 14,3 Monate; Hazard Ratio 0,78; p = 0,029). Allerdings war Sorafenib gegenüber der Therapie mit IFN-α bei zuvor nicht mit Zytokinen behandelten (zytokinnaiven) Patienten nur wenig besser (progressionsfreies Überleben 5,7 vs. 5,6 Monate) (Escudier et al. 2007a).

Sunitinib (Sutent)

Der oral zu verabreichende TKI Sunitinib ist gegen VEGF-Rezeptor (VEGFR) sowie gegen c-Kit, FMS-like tyrosine kinase 3 (Flt3), Rezeptor-Tyrosinkinase (RET), Colony stimulating factor 1 receptor (CSF-1R) und PDGF-Rezeptor (PDGFR) gerichtet. Die initial guten Ansprechraten mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 8,4 Monaten und einem Gesamtüberleben von 22,3 Monaten in der Phase-II-Studie konnten in der anschließend durchgeführten Phase-III-Studie an 750 Patienten bestätigt werden (Motzer et al. 2007). Patienten mit einem metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom erhielten entweder 50 mg Sunitinib täglich für 4 Wochen, mit anschließender 2-wöchiger Pause oder IFN-α (9 Mio. Einheiten 3-mal wöchentlich). Dieses resultierte in einem verlängerten progressionsfreien Überleben von 11 Monaten im Sunitinib-Arm im Vergleich zu 5 Monaten im IFN-α-Vergleichsarm (Hazard Ratio 0,42; p < 0,001). In Bezug auf das Gesamtüberleben lag der Unterschied bei 26,4 Monaten zu 21,8 Monaten im Kontrollarm, wobei eine statistische Signifikanz knapp verfehlt wurde (Hazard Ratio 0,821; p = 0,051), vermutlich aufgrund der heterogenen nicht im Studiendesign berücksichtigten konsekutiven Behandlungen. Die erreichten partiellen oder auch kompletten Remissionen von 47 % respektive 12 % sind mit einigen Nebenwirkungen verbunden. Für Sunitinib stellten sich hier als häufigste Grad-3-Toxizitäten ein arterieller Hypertonus (12 %), Diarrhö (9 %), Fatigue (11 %) sowie das substanzgruppenspezifische Hand-Fuß-Syndrom (9 %) dar. Weitere klinisch relevante Nebenwirkungen von Sunitinib sind bei 14 % der Patienten in der Zulassungsstudie eine Hypothyreose sowie ein Abfall der Ejektionsfraktion des Herzens bei 13 % der Patienten. Bei relevanten schwer zu kontrollierenden Nebenwirkungen kann eine Dosisreduktion auf 37,5 mg oder 25 mg durchgeführt werden. In den ersten 3 Monaten sind die Nebenwirkungen von TKI meist am meisten ausgeprägt bzw. werden von den Patienten als am relevantesten beobachtet. Nach Publikation der Vergleichsdaten mit dem bis dahin geltenden Therapiestandard des fortgeschrittenen metastasierten Nierenzellkarzinoms etablierte sich Sunitinib mit dem Pazopanib zunehmend als Erstlinienstandard.

Pazopanib (Votrient)

Pazopanib ist ebenfalls ein oral zu verabreichender TKI mit Target des VEGFR, PDGFR und c-Kit. In der Zulassungsstudie mit 435 Patienten wurden 800 mg Pazopanib/Tag im Vergleich zu Placebo gegeben. Dieses resultierte in einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (9,2 vs. 4,2 Monate; Hazard Ratio 0,46; p < 0,001) (Sternberg et al. 2010). Insgesamt zeigte sich ein Tumoransprechen bei 30 % der mit Pazopanib behandelten Patienten im Vergleich zu 3 % in der Placebogruppe. Eine Vergleichsstudie zwischen Pazopanib vs. Sunitinib (Phase III, 1110 Patienten, COMPARZ-Studie) ergaben einen vergleichbaren Überlebensbenefit für beide Substanzen. Das progressionsfreie Überleben im Pazopanib-Arm betrug 8,4 Monate vs. 9,5 Monate bei Sunitinib (Motzer et al. 2013b), mit einem Risikoverhältnis (Hazard Ratio) von 1,047, was einer Nichtunterlegenheit von Pazopanib gegenüber Sunitinib entsprach. Das Nebenwirkungsprofil von Pazopanib scheint gegenüber Sunitinib günstiger zu sein. In der Phase III wurden 168 Patienten mit Pazopanib vs. Sunitinib mit Augenmerk auf die Verträglichkeit verglichen (Escudier et al. 2014). Dabei stellte sich heraus, dass 70 % der Patienten Pazopanib bevorzugten gegenüber 22 % mit Sunitinib. Obwohl Pazopanib als TKI ähnliche Nebenwirkungen hat wie Sunitinib, scheinen jedoch bei Pazopanib Lebensqualität, Fatigue, Hand-Fuß-Syndrom und Mukositis in einem günstigeren Verhältnis zu liegen. Auch musste bei Patienten mit Pazopanib die Dosis aufgrund von Nebenwirkung weniger reduziert werden (13 % vs. 20 % gegenüber Sunitinib) bzw. weniger häufig die Therapie unterbrochen werden (6 % vs. 12 % gegenüber Sunitinib). Beide Studien (COMPARZ, PISCES) haben Limitationen, als Beispiel die unterschiedlichen Therapiegaben (Sunitinib: intermittierend; Pazopanib: kontinuierlich).

Axitinib (Inlyta)

Axitinib gehört wie Tivozanib zu der zweiten Generation der TKI des VEGF-Rezeptors, mit minimaler Hemmung anderer Ziele. Es hat eine kurze Halbwertszeit und wird 2-mal 5 mg pro Tag p.o. appliziert. In der AXIS-Studie, eine randomisierte Phase-III-Studie mit 723 Patienten, wurde Sorafenib gegenüber Axitinib im Rahmen der Second-line-Therapie nach vorausgegangener Zytokin- oder anderer zielgerichteter Therapie untersucht (Rini et al. 2011). Hierbei konnte gezeigt werden, dass Axitinib ein höheres medianes progressionsfreies Überleben aufweist (6,7 Monate Axitinib vs. 4,7 Monate Sorafenib), wobei der Unterschied größer ausgefallen ist, wenn die Patienten zuvor mit Zytokinen behandelt worden sind. Auch bei zuvor erhaltener Therapie mit dem TKI Sunitinib konnte gezeigt werden, dass für Axitinib das progressionsfreie Überleben gegenüber Sorafenib überlegen war (4,8 vs. 3,4 Monate). Allerdings konnte kein statistisch signifikant verbessertes Gesamtüberleben von Axitinib gegenüber Sorafenib nachgewiesen werden (20,1 Monate Axitinib vs. 19,2 Monate Sorafenib, p = 0,374) (Motzer et al. 2013a). Eine Renaissance hat Axitinib als Kombinationspartner mit Checkpoint-Inhibitoren (Avelumab, Pembrolizumab) erfahren.

mTOR-Inhibitoren

Temsirolimus (Torisel)

Dieser intravenös zu verabreichende mTOR-Antagonist war historisch das einzige zugelassene Target-Medikament für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms, welches in der Erstlinie in der Poor-prognosis-Gruppe einen Überlebensvorteil erbracht hatte. In der Phase-III-Studie wurden 626 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom in die Arme Temsirolimus 25 mg, INF-α und Temsirolimus 15 mg + INF-α randomisiert. Die Behandlung mit Temsirolimus 25 mg/1-mal/Woche resultierte in einem verlängertem Gesamtüberleben (10,9 Monate; Hazard Ratio 0,73; p < 0,008) und einem verlängerten progressionsfreien Überleben (p < 0,001). Der Anteil der Patienten mit objektivem Ansprechen oder einer stabilen Erkrankung für mindestens 6 Monate war im Temsirolimus-Arm mit 32,1 % sowie in der Kombinationstherapiegruppe mit 28,1 % im Vergleich zum Interferon-Arm mit 15,5 % signifikant besser (p < 0,001 und p = 0,002) (Hudes et al. 2007).

Everolimus (Afinitor)

Dieser oral bioverfügbare mTOR-Inhibitor wirkt ähnlich wie Temsirolimus auf die Signalwege des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs durch Reduktion der Aktivität von Proteinkinasen. Seit 2009 ist Everolimus für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms in der Zweitlinientherapie zugelassen. Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg p. o. pro Tag. Zulassungsrelevant waren die Ergebnisse der RECORD-1-Studie, in der 416 Patienten mit vorheriger Anti-VEGF-gerichteter Therapie in die Behandlungsarme Everolimus vs. Placebo randomisiert wurden. In finalen Auswertungen mit zentralem Review zeigte sich ein verlängertes progressionsfreies Überleben von 5,5 vs. 1,9 Monate zugunsten von Everolimus (Hazard Ratio 0,32; p < 0,001) (Motzer et al. 2010). Im Juni 2013 wurden die Ergebnisse der RECORD-3-Studie vorgestellt. In dieser randomisierten Phase-II-Studie wurde Everolimus in der Erstlinie, gefolgt von Sunitinib oder umgekehrt untersucht. Das mediane progressionsfreie Überleben in der Erstlinie betrug 7,9 Monte für Everolimus und 10,7 Monate für Sunitinib.

Moderne Erstlinientherapie

In den drei großen randomisierten Phase-III-Zulassungsstudien wurde die Risikoklassifikation der International Metastatic RCC Database (IMDC) zugrunde gelegt, in der JAVELIN-101-Studie zusätzlich auch der Score des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC). Die Zulassungen erfolgten unabhängig vom PD-L1-Status. Bei Patienten mit geringem Risiko stellt eine TKI-Monotherapie bei fehlendem OS-Vorteil in Subgruppenanalysen in der Erstlinie eine alternative Option zu den Immuntherapie-Kombinationen dar. Sie kommt des Weiteren für Patienten infrage, bei denen Kontraindikationen gegen Immuntherapeutika bestehen (z. B. Autoimmunerkrankungen, Zustand nach Transplantation, Therapie mit Kortikosteroiden ≥ 10 mg/Tag). Eine Zusammenfassung der Studiendaten findet sich in der nachfolgenden Tab. 2.

Tab. 2

Studiendaten der drei IO-Kombinationen (primäre Endpunkte); mod. nach Motzer et al. 2019a; Rini et al. 2019b; Tannir et al. 2020b

Studie	Primäre Endpunkte	Patientencharakteristika	OS (Median, Monate)	HR p-Wert	PFS (Median, Monate)	HR p-Wert	ORR (%)	HR p-Wert
Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib KEYNOTE-426 n = 861	OS, PFS	IMDC intermediär: 56 % PD-L1 ≥1: 60 % Metastasen ≥2: 75 % Lungenmetastasen: 72 %	n.e	0,53 <0,0001	15,1 vs. 11,1	0,69 <0,001
Avelumab + Axitinib vs. Sunitinib (JAVELIN 101) n = 886	OS, PFS bei PD-L1+ Patienten (69 %)	IMDC intermediär: 65 % (ITT) PD-L1+ (ITT): 63 % Metastasen >1: 40 %; >2: 34 %	n.e.	-	13,8 vs. 7,2	0,61 <0,001
Nivolumab + Ipilimumab vs. Sunitinib n = 1096 Patienten mit intermediärem und hohem Risiko n = 847	OS, PFS, ORR	IMDC intermediär: 79 % PD-L1-Status: <1: 72 % Lungenmetastasen: 69 %	47,0 vs. 26,6	0,66 <0,0001	12,0 vs. 8,3	0,76 0,01	42 vs. 26	- <0,0001

Pembrolizumab und Axitinib

Unter der Kombination war in der Interimsanalyse der KEYNOTE-426-Studie mit 861 Patienten im Vergleich mit Sunitinib der Median für das Gesamtüberleben (OS) in beiden Therapiearmen noch nicht erreicht. Das mediane PFS lag bei 15,1 vs. 11,1 Monaten und die ORR betrug 59,3 % vs. 35,7 %. Die 1-Jahres- OS-Raten betrugen 89,9 % vs. 78,3 % zugunsten der Kombination, bei einem statistisch reduziertem Sterberisiko beim Einsatz von Pembrolizumab + Axitinib (HR = 0,53; 95 %-KI: 0,38–0,74; p < 0,0001). Die CPI-TKI-Kombination Pembrolizumab + Axitinib ist für alle Risikogruppen zugelassen (Rini et al. 2019b).

Avelumab und Axitinib

Die Kombination Avelumab + Axitinib hat ebenfalls eine Zulassung über alle Risikogruppen. In der Studie JAVELIN 101 mit 886 Patienten zeigte sich sowohl bei Patienten mit PD-L1-positivem (PD-L1 +) Tumor als auch in der Gesamtpopulation versus Sunitinib ein Vorteil in Bezug auf das PFS (13,8 vs. 7,2 Monate bzw. 13,8 vs. 8,4 Monate). Ein Unterschied im OS wurde bislang nicht gezeigt (Motzer et al. 2019a). Bemerkenswert in beiden Checkpoint-Inhibitor/TKI Studien ist die hohe Krankheitskontrollrate mit lediglich 10 % primär progredienten Patienten.

Atezolizumab und Bevacizumab

In der IMmotion 151 Phase-III-Studie wurde die Kombination Atezolizumab + Bevacizumab mit Sunitinib untersucht. Das PFS in der PD-L1-positiven Subpopulation lag bei 11,2 vs. 7,7 Monaten (HR = 0,74; p = 0,02), das Gesamtüberleben in der ITT-Population im Median in der Kombinationsgruppe noch nicht erreicht vs. 23,3 in der Sunitinib-Gruppe ohne statistisch signifikanten Unterschied (Rini et al. 2019c). Diese Kombination wurde nicht zur Zulassung eingereicht und steht damit in der Klinik nicht als Behandlungsoption zur Verfügung.

Nivolumab und Cabozantinib

Die auf dem ESMO 2020 vorgestellte Phase-III-Studie (Checkmate-9ER-Studie) untersuchte die Wirkung der Kombination von Nivolumab + Cabozantinib (N+C) gegenüber Sunitinib (S) bei therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligen Nierenzellkarzinom. Die Kombination aus N+C war der S-Monotherapie im Sinne des PFS signifikant überlegen (16,6 vs. 8,3 Monate; HR: 0,51 (95 % Cl: 0,41-0,64) p < 0,0001). Obwohl in beiden Gruppen aufgrund der kurzen Follow-up-Zeit noch kein medianes Gesamtüberleben erreicht wurde, zeigten die Daten eine Überlegenheit der Kombinationstherapie über der S-Monotherapie mit einer Mortalitätsreduktion von 40 % (p = 0,001). Zusätzlich erreichte N+C eine ORR von 55,7 % mit 8 % kompletter Remissionen (CR), wohingegen der S Arm ein ORR von 27,1 % mit 4,6 % CR erzielte. Dies entspricht einen Zuwachs von 28,6 % beim objektiven Ansprechen. Die Kombination verringerte das Progressionsrisiko um 49 %, die Mortalität um 40 % und hatte ein verbessertes objektives Ansprechen um 28,6 % im Vergleich zur TKI-Monotherapie. Dieser Vorteil zeigte sich unabhängig des IMDC-Risikoprofils, der Metastasen-Lokalisation, oder der PD-L1-Expression (Choueiri 2020). Es liegt noch keine Zulassung für diese neue Therapiekombination vor.

CTL-A4-Inhibitoren

Ipilimumab und Nivolumab

In der CheckMate 214 Studie wurde die intravensöse Kombination Nivolumab + Ipilimumab gegen Sunitinib geprüft. Bei Patienten mit hohem und intermediärem Risiko war die Kombination in Bezug auf das OS (18-Monats-Raten: 75 % vs. 60 %; HR = 0,63; p < 0,001), das PFS (11,6 vs. 8,4 Monate) und die ORR (42 % vs. 27 %) signifikant überlegen (Motzer et al. 2018). Diese Vorteile setzten sich bei längerem Follow-up fort (Motzer et al. 2019b). Bei einer Nachbeobachtungszeit von 42 Monaten betrug das mediane OS unter Nivolumab + Ipilimumab 47,0 Monate im Vergleich zu 26,6 Monaten im Vergleichsarm (HR = 0,66; p < 0,0001). 52 % der Patienten die die Kombination erhielten im Vergleich zu 39 % der TKI-Patienten waren noch am Leben (Tannir et al. 2020a).

Sequenztherapie

Nach Versagen einer TKI-Therapie ist die Behandlung mit Nivolumab oder Cabozantinib basierend auf zwei großen Phase-III-Studien der Goldstandard (von Klot 2016; Miller et al. 2020). Der PD1-Inhibitor Nivolumab war in einer Phase-III-Studie Everolimus hinsichtlich des OS signifikant überlegen (25,0 vs. 19,6 Monate) (Motzer et al. 2015a). Cabozantinib verlängerte in der Phase-III-Studie METEOR im Vergleich mit Everolimus das PFS signifikant von 3,9 auf 7,4 Monate (HR = 0,51; p < 0,0001). Auch das Gesamtüberleben wurde mit 21,4 vs. 16,5 Monaten durch Cabozantinib signifikant verbessert (HR = 0,66; p = 0,0003) (Choueiri et al. 2015).

Als weitere Therapiealternative nach TKI-Versagen zeigte die Kombination aus Lenvatinib + Everolimus in einer dreiarmigen Phase-II-Studie im Vergleich zu Everolimus eine signifikante Verlängerung des PFS von 5,5 auf 14,6 Monate (HR = 0,40; p = 0,0005). Das Gesamtüberleben lag mit der Kombination bei 25,5 Monaten gegenüber 15,4 Monaten unter Everolimus allein (HR = 0,51; p = 0,024) (Motzer et al. 2015b).

Nach Versagen einer CPI-CPI Therapie ist ein TKI die Empfehlung, nach TKI-CPI Kombination gibt es derzeit keine Standardempfehlung bei insgesamt geringer Evidenzlage. Der Einschluss in eine klinische Studie ist zu empfehlen (Abb. 2).

Abb. 2

Therapie-Algorithmus des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms. IFN- α Interferon α, MSKCC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, mTOR Mammalian target of rapamycin, NCC Nierenzellkarzinom, VEGF Vascular endothelial growth factor, TKI Tyrosinkinase-Inhibitoren

Die Tab. 3 fasst den aktuellen Therapie-Algorithmus basierend auf den Zulassungsstudien und EAU-Leitlinienempfehlungen der zur Verfügung stehenden Medikamente für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms zusammen.

Tab. 3

Möglicher Erstlinien-Therapiealgorithmus beim mRCC in Anlehnung an die bestehenden interdiziplinären Leitlinien (Bergmann et al. 2020; Escudier et al. 2019; Ljungberg et al. 2019; Rini et al. 2019a). Die S3-Leitlinie befindet sich in Aktualisierung

Therapielinie	Progressionsgruppe/Vortherapie	Therapie 1. Wahl	Therapie 2. Wahl
Erstlinie	niedriges Risiko	Pembrolizumab + Axitinib^*# TKI-Monotherapie (Sunitinib, Pazopanib)	Avelumab + Axitinib^*# Tivozanib Bevacizumab + IFN-alpha
	mittleres Risiko	Ipilimumab + Nivolumab^* Pembrolizumab + Axitinib^*#	Avelumab + Axitinib^# Cabozantinib^ Sunitinib Pazopanib Tivozanib Bevacizumab + IFN-alpha
	hohes Risiko	Ipilimumab + Nivolumab^* oder Pembrolizumab + Axitinib^*#	Avelumab + Axitinib^# Cabozantinib^* Sunitinib Pazopanib
Zweitlinie	Vortherapie mit Immuntherapie	keine gesicherten Daten, Wechsel des Wirkmechanismus sinnvoll	Cabozantinib^* Lenvatinib + Everolimus Sunitinib Pazopanib
	Vortherapie mit VEGF- Inhibitoren	Nivolumab Cabozantinib Lenvatinib + Everolimus	Sunitinib Pazopanib
	Vortherapie mit mTOR-Inhibitoren	Einschluss in eine klinische Studie	Einschluss in eine klinische Studie
Drittlinie und spätere	keine gesicherten Daten, Wechsel des Wirkmechanismus sinnvoll; je nach Zulassung

^*nach IMDC-Kriterien (Heng et al. 2009)

^#Es liegen noch keine finalen OS-Daten vor

Nachsorge und Therapiemonitoring

Auch wenn in der guten Prognosesituation durch die Sequenztherapie ein Gesamtüberleben von >60 Monaten erreicht werden kann, handelt es sich um eine palliative Erkrankungssituation. In diesem klinischen Stadium werden regelmäßige klinische und laborchemische Kontrollen bei Therapeuten empfohlen, um die Therapie zu steuern und Nebenwirkungen zu kontrollieren. Eine Schichtbildgebung mittels Computertomografie ggf. um eine Skelettszintigraphie erweitert sollten alle 6–12 Wochen durchgeführt werden. Die Intervalle zur Therapieüberwachung sollten sich an den Bedürfnissen des Patienten und der therapeutischen Gesamtsituation orientieren. Neben der bildgeführten Kontrolle soll eine regelmäßige Überwachung für unerwünschte Ereignisse während der Therapie erfolgen.

Zusammenfassung

Zielgerichtete Tumortherapie (Targeted Therapy): Rückgrat der modernen systemischen Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms.
Moderne Kombinationsregime sind die erste Wahl der systemischen Therapie in der metastasierten Situation.
Axitinib mit Avelumab oder Pembrolizumab können bei allen Risikogruppen eingesetzt werden. Die Kombination aus Nivolumab + Ipilimumab kann nur bei intermediärem oder ungünstigem Risiko angeboten werden.
Bei Therapieversagen der Erstlinientherapie soll nach vorausgegangener Therapie mit Nivolumab + Ipilimumab ein TKI eingesetzt werden
Nach Therapieversagen von Axitinib + Avelumab oder Pembrolizumab ist kein Therapiestandard etabliert. Die Behandlung soll mit einer verfügbaren und sinnvollen Therapieoptionen fortgesetzt werden.
Nivolumab oder Cabozantinib sind Zweitlinientherapieoptionen nach vorausgegangener Monotherapie mit einem TKI.
Die Optimale Sequenz ist nicht endgültig geklärt, sequenzielle Therapie ist der Standard und sollte mit engmaschigen Therapiemonitoring konsequent durchgeführt werden.

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