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Die Urologie
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Verfasst von:
Christoph Berliner und Ken Herrmann
Publiziert am: 26.01.2023

Nuklearmedizinische Bildgebung

Nuklearmedizinische Bildgebung erörtert über die in vitro Applikation von Radionukliden wichtige urologische Fragestellungen im Bereich der Diagnostik und Therapie. Vereinfacht lassen sich nuklearmedizinisch Perfusions-, Diffusions- und Filtrationsprozesse, Stoffwechselvorgänge und Rezeptoren bildmorphologisch darstellen. Hierbei kommen die physikalisch bekannten unterschiedlichen Strahlenarten zum Einsatz, alpha-, beta- und gamma-Strahlung. Diagnostisch werden die Bildinformationen mittels Gamma-, SPECT-, oder PET-Detektoren gewonnen. In Hybridverfahren können zusätzliche CT oder MRT-Daten fusioniert werden. In der Therapie werden primär Betastrahler und Alphastrahler verwendet und haben in der Urologie vor allem in der Therapie des Prostatakarzinoms ihren Stellenwert.

Einleitung

Die Nuklearmedizin als spezielle diagnostische Bildgebung beschreibt den Bereich der Bildgebung mit radioaktiver Strahlung. Die nuklearmedizinische Bildgebung ist von der Radiologie abzugrenzen, welche die Diagnostik mit einer außerhalb des Patienten positionierten Strahlenquelle (Röntgenröhre) umfasst. Die Nuklearmedizin setzt sich aus der diagnostischen Bildgebung und der Therapie mit radioaktiven Tracern zusammen. Dabei befindet sich die radioaktive Strahlenquelle im Patienten. Hierfür ist es relevant zu verstehen wie genau diese Methodik funktioniert und auf welche bahnbrechenden Entdeckungen sie zurückgeht (Abb. 1).
Historisch ist die Grundlage der Nuklearmedizin die Entdeckung der Strahlung von Elementen durch Henri Becquerel 1896 und die Beschreibung der Radioaktivität durch Marie Curie 1898 (Becquerel 1896; Curie et al. 1898). Auf Basis dieser Erkenntnisse ist es möglich aus radioaktivem Zerfall patientenrelevante Bildgebung und Befunde zu generieren. Dabei können Radionuklide – je nach Strahlenart – medizinisch nicht nur für die Bildgebung, sondern auch für die Therapie benutzt werden.

Strahlenarten

Im Bereich der Radioaktivität sind die Teilchenstrahlung (alpha- und beta-Strahlung) von der reinen Strahlung als abgegebene Energie (gamma-Strahlung) zu unterscheiden (Rutherford 1911). Alle drei Strahlenarten können medizinisch genutzt werden (Abb. 2).
Die alpha-Strahlung beschreibt den Kernzerfall unter Abgabe eines Heliumkerns, bestehend aus zwei Protonen und zwei Neutronen. Diese Teilchenstrahlung zeichnet sich durch eine hohe Energie und damit ein hohes Ionisationsvermögen, jedoch dadurch bedingte kurze Reichweite von wenigen Millimetern aus. Aus diesen physikalischen Parametern ergibt sich der Einsatz der Nuklide mit alpha-Strahlung als Therapeutikum. Als Beispiel sei hier das zugelassene Radium-233-dichlorid zur Behandlung des ossär metastasierten Prostatakarzinoms genannt.
Die beta-Strahlung ist ebenfalls eine Teilchenstrahlung. Im Unterschied beschreibt sie jedoch den radioaktiven Kernzerfall unter Abgabe eines Elektrons (beta-minus), Positrons (beta-plus) oder den Einfang eines Elektrons aus der inneren Kernhülle (Auger-Strahlung). Die Strahlung hat ein geringes bis mittleres Ionisationsvermögen und eine Reichweite von Millimetern bis Zentimetern. Die beta-Strahlung wird in der Nuklearmedizin sowohl therapeutisch, als auch diagnostisch genutzt und stellt eine der tragenden Säulen der Disziplin dar. Für die Therapie seien kurz Samarium-153-EDTMP für die palliative Schmerztherapie ossär metastasierter Erkrankungen und Lutetium-177-PSMA in der Therapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms genannt. Die Positronenstrahlung ist das Fundament der PET Bildgebung (Abb. 3). Abkürzend steht es für Positronen-Emissions-Tomographie. Physikalisch ist das Positron in unserem Universum nur minimal existent und geht beim Auftreffen auf ein Elektron in eine Vernichtungsstrahlung auf. Im Gegensatz zur Positronenreichweite von ca. 2–4 Millimetern ist die Vernichtungsstrahlung eine hochenergetische Photonenstrahlung mit 511 keV, welche sich vom Vernichtungspunkt ausgehend diametral um 180° ausbreitet. Bei einer Reichweite von mehreren Metern kann diese problemlos außerhalb des Patienten gemessen werden. Im Rahmen der PET/CT Diagnostik haben aus dieser Klasse 18F-FDG und 68Ga-PSMA die höchste Verbreitung.
Die gamma-Strahlung ist keine Teilchenstrahlung, sondern eine rein energetische Strahlung. Auch sie hat ein geringes bis mittleres Ionisationspotential, jedoch von den drei Strahlenarten mit einigen Metern die höchste Reichweite. Diese Eigenschaft macht die gamma-Strahlung zum Fundament der nuklearmedizinischen Diagnostik. Sowohl das erste nuklearmedizinisch verwendete Nuklid 131I, als auch das Basisnuklid der konventionellen nuklearmedizinischen Diagnostik 99mTc sind Gamma-Strahler (Perrier und Segré 1937; Livingood und Seaborg 1938).

Techniken

Nach der Übersicht über die Strahlenarten folgt medizinisch die Übersetzung der Strahlung in die verwertbare diagnostische Aussage. Hierfür stehen verschiedene technische Errungenschaften zur Verfügung die grundsätzlich auf der „Übersetzung“ der unsichtbaren radioaktiven Strahlung in ein für den Nuklearmediziner optisch oder akustisch auswertbaren Befund münden. In der Diagnostik erfolgt diese Übersetzung heutzutage in der Regel mit Szintillationskristalldetektoren oder direkt mit Halbleiterdetektoren.
Der Kristall eines Szintillationsdetektors gibt die aufgenommene Strahlungsenergie als Lichtblitz wieder ab, welche dann mit zwischengeschaltetem Fotoverstärker und einem analog zu digital Wandler (A/D Wandler) in ein entsprechend auswertbares Bild transformiert werden. Über eine definierte Messzeit können die Zerfälle pro Sekunde (= Becquerel) gemessen werden, wobei ein Zerfall einem Lichtblitz im Kristall entspricht.
Das beste Beispiel für eine akustische Ortung ist die Gamma-Sonde. Wie der Name schon impliziert wird hier Gammastrahlung gemessen. Eine Gamma-Sonde (Abb. 4) entspricht optisch einem dicken Stift und beinhaltet einen kleinen Szintillationskristall umgeben von einem Bleikollimator. Hierdurch wird sichergestellt, dass nur senkrecht auftreffende Strahlung in ein akustisches Signal übersetzt wird. Eingesetzt wird die Gamma-Sonde zum Auffinden 99mTc markierter Lymphknoten im Rahmen der Sentinel-Lymphknotenoperation oder experimentell im Rahmen der radioguided-surgery nach 99mTc-PSMA Markierung beim Prostatakarzinom.
Das Arbeitspferd der Nuklearmedizin stellt die Gammakamera dar (Abb. 5; Anger 1957). Auch hier wird Gammastrahlung vermessen, nur ist der technische Aufwand deutlich höher als bei der Sonde und als Ergebnis kommen klassisch interpretierbare zweidimensionale Bilder heraus und mit entsprechend technischer Ausstattung auch dreidimensionale. Eine Gammakamera besteht aus einem Kollimator, dem Szintillationskristall, Photomultipliern, der sogenannten Positionselektronik, einem Energiespektrumsfilter und schlussendlich einem A/D Wandler zur Erstellung des Szintigramms.
Die Eigenschaften des Kollimators bestimmen wesentlich die Auflösung des gewonnenen Bildes. Je länger eine Kollimatorbohrung im Verhältnis zu ihrem Durchmesser ist, umso höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass auch nur tatsächlich senkrecht entstandene Strahlung auf den nachfolgenden Kristall fällt. Im Gegenzug sinkt mit entsprechender Bohrkernlänge die Ausbeute. In der nächsten Schicht bestimmt die Kristalldicke die Ausbeute. Je dicker der Kristall, umso höher die Ausbeute. Das hat vor allem bei häufigem Einsatz hochenergetischer Gammanuklide wie Jod-131 oder Indium-111 Relevanz.
Die Schicht der Photomultiplier bestimmt die Ortsauflösung der Gammakamera, hierbei können von der Positionselektronik 3 Ebenen unterschieden werden. X- und Y-Achse ergeben sich aus dem Ort des Zerfalls, definiert über Kristall und Kollimator. Die Z-Achse errechnet sich aus der auftreffenden Energie. Um nach Möglichkeit nur die spezifische Nuklidstrahlung und keine Streustrahlungsinformation im endgültigen Bild zu erhalten wird für die Signalauswertung nur Strahlungsinformation um das spezifische Fenster des Nuklides verwendet. Bei 99mTc sind das 140 KeV +/− 10 %. Als Endergebnis erhält man dann ein Graustufen oder Falschfarbenbild. Wobei im Graustufenbild der Pixel mit der höchsten Energie als „schwarz“ definiert ist und alle anderen Pixel entsprechende Abstufungen in „grau“ erhalten.
Da sich mit der klassischen Szintigraphie nur zweidimensionale Bilder generieren lassen gibt es als weitere Möglichkeit die Emissionstomographie (SPECT, Kuhl und Edwards 1963). Vereinfacht dargestellt rotiert hierbei eine Gammakamera mit zwei oder mehr Köpfen um den Patienten. Mithilfe einer Fourier-Transformation lässt sich aus den so gewonnen Daten ein Schnittbild errechnen. Klassischerweise kommt hierbei die gefilterte Rückprojektion (FBP) zum Einsatz. Mit der generellen Steigerung der Rechenkraft moderner System sind allerdings auch iterative Verfahren in der medizinischen Routine möglich geworden. Als physikalische Grenze haben sich bisher schnell ablaufende Prozesse erwiesen, da eine volle Rotation der SPECT-Kameraköpfe bis zu 30 Minuten in Anspruch nehmen kann. Dieser Nachteil wird allerdings von der zusätzlichen Möglichkeit der Bildfusion mit anderen schnittbildgebenden Verfahren wie CT oder MRT mehr als aufgewogen. In Kombination mit der CT kann als zusätzliche Information sogar die Schwächung der Gammastrahlung im Patienten über die Information des CT-Bildes berechnet werden.
Die Positronenemissionstomographie (PET) bezeichnet das technische Verfahren mit dem in der Nuklearmedizin Bilddaten aus dem Zerfall unter Abgabe von beta-plus Teilchenstrahlung, kurz Positronen gewonnen wird (Ter-Pogossian et al. 1975). Anders als bei der SPECT handelt es sich um ein statisches System, bestehend aus einem ringförmigen Detektor (Abb. 6). Positronen sind in unserem Universum nicht lange existent und lösen sich nach Kollision mit einem Elektron in eine definierte Vernichtungsstrahlung von 2 × 511 keV auf (sogenannte Annihilation), die sich diametral vom Vernichtungsort mit Lichtgeschwindigkeit ausbreitet. Bei einem ringförmigen Detektor trifft also die entstandene Vernichtungsstrahlung exakt gegenüberliegend mit einem geringen zeitlichen Unterschied auf. Mit der bekannten Formel der Geschwindigkeit lässt sich jetzt für jeden Zerfall der Entstehungsort berechnen. Je höher die Anzahl der Detektorelemente im Ring, umso so höher ist die finale Bildauflösung. Allerdings muss noch berücksichtigt werden, dass es neben echt positiven Zerfallsereignissen auch fehlerhafte Detektionen geben kann. Hier unterscheidet man sogenannte Zufallsereignisse, wo zufällig auf zwei gegenüberliegenden Detektorelementen Energie aus zwei verschiedenen Zerfallsereignissen auftrifft und Streustrahlung. Hier wird eines der beiden diametral abgegebenen Strahlungsquanten auf dem Weg zum Detektor gebeugt. Beide Arten haben gemeinsam, dass der echte Zerfallsort nicht mehr genau bestimmt werden kann.
Eine deutliche Erhöhung der Bildgenauigkeit erreicht man durch die Kombination von PET und CT. Die CT liefert eine Schwächungskorrekturkarte des gescannten Patienten zur Verbesserung der Zerfallsortberechnung. Gleichzeitig kann visuell und morphologisch eine deutlich verbesserte Bildinterpretation erreicht werden, wenn PET und CT Datensatz überlagert werden. Als weitere Spielart existieren kombinierte PET/MRT Scanner. Anfänglich zur „eierlegenden Wollmilchsau“ hochstilisiert haben sich diese Kombinationsscanner bisher außerhalb von Forschungseinrichtungen nicht flächendeckend durchsetzen können. Als bisheriges Manko stellt sich die Komplexität der Technik dar. Zum einen liefert die MRT keine physikalisch verwertbare Schwächungskorrektur und es muss sich mit weiteren Modellen ausgeholfen werden, zum anderen ist der erhoffte Auflösungsgewinn durch die MRT bei Ganzkörperprotokollen zeitlich nicht umsetzbar. Auch ist die gemeinhin postulierte Dosiseinsparung abseits sehr spezieller Fragestellungen (z. B. bei Kindern) und dem Fortschreiten der PET/CT Technik vernachlässigbar. PET/CT Scanner bilden hingegen heutzutage das Rückgrat der modernen nuklearmedizinischen Diagnostik.

Darstellbare Prozesse

Vereinfacht lassen sich nuklearmedizinisch Perfusions-, Diffusions- und Filtrationsprozesse, Stoffwechselvorgänge und Rezeptoren bildmorphologisch darstellen. Ein nuklearmedizinischer Tracer besteht entweder aus einem Molekül gekoppelt an ein Nuklid oder nur aus einem Nuklid. In der konventionellen Gammabildgebung wird am häufigsten 99mTc eingesetzt. Prinzipiell sind jedoch auch andere Gammastrahler verwendbar. In der PET-Bildgebung werden klassischerweise 18F und 68Ga eingesetzt. Als klassisches Beispiel für einen reinen Nuklidtracer dient das 131I.

Perfusion, Diffusion und Filtration

Die einfachste Möglichkeit zur Darstellung simpler Perfusions- oder Diffusionsvorgänge ist die Markierung von Kolloiden oder makroaggregierten Albuminen wie zum Beispiel 99mTc-MAA. MAA embolisiert nach Applikation im nächstgelegenen kapillären System und wird zur Darstellung der Lungenperfusion oder Shuntquantifizierung eingesetzt.
Die Clearance und somit die glomeruläre Filtrationsrate lässt sich mit einem speziell für diese Zwecke designtem Makromolekül nachweisen. Mercaptoacetylglycerin chelatiert an 99mTc (99mTc-MAG3) zeigt eine überwiegend tubuläre renale Sezernierung. Mit entsprechend zeitlich hoch aufgelöster Bildgebung der Nieren lassen sich hier seitengetrennte Informationen zu Durchblutung und Perfusion der Nieren, der renalen Clearance und der ureterovesikalen Elimination beziehungsweise den Reflux gewinnen. Somit lassen sich mit einer Untersuchung die wichtigsten Fragestellungen zur Niere, einschließlich Perfusion und Anatomie, beantworten.

Stoffwechsel

Im Bereich der Stoffwechselvorgänge befindet sich die klassische Nuklearmedizin zu Hause. Am einfachsten Nuklidtracer überhaupt lässt sich die Idee der nuklearmedizinischen Darstellung von Stoffwechselvorgängen beschreiben. Von der stabilen Variante des Jods (127I) existieren verschiedene Nuklide, von denen drei hauptsächlich Anwendung finden. Der Gammastrahler 123I (Zerfall über Elektroneneinfang), der Positronenstrahler 124I und der Betastrahler 131I (mit zusätzlicher Gammakomponente). Somit stehen von einem Element verschiedene medizinische Möglichkeiten für die Bildgebung (Gamma- und PET-) und die Therapie zur Verfügung. Die Schilddrüse ist das einzige Organ im menschlichen Körper welches Jod benötigt und verstoffwechselt. Das Organ entnimmt mit der Nahrung aufgenommenes Iodid dem Blut, verstoffwechselt dieses zu elementaren Jod (Iodination) und anschließend zum Ausgangsmolekül der Schilddrüsenhormone, dem Thyreoglobulin (Iodisation). Dabei ist es für das Organ irrelevant, welches Nuklid des Jods zur Verfügung steht. Äquivalent zum Jod verhält sich das 99mTc-Pertechnetat.
Zur Darstellung des Knochenstoffwechsels stehen multiple Technetium gekoppelte Bisphosphonate zur Verfügung. Ein häufig zum Einsatz gebrachter Tracer ist das 99mTc-Methylendiphosphonat. Mit diesem Tracer lassen sich in einer Untersuchung Perfusion, Diffusion und Stoffwechsel darstellen. In der ersten Phase, der Perfusionsphase lässt sich direkt nach intravenöser Injektion ein Abbild der Durchblutung erstellen. Wenige Minuten später lassen sich in der Weichteilphase Regionen mit verminderter oder vermehrter Diffusion darstellen und schlussendlich nach einigen Stunden Einwirkzeit der Knochenstoffwechsel als Korrelat der Osteoblastenaktivität (Abb. 7).
Die medizinische Revolution der Hybridbildgebung ist angeführt durch den Positronenstrahler 18F und der damit einhergehenden PET-Bildgebung über radioaktiv markiert Glucose (18F-FDG). FDG steht als Abkürzung für 2-Fluor-2-desoxy-D-glucose und ist ein Strukturanalogon der D-Glucose mit Ersatz einer OH-Gruppe durch 18F. Das Analogon wird vom menschlichen Körper wie normale Glucose in den regulären Glucosestoffwechsel (Citratzyklus) der Zellen überführt, kann jedoch nach Phosphorylierung durch die Hexokinase nicht weiter verstoffwechselt werden (Sokoloff et al. 1977). Diese metabolische Falle führt zu einer relativ vermehrten Anreicherung in Zellen mit erhöhtem Stoffwechselumsatz. Dazu zählen vor allem Tumorzellen und Immunzellen im Bereich entzündlicher Aktivität. Die Kombination der PET Daten mit der CT zur PET/CT ermöglicht eine exakte anatomische Zuordnung und erklärt den hohen diagnostischen Stellenwert der 18F-FDG PET/CT in Onkologie und Entzündungsdiagnostik.

Rezeptoren

Die Urologie ist das Lehrstück einer erfolgreichen nuklearmedizinischen Rezeptorbildgebung. Eine zentrale Rolle spielt hierbei die Glutamat Carboxypeptidase 2, medizinisch viel besser bekannt unter der gängigen Abkürzung PSMA als Kurzform für Prostata-spezifisches Membran Antigen. Die Glutamat Carboxypeptidase 2 ist ein Transmembranprotein welches mit spezifischen Rezeptortracern an der aktiven Molekülbindungstasche adressiert werden kann. Nach Aktivierung wird der Transmebranrezeptor internalisiert und verstoffwechselt. So gelangen auch die 68Ga oder 18F gekoppelten PSMA-Liganden in die Zelle und reichern sich dort an (Hofmann et al. 2018). Das Prostatakarzinom eignet sich besonders für die PSMA-Bildgebung, da die Karzinomzellen eine massiv erhöhte Rezeptorexpression gegenüber allen anderen Zellen des menschlichen Körpers zeigen (Abb. 8). Diese Besonderheit ermöglicht auch die gezielte und erfolgreiche Krebstherapie über 177Lu- oder 225Ac-PSMA (Sartor et al. 2021).
Danksagung
Mit besonderem Dank an Pedro Fragoso Costa für die Abbildungen.

Zusammenfassung

  • Strahlung von Innen; alpha-, beta- und gamma-Strahlung
  • Perfusions-, Diffusions- und Filtrationsprozesse, Stoffwechselvorgänge und Rezeptoren. Von Henri Becquerel zum PET/CT.
  • Iod für die Schilddrüse, PSMA für die Prostata.
Literatur
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Becquerel H (1896) Sur les radiations émises par phosphorescence. Comptes rendus de 1’Academie des Sciences Paris 122:420–421
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