Das Phäochromozytom ist ein katecholaminproduzierender, meist benigner Tumor des Nebennierenmarks. Extraadrenale sind selten und gehen aus den Ganglien des sympathischen Grenzstrangs hervor und warden deshalb als Paragangliom bezeichnet. In 10–15 % der Fälle findet sich eine maligne Entartung. Das Hauptsymptom des Phäochromozytoms ist die arterielle Hypertonie, die auch anfallsweise auftreten kann. Der laborchemische Nachweis gelingt durch die Bestimmungen von Normetanephrin und Metanephrin im 24-Stunden-Sammelurin oder im Blut-Plasma. Organbegrenzte Phäochromozytomen sollten operativ, wenn technisch möglich, minimalinvasiv entfernt werden. Bei malignen Phäochromozytomen oder dem Nachweis von Metastasen wird ein multimodaler Therapieansatz verfolgt.
Die Inzidenz des Phäochromozytoms liegt bei etwa 1–2/1.000.000 Einwohner pro Jahr (Goldstein et al. 1999; Pacak et al. 2001). Das Phäochromozytom tritt ohne Präferenz für ein Geschlecht in jedem Lebensalter auf, wobei ein Häufigkeitsgipfel zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr besteht. Bei Patienten mit Hypertonie beträgt die Prävalenz für ein Phäochromozytom etwa 0,1−0,5 % (Omura et al. 2004). Da in Autopsiestudien bei Hypertonikern die Inzidenz bis zu 6-mal höher ist, wird angenommen, dass Phäochromozytome zu Lebzeiten häufig unentdeckt bleiben (Khorram-Manesh et al. 2004). Ein Phäochromozytom kann in ca. 25–30 % der Fälle eine genetische Ursache haben und familiar gehäuft im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ 2, der Neurofibromatose Typ 1 (Morbus Recklinghausen) und bei Patienten mit von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHLS) auftreten.
Ätiologie und Pathogenese
Phäochromozytome sind in 80–90 % im Nebennierenmark lokalisiert und gehen aus den chromaffinen Zellen hervor. Extraadrenale Manifestationen haben ihren Ursprung in der Fetalperiode und kommen in ca. 10–20 % der Fälle in den sympathischen paravertebralen Ganglien als sog. Paragangliome vor. Phäochromozytome sind in 85–90 % benigne, treten in ca. 90 % der Fälle einseitig und in etwa 10 % bilateral auf.
Malignität besteht bei ca. 10–15 % der adrenalen Phäochromozytome und ca. 30 % der extraadrenalen Manifestationen.
Symptomatik
Das Hauptsymptom arterielle Hypertonie findet bei etwa 50–60 % der Betroffenen.
Durch die Überproduktion von Katecholaminen (Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin) entstehen paroxysmale oder persistierende Hypertonie, die sekundär mit Kopfschmerzen, Schwindel, Schwitzen und Tachykardie einhergehen. Die paroxysmale Form tritt etwa bei einem Drittel der Patienten auf und kann kurzzeitig Blutdruckwerte bis 300 mmHg erreichen. Die Symptom-Trias Kopfschmerzen, Herzklopfen und Schwitzen, sowie das gleichzeitige Vorhandensein eines Hypertonus ist wegweisend für die Diagnosestellung eines Phäochromozytoms. Sekundäre Symptome wie Herzrhythmusstörungen, Palpitationen, Blässe, Gewichtsverlust, Übelkeit und Erbrechen, Nervosität oder auch Schwäche und Müdigkeit sind Folgen des Bluthochdruckes.
Diagnostik
Bei jedem neu diagnostizierten Hypertoniker unterhalb des 50. Lebensjahr sollte mit Hilfe der Basislabordiagnostik ein Phäochromozytoms ausgeschlossen werden. Allgemeine Screening-Maßnahmen aller Hypertoniepatienten werden aus Kostengründen und wegen der niedrigen Prävalenz des Phäochromozytoms nicht empfohlen. Besteht ein Phäochromozytom-Verdacht empfiehlt die Leitlinie mittlerweile als Eingangstest zunächst die Bestimmung von Metanephrin und Normetanephrin aus gefrorenem EDTA-Plasma. Im Falle einer erhöhten Konzentration, die noch kleiner als die dreifache Referenzbereichsobergrenze ist, erfolgt eine Kontrollmessung. Erst wenn dreifach oberhalb der Norm erhöhte Werte gemessen werden, kommt die Bestimmung der Katecholamine und der gesamten Metanephrine/Normetanephrine im 24-Stunden-Sammelurin zur Anwendung. Bestätigen sich erneut pathologische Katecholamin-Konzentrationen im Urin, wird die Durchführung eines Clonidin-Suppressionstests empfohlen.
Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf ein Phäochromozytom, Abb. 1.
Abb. 1
Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf Phäochromozytom. (aus Siewert et al. 2007)
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Vor der Labordiagnostik sollten interferierende Medikamente, z. B. Clonidin, Alpha-Blocker, Antidepressiva oder Sympathomimetika abgesetzt werden, Diuretika, Kalziumantagonisten, Sartane und ACE-Hemmer hingegen sind unbedenklich.
Der laborchemische Nachweis eines Phäochromozytoms wird durch die Plasma-Bestimmung der Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin oder deren Metabolite Metanephrin und Normetanephrin erbracht im 24-h-Sammelurin gesichert.
Eine Katecholamin-Konzentration über 200 ng/l ist beweisend für ein Phäochromozytom, wohingegen unterhalb von 50 ng/l ein negatives Testergebnis vorliegt.
Die Sensitivität liegt bei 2- bis 3-maliger Bestimmung über 95 %. Bei Verdacht auf ein malignes Phäochromozytom sollten zusätzlich Dopamin und Homovanillinsäure mitbestimmt werden. Die Blutentnahme erfolgt nach 30 min Ruhelagerung in waagerechter Position. Konzentrationen oberhalb von 2000 ng/l sind als pathologisch anzusehen, unterhalb von 500 ng/l als Normalbefund. Der am besten etablierte Suppressionstest ist der Clonidin-Hemmtest. Er dient bei nur mäßig erhöhten Katecholaminmetaboliten zur Bestätigung des klinischen Verdachts auf ein Phäochromozytom. Das Prinzip beruht darauf, dass Clonidin durch zentral-nervöse Stimulation von Alpha2-Rezeptoren den Sympathikotonus senkt, sodass bei Gesunden Plasmaadrenalin und -noradrenalin abfallen. Bei Vorliegen eines Phäochromozytom bleiben die erhöhte Plasma-Katecholamin-Konzentration durch Clonidin unbeeinflusst. Die Voraussetzung für diesen Test sind systolische Blutdruckwerte über 120 mmHg. Nach Clonidineinnahme sinken bei gesunden Patienten infolge zentraler Hemmung des sympathischen Nervensystems die Katecholaminmetaboliten ab, nicht dagegen bei Patienten mit einem Phäochromozytom. Nach der laborchemischen Sicherung der Diagnose ist eine Lokalisationsdiagnostik notwendig. Dabei sind Computertomografie (CT) und Kernspintomografie (MRT) für die Darstellung der Nebennierenregion geeignet. Bei extraadrenalen Manifestationen werden ergänzend funktionelle bildgebende Verfahren wie die MIBG-Szintigrafie oder auch das kombinierte DOPA-PET/CT(Dihydroxyphenylalanin-Positronenemissionstomografie) eingesetzt:
Die Sonografie dient im Rahmen von Routineuntersuchung dazu pathologische Befunde oder Raumforderungen der Nebennieren zu entdecken.
Computer- und Magnetresonanztomografie sind die bildgebenden Verfahren der Wahl. Die hohe Signalintensität von Phäochromozytomen erleichtert den Nachweis in der Magnetresonanztomografie, besonders bei extraadrenalen Formen. In der Bildgebung weist die charakteristische polyzystische Struktur (sog. „Schweizer-Käse-Struktur“) auf ein Phäochromozytom hin.
Die Szintigrafie mit 131Jod-Meta-Benzylguanidin dient zum Ausschluss bzw. Nachweis extraadrenaler Phäochromozytome oder Metastasen.
Das DOPA-PET liefert derzeit den zuverlässigsten Nachweis von Absiedlungen außerhalb der Nebennieren
Sobald ein Phäochromozytom gesichtet ist, sind Vorsichtsmaßnahmen einzuhalten, um kritische Blutdruckanstiege, z. B. bei körperlicher Anstrengung zu vermeiden.
Da Phäochromozytome auch ohne klinische Symptome vorkommen, muss bei jeder zufällig entdeckten Nebennierenraumforderung (Inzidentalom) immer ein Phäochromozytom ausgeschlossen werden.
Therapie
Die Therapie der Wahl eines lokal-begrenzten Phäochromozytoms ist die operative Entfernung.
Vor dem Eingriff ist für 10–14 Tage eine medikamentöse Vorbehandlung mit einem Alpha-Rezeptorblocker (z. B. Phenoxybenzamin) zwingend notwendig, um während der Operation eine exzessive, vital gefährdende Katecholaminausschüttung mit Blutdruckkrisen zu verhindern. In der postoperativen Phase droht ein kritischer Blutdruckabfall, der durch Hypovolämie und infolge desensibilisierter Alpha-Rezeptoren verursacht werden kann. Mittel der Wahl zur Vermeidung ist Phenoxybenzamin, ein irreversibler nichtselektiver a-Rezeptor-Antagonist, der über die Blockade vor allem von a1-adrenergen Rezeptoren die Katecholamin-induzierte Vasokonstriktion aufhebt und zur Vasodilation der Arteriolen und Venen führt. Die Dosierung wird individuell festgelegt und richtet sich nach dem Absinken des Blutdrucks. Begonnen wird mit zweimal 10 mg Phenoxybenzamin pro Tag. Unter engmaschiger Blutdruckkontrolle erfolgt die Dosissteigerung um 10 mg/die bis zur Zieldosis von 150 mg/die, verteilt auf vier tägliche Gaben. Typische Nebenwirkungen sind Tachykardie, orthostatische Dysregulation, Miosis, gastrointestinale Beschwerden und Rhinitis. Das Anschwellen der Nasenschleimhaut gilt als Hinweis auf eine effektive Alpha-Rezeptoren-Blockade. In Falle erwünschter Nebenwirkungen können symptomatische Beta-Rezeptorblocker gegeben werden. Alpha-Blocker müssen in jedem Fall vor einem Beta-Blocker eingenommen werden, da sonst durch die Blockade peripherer vasodilatorischer Beta-Rezeptoren ein paradoxer Blutdruckanstieg mit hypertensiver Krise droht.
Bei gleichzeitiger Gabe von Alpha- und Beta-Blockern kann eine Herzinsuffizienz auftreten.
Lokal-begrenzte Tumoren bis 6 cm Größe sollten laparoskopisch oder roboter-assistiert laparoskopisch entweder trans- oder retroperitoneal entfernt werden. Bei größeren Tumoren sollte die Anwendung minimalinvasiver Techniken spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben. Sobald Hinweise für eine Lokalinvasion vorhanden sind, besteht die Indikation zur offenen Adrenalektomie. Im Falle bilateraler Tumore sind organerhaltende Teilentfernungen (sog. subtotale Adrenalektomie), sofern möglich anzustreben, um eine lebenslange Glukokortikoid-Substitution zu umgehen. Besteht ein Malignomverdacht oder ein Tumor > 6 cm Größe wird eine offene Operation empfohlen.
Der Zugangsweg hängt von Tumorgröße und -Lage ab. Der transabdominale Zugang über einen Subkostalschnitt eignet sich besonders für den Fall einer Erweiterung der Operation. Der technisch schwierigere thorakoabdominale Zugang über den 9. Interkostalraum verschafft eine bessere Exploration des Retroperitonealraumes und erleichtert so die Entfernung größerer Tumore.
Neben operativer Erfahrung und exakter Blutdruckeinstellung vor der Operation sind peri- und postoperatives Management ebenso von zentraler Bedeutung für den Behandlungserfolg.
Perioperativ gehören zentralvenöse Zugänge und eine invasive arterielle Blutdruckmessung zum Standard für ein engmaschiges Kreislaufmonitoring. Die postoperative Überwachung erfolgt auf einer Intensivstation.
Um exzessive Katecholamin-Ausschüttung mit Blutdruckkrisen während der Operation zu verhindern, sollten direkte taktile Manipulationen am Tumor unbedingt vermieden werden. Hier ist für den Operateur ein direkter Sichtkontakt auf einen Überwachungsmonitor hilfreich.
Kommt es trotz aller Vorsichtsmaßnahmen zu einem kritischen Blutdruckanstieg, kann so lange abgewartet werden, bis die Katecholamine wieder metabolisiert sind. Sobald die Blutversorgung der Nebenniere unterbunden ist, ergeht die Information an den Narkosearzt. In der postoperativen Phase, besonders in den ersten 24 Stunden, sind die Herzkreislauf- und Diureseverhältnisse engmaschig zu überwachen. Nach der Entfernung eines hormonaktiven Phäochromozytoms kann trotz adäquater Blutdruckeinstellung vor der Operation die antihypertensive Medikation bis zu 24 Stunden nach dem Eingriff notwendig sein.
Beim Ausschleichen der Blutdruckmedikamente ist besondere Vorsicht geboten, da der Katecholamin-Entzug kritische Kreislaufhypotonien zur Folge haben kann. Dem entgegen wirkt eine ausreichende Volumensubstitution während Vorbereitung der Operation.
Bei inoperablen oder metastasierten Tumoren sind hauptsächlich konservativ-medikamentöse Therapieoptionen sinnvoll. Dann stehen Blutdruckeinstellung und symptomorientierte oder roborierende Maßnahmen im Vordergrund. Zur Blutdruckeinstellung kommen häufig Alpha-Rezeptorblocker oder α-Methyl-p-Tyrosin (Hemmung der Katecholamin-Synthese). Im metastasierten Stadium besteht die Option einer 131 J-MIBG-Therapie ( 123Jod-Metaiodobenzylguanidin), sofern MIBG- positive Absiedelungen vorhanden sind. Die Ansprechrate liegt bei ca. 50 %, wobei eine komplette oder 50-prozentige Remission in ca. einem Viertel der Fälle beobachtet wird. Die Chemotherapie wird nach erfolgloser 131J-MIBG-Therapie und rascher Progredienz empfohlen und besteht aus einer Kombination von Cyclophosphamid, Vincristin und Dacarbazin. Ein Therapieansprechen wird bei 57 % der Patienten beobachtet und wird definiert als eine Reduktion der Tumormasse um mehr als 50 %. In bis zu 15 % der Fälle wird eine komplette und in ca. 40 % eine partielle Remission erreicht. Bei nicht mehr operablen malignen Phäochromozytomen kann ein Tumor-Debulking auch bei inkompletter Resektion eine Option vor der Chemotherapie sein.
Prognose und Verlauf
Das benigne Phäochromozytom gilt bei über der Hälfte der Patienten nach der Operation als geheilt. In der Nachsorge sind jährliche Kontrollen empfohlen. Rezidive oder Metastasen eines primär gutartigen Tumors (beträgt ca. 15 %) lassen sich durch den Nachweis von Katecholaminen im Urin sichern. Maligne Phäochromozytome haben eine schlechte Prognose und metastasieren vor allem ossär in Schädelkalotte und Wirbelsäule, aber auch in Lunge, Leber und Lymphknoten. Sofern keine vollständige Tumorentfernung mehr möglich ist oder Metastasen vorliegen, steht die 131 J- MIBG-Therapie MIBG-positiver Läsionen als palliativer Therapieansatz zur Verfügung. Bei rascher Progredienz können verschiedene chemotherapeutische Optionen genutzt werden. Die begleitend symptomatische antihypertensive Therapie spielt eine entscheidende Rolle in der Langzeittherapie maligner, multifokaler oder rezidivierender Phäochromozytome.
Differenzialdiagnostik
Ein Phäochromozytom sollte bei allen Formen der arteriellen Hypertonie ausgeschlossen werden, besonders wenn ein paroxysmal anfallsweiser Bluthochdruck auftritt. Tatsächlich wird bei diesem Leitsymptom lediglich in etwa einem Drittel der Fälle ein Phäochromozytom gefunden. Als wichtige Differenzialdiagnosen gelten die Hyperthyreose, eine fortgeschrittene Niereninsuffizienz oder aber die Hyperglykämien eines Diabetes mellitus. Der Missbrauch von Sympathomimetika (Amphetaminen oder Kokain) kann zu einer vergleichbaren Hypertonie führen und ist bei entsprechenden Begleitsymptomen zu beachten.
Besteht in der Schwangerschaft der Verdacht auf ein Phäochromozytom, sollte bei der Diagnosesicherung zum Schutz des Ungeborenen keine Zeit verloren werden. Ohne Behandlung versterben etwa die Hälfte aller Mütter während der Schwangerschaft. Im Falle eines positiven Ergebnisses in der biochemischen Untersuchung ist eine Magnetresonanztomografie indiziert. Im 3. Trimenon wird mit einem Alpha-Rezeptorblocker begonnen. Sobald das Kind die vollständige Reife erreicht, wird eine Schnittentbindung in Narkose mit simultaner Entfernung des Phäochromozytms empfohlen.
Phäochromozytome bei Kindern
Phäochromozytome treten häufiger bei Erwachsenen als bei Kindern auf und sind bei Kindern nur selten maligne.
Bei Kindern sind Phäochromozytome häufiger bilateral, multifokal und außerhalb der Nebennieren lokalisiert. In der frühen Kindheit treten vermehrt histopathologisch undifferenzierte Tumoren auf.
Das Neuroblastom stellt bei Kindern eine unreife und hochmaligne Form des Phäochromozytoms dar und kann sich in reifes Gewebe umdifferenzieren oder sich besonders im ersten Lebensjahr spontan zurückbilden.
Zusammenfassung
Arterielle Hypertonie als Leitsymptom mit anfallsweise auftretenden Blutdruckentgleisungen.
Typische Symptom-Trias Kopfschmerzen, Herzklopfen und Schwitzen.
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