Physiologie und Pathophysiologie der Nieren und Harnleiter

Die funktionelle Einheit der Niere ist das Nephron. Jede Niere beherbergt hiervon etwa 1,2 Millionen. Dies ist etwa dreimal so viel, wie für eine uneingeschränkte Funktion notwendig wäre. Ein Nephron ist 4,5–6,5 cm lang. Es besteht aus dem Nierenkörperchen (Malpighi-Körperchen) mit dem Glomerulum und dem daraus hervorgehenden Nierenkanälchen (Tubulus) sowie den dieses System speisenden und umgebenden kapillären Gefäßstrukturen. Der Durchmesser eines Glomerulums beträgt rund 0,2 mm und der des Tubulus im Schnitt 0,05 mm. Ein Tubulus wird von einer einlagigen Schicht spezialisierter Epithelzellen gebildet und ist strukturell und funktionell in verschiedene Abschnitte gegliedert. Tab. 1 gibt in vereinfachter Form die gebräuchlichen Bezeichnungen der einzelnen Abschnitte eines Nephrons wieder.

Die Epithelzellen der Tubuli weisen eine polarisierte Organisation auf mit einer apikalen Seite, welche die Wand des Harn transportierenden Tubuluslumens bildet und einer basolateralen Seite, die dem Interstitium und den die Tubuli umflechtenden Blutkapillaren zugewandt ist. Die apikale Membran des proximalen Tubulus ist bürstenartig mit Mikrovilli besetzt, die zur Vergrößerung der Membranfläche dienen (Bürstensaummembran). Die basolaterale Membran ist durch tiefe Membraneinfaltungen gekennzeichnet (basales Labyrinth).

Die Nephrone sind longitudinal in Richtung Papille arrangiert, wobei deszendierende und aszendierende Abschnitte eines Tubulus in unmittelbarer Nachbarschaft liegen und antiparallel verlaufen. Nach der Lage der Nephrone unterscheidet man oberflächliche kortikale von tiefen medullären Nephronen. Kortikale Nephrone reichen bis an die Mark-Rinden-Grenze und medulläre Nephrone bis tief ins Mark und die Papille (Abb. 1). Der schematische Aufbau des Tubulussystems ist in Abb. 2 dargestellt.

Die Nierenarterien (Aa. renales) entspringen der Aorta descendens in der Höhe L1–L2. Die Äste einer A. renalis zweigen sich in Aa. segmentales und weiter in die Aa. interlobares auf. Diese ziehen zwischen benachbarten Markpyramiden ins Parenchym und bilden an der Mark-Rinden-Grenze die Aa. arcuatae. Ihnen entspringen die radiär zur Rinde ziehenden Aa. interlobulares. Aus ihnen zweigen die Arteriolae glomerulares afferentes (afferente Arteriolen, Vasa afferentia) ab, die im Glomerulum ein knäuelartiges Kapillargeflecht bilden (glomeruläres Kapillarnetz), um sich dann wieder zu Arteriolae glomerulares efferentes (efferente Arteriolen, Vasa efferentia) zu vereinigen. Im glomerulären Kapillarnetz findet die Filtration der Plasmaflüssigkeit ins Glomerulum und somit die Bildung des Primärharns statt. Aus den Vasa efferentia der kortikalen Nephrone formiert sich ein peritubuläres Netzwerk, dessen Kapillaren die kortikalen Nephrone eng umflechten und deren Effluat in die Vv. interlobulares und die Vv. arcuatae mündet. Die efferenten Arteriolen juxtamedullärer Glomeruli dienen als Ursprung der Arteriolae rectae, welche parallel zu den medullären Nephronen ins Nierenmark verlaufen und diese mit einem dichten Kapillarnetz umspinnen. Die Venulae rectae leiten das Blut dann zu den Vv. arcuatae und weiter über die Vv. interlobares zur V. renalis. Die Nierenvenen münden direkt in die V. cava inferior. Das Gefäßsystem der Niere ist somit ein Pfortadersystem mit zwei hintereinander geschalteten Kapillarnetzwerken (Abb. 1).

Der intrarenale Verlauf des arteriellen Mitteldruckes ist von einem ersten Abfall in den Vasa afferentia von ca. 115 auf 60 mmHg und einem weiteren Abfall im Bereich der Vasa efferentia von ca. 50 auf 25 mmHg gekennzeichnet. Im Bereich der Glomerulumkapillaren sowie der peritubulären Kapillaren kommt es aufgrund des großen Gesamtgefäßquerschnittes kaum zu einem Druckabfall. Die Strömungswiderstände von Vasa afferenia und Vasa efferenia bestimmen die Durchblutung und die Druckverhältnisse in den Glomerulumkapillaren. Sie unterliegen einer ausgeprägten Autoregulation und bestimmen entscheidend die Nierendurchblutung und glomeruläre Filtration (Abschn. 3).

Etwa alle 4–5 min passiert das gesamte Blutvolumen einmal die Nieren. Pro Minute gelangen etwa 1,2–1,3 l Blut über die Nierenarterien in die Nieren. Da die glomeruläre Filtration das Plasma, nicht jedoch das Gesamtblut betrifft, ist die physiologisch relevante Größe der renale Plasmafluss (RPF). Er beträgt etwa 500–600 ml/min. Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ist das Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit von der Gesamtheit aller Glomeruli filtriert wird. Sie beträgt etwa 20 % des RPF, also 120 ml/min (rund 170 l/Tag). Der Anteil der GFR am RPF (GFR/RPF) wird als Filtrationsfraktion (FF) bezeichnet. Pro Minute verlassen somit 1–2 ml Flüssigkeit die Nieren als Urin über die Harnleiter.

Der Sauerstoffverbrauch der Nieren ist mit insgesamt 1,2 l/min sehr hoch, was den hohen Anteil der Nieren am Herz-Zeit-Volumen von ca. 20–25 % erklärt. Dabei besteht ein deutlicher Unterschied zwischen Rinden- und Markdurchblutung, wobei auf die Rindendurchblutung etwa 90 % und auf die des Marks etwa 10 % entfallen. Die Durchblutung in der Rinde beträgt 5 ml/g, im äußeren Mark 2 ml/g und im inneren Mark 0,5 ml/g (Abb. 1). Der Sauerstoff-Partialdruckgradient von der Rinde ins Mark weist daher einen beträchtlichen Gradienten auf. Als Konsequenz daraus ergibt sich, dass aktiver Transport nur in der Nierenrinde und im äußeren Mark möglich ist, im inneren Mark können hingegen nur passive Transportprozesse ablaufen. Zusätzlich zum basalen Verbrauch für die Strukturerhaltung verbraucht die Niere umso mehr Sauerstoff, je höher die NaCl-Transportleistung ist, was durch den hohen Bedarf an Adenosintriphosphat (ATP) für die Aktivität der Na⁺/K⁺-ATPase (siehe unten) zu erklären ist. Trotz des hohen Sauerstoffverbrauchs ist aufgrund der hohen renalen Durchblutung die Sauerstoffausschöpfung relativ gering. Im Nierenvenenblut beträgt die Sauerstoffsättigung immer noch ca. 90 %.

Zur Deckung ihres Energiebedarfs und Bildung von ATP bedienen sich die proximalen Tubuluszellen des Abbaus freier Fettsäuren und der Ketonkörper β-Hydroxybutyrat und Azetazetat. Glykolyse findet in diesen Zellen nicht statt. Distale Tubuli und Sammelrohre sind hingegen zur aeroben und anaeroben Glykolyse befähigt.

Die proximalen Tubuluszellen spielen eine wichtige Rolle im Glukosestoffwechsel. Einerseits sind sie in der Lage, die Aminosäuren Alanin und Serin zu bilden, welche in der Leber zur Glukoneogenese herangezogen werden können und so der indirekten Glukosebereitstellung für den Gesamtorganismus zu dienen. Bei azidotischer Stoffwechsellage hingegen nehmen die proximalen Tubuluszellen die aus der Leber stammende Aminosäure Glutamin auf (18 in Abb. 4B) und bilden mit Hilfe der mitochondrialen Glutaminase sowie der Glutamatdehydrogenase (20 und 21 in Abb. 4B) α-Ketoglutarat (2-Oxoglutarat). Dieses wird schließlich zu Glukose metabolisiert und ins Blut abgegeben. Auf diese Weise kann die Niere bei Azidose etwa die Hälfte des Gesamtbedarfs an Glukose decken. Die dabei anfallenden NH₄⁺-Ionen gelangen ins Tubuluslumen und dienen der renalen Säureelimination (Abschn. 4.2.1, „Ausscheidung von Ammonium“). Laktat kann ebenfalls zur Glukoneogenese herangezogen werden.

Die Zellen des proximalen Tubulus sind außerdem wichtigster Bildungsort für die Aminosäure Arginin, welche aus Aspartat und Citrullin gebildet wird. Eine wichtige Rolle kommt ihr auch beim Abbau von Proteinen und Peptiden zu (Abschn. 4.2.1, „Transport von Aminosäuren, Peptiden und Proteinen“). Ist beispielsweise im Rahmen einer Niereninsuffizienz der Abbau von Hormonen betroffen, so zieht dies weitreichende endokrine Störungen nach sich.

Die Nierenrinde beherbergt die sphärischen Nierenkörperchen (Malpighi-Körperchen), welche aus dem Glomerulum und der Bowman-Kapsel bestehen. Ein Glomerulum weist einen Gefäßpol auf, an welchem Vas afferens und Vas efferens in die Kapsel ein- bzw. austreten und einen Harnpol, an dem das Tubulussystem seinen Ursprung nimmt. Das Nierenkörperchen wird somit aus einer doppellagigen Epithelzellschicht gebildet, welche sich als Fortsetzung aus dem Tubulusepithel bildet. Sie bekleidet mit ihrem inneren viszeralen Blatt die 30–40 Kapillarschlingen, welche sich aus Vas afferens und Vas efferens formieren und bildet mit ihrem äußeren parietalen Blatt die Abgrenzung zum umliegenden Gewebe. Zwischen den beiden Blättern befindet sich der Bowman-Kapselraum, in welchen der Primärharn als Ultrafiltrat des Blutplasmas durch die Kapillarschlingen abgepresst wird. Das Kapillarendothel ist teilweise durch Poren mit einem Durchmesser von 50–100 nm fenestriert und liegt einer geschlossenen Basalmembran auf. Deren gegenüberliegende Seite wird von Podozyten bekleidet, die mit ihren sogenannten Fußfortsätzen die Basalmembran flächig bedecken. Dabei greifen die Fußfortsätze benachbarter Podozyten wie Puzzleteile so ineinander, dass dabei Filtrationsschlitze entstehen. Zwischen diesen ist eine Schlitzmembran ausgespannt, die Schlitzporen mit einem Durchmesser von 3–5 nm aufweist. Der glomeruläre Filter wird also durch Kapillarendothel, Basalmembranen, Podozyten und Schlitzmembran gebildet. Die Strukturen des glomerulären Filters tragen durch ihren Besatz mit Proteoglykanen negative Fixladungen, eine Eigenschaft, die für die Selektivität für die zu filtrierenden Stoffe essenziell ist. Die dadurch bedingte Retention negativ geladener Teilchen auf der Blutseite des Filters bedingt eine elektrische Potenzialdifferenz von etwa 1,5 mV, wodurch die Filtration von Kationen begünstigt und jene von Anionen benachteiligt wird (Permselektivität). Weiterhin befindet sich zwischen den Kapillarschlingen das intraglomeruläre Mesangium. Es wird aus Mesangialzellen gebildet, welche zur Phagozytose fähig sind, kontraktile Eigenschaften haben und an der Bildung der Extrazellulärmatrix mitwirken. Am Gefäßpol befindet sich ausgespannt zwischen Vas afferens und Vas efferens extrazelluläres Mesangium, dessen Zellen Teil des juxtaglomerulären Apparates sind.

Der juxtaglomeruläre Apparat ist eine Funktionseinheit, die einem einzelnen Nephron die Möglichkeit zur Kommunikation zwischen Glomerulum und zugehörigem distalen Tubulus ermöglicht. Die Elemente des juxtaglomerulären Apparates sind das extraglomeruläre Mesangium, die Zellen des Polkissens und die Macula densa. Unter dem Polkissen versteht man präglomeruläre granulierte Zellen um das Vas afferens, die myoepitheliale Eigenschaften aufweisen, sympathisch innerviert und zur Bildung und Freisetzung der Peptidase Renin befähigt sind (Abschn. 6.2.1). Unter der Macula densa versteht man jenen Teil des distalen Tubulus, der mit dem ihm zugehörigen Glomerulum am Gefäßpol in Kontakt tritt und über spezialisierte Zellen eine Rückmeldung und Anpassung des glomerulären Filtrations- und tubulären Transporterfolgs gestattet. Abb. 3 zeigt den schematischen Aufbau des Nierenkörperchens (Glomerulum) und des juxtaglomerulären Apparates.

Die Filtrierbarkeit eines Stoffes hängt nicht nur von dessen Molekülradius, sondern auch von seiner elektrischen Ladung ab. Stoffe bis zu einem Molekülradius von <1,8 nm (10 kDa) sind frei filtrierbar wie etwa Elektrolyte, Glukose, Aminosäuren, Kreatinin, Inulin, Polysaccharide bis zu einer Größe von 55 Molekülen oder Peptide bis zu einer Länge von etwa 75 Aminosäuren. Hinsichtlich niedermolekularer Substanzen hat der Primärharn, also das Ultrafiltrat des Glomerulums, nahezu die gleiche Zusammensetzung, Osmolarität und pH-Wert wie das Blutplasma (isoton, pH 7,4), ist frei von Zellen und enthält nur in sehr geringem Ausmaß Peptide und kleinmolekulare Proteine. Stoffe mit einem Molekülradius von >4,4 nm (50 kDa) wie beispielsweise Globuline sind praktisch nicht filtrierbar. Auch kleinmolekulare Moleküle, die an Plasmaproteine gebunden sind, wie Fe²⁺ oder Ca²⁺, können den glomerulären Filter nicht passieren. Kleinere filtrierte Plasmaproteine werden fast vollständig tubulär resorbiert (Abschn. 4.2.1). Physiologischerweise beträgt die tägliche Proteinausscheidung mit dem Harn weniger als 150 mg. Für Stoffe mit einem Molekülradius zwischen 1,8 und 4,4 nm, wie Serumalbumine oder Myoglobin, ist die Filtration ladungsabhängig. Wie oben erwähnt, lassen die fixen negativen Wandladungen an Epithelzellen, Basalmembranen und Podozyten negativ geladene Makromoleküle bei gleichem effektivem Molekülradius schlechter passieren als neutrale oder positiv geladene (Permselektivität). Ein Verlust dieser negativen Ladungen, der beispielsweise bei entzündlichen Erkrankungen des Glomerulums vorkommt, begünstigt daher die Ausscheidung negativ geladener Proteine wie Albumin oder Myoglobin (selektive Proteinurie).

Mit knapp unter 25 % des Herzzeitvolumens sind die Nieren gemessen am Organgewicht sehr stark durchblutet (renaler Blutfluss, RBF). Die ausreichende Sauerstoffversorgung (Abschn. 2.2 und 2.3) ist zur Gewährleistung der Transportprozesse essenziell. Da in der Niere wie in allen Kapillaren des Körpers Blutplasma gefiltert wird, ist der renale Plasmafluss (RPF) eine relevante Größe und errechnet sich wie folgt:

Der Anteil des RPF, der pro Zeiteinheit filtriert wird, wird als glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bezeichnet und liegt bei ca. 120 ml/min korrigiert auf die Körperoberfläche (1,73 m²), also bei 20–25 % des RPF. Das Verhältnis GFR/RPF wird als Filtrationsfraktion (FF) bezeichnet.

Zur Bestimmung des RPF eignet sich jede Substanz, die in der Niere exkretiert, weder im Organ gebildet noch abgelagert oder metabolisiert wird und deren Konzentration im renal-arteriellen und renal-venösen Plasma bestimmbar ist. Idealerweise handelt es sich dabei um Substanzen, die im Zuge einer Nierenpassage praktisch vollständig dem Plasma entzogen werden. Eine Substanz, die diese Eigenschaft nahezu perfekt erfüllt, ist Para-Amminohippursäure (PAH), deren Exkretion rund 90 % beträgt. In diesem Fall entspricht die Clearance dieser Substanz, also jenes Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit vollständig von der Substanz geklärt wird, dem RPF. PAH wird infundiert und dessen Plasma (P_PAH)- und Urinkonzentration (U_PAH) sowie das Urinzeitvolumen (V_U) gemessen. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass bei Infusion in geringen Dosen unterhalb der Nierenschwelle durchschnittlich 90 % des PAH während einer Nierenpassage aus dem arteriellen Blut entfernt wird, kann die PAH-Clearance und damit der effektive RPF (ERPF in ml/min) aus der folgenden Formel berechnet werden:

Bei einem mittleren systemischen arteriellen Blutdruck von 100 mmHg liegt der Blutdruck in den Glomerulumkapillaren bei ca. 50 mmHg, wobei der größte präkapilläre Druckabfall in den afferenten Arteriolen stattfindet. Der hydrostatische Druck entlang der Kapillaren als Triebkraft für die Filtration wird über einen weiten Bereich arterieller Mitteldrücke von 75–200 mmHg mittels Autoregulation (s. unten) konstant gehalten, so dass der Druckabfall in diesem Bereich mit 1–3 mmHg gering ist. Ein weiterer Druckabfall erfolgt postkapillar entlang der efferenten Arteriolen auf rund 8 mmHg in den peritubulären Kapillaren.

Die Unabhängigkeit des glomerulokapillären Blutdrucks über einen weiten Bereich systemischer Mitteldrücke sichert eine konstante Filtrationsleistung (GFR) und beruht auf einer Regulation der Nierendurchblutung über die Gefäßweite, vor allem von Vas afferens und Vas efferens, durch neuronale, humorale und lokale Faktoren (Tab. 2). Widerstandsänderungen im Vas afferens führen zu gleichsinnigen Änderungen des RBF (RPF) und der GFR, d. h. eine Vasokonstriktion senkt den Blutfluss und führt über einen erniedrigten glomerulokapillären hydrostatischen Druck zu einer Reduktion der GFR und umgekehrt. Hingegen haben Widerstandsänderungen im Vas efferens gegensinnige Effekte auf Perfusion und GFR, d. h. eine Vasokonstriktion senkt zwar den RPF, führt aber über einen erhöhten Druck in der vorgeschalteten Glomerulumkapillare zu einer gesteigerten GFR und umgekehrt.

Renale Autoregulation ist auch in denervierten oder isolierten Organen zu beobachten und beruht zum Teil auf einer direkten myogenen Antwort der glatten Gefäßmuskelzellen des Vas afferens (Bayliss-Effekt). Sie wird durch dehnungsaktivierte (mechanosensitive) Kationenkanäle und einen Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration (Ca_i) vermittelt. Dadurch erhöht sich der Arteriolentonus proportional zum Perfusionsdruck und gewährleistet einen konstanten hydrostatischen Druck in der nachgeschalteten Glomerulumkapillare.

Ebenfalls an der afferenten Arteriole greift das tubuloglomeruläre Feedback (TGF) an, das über die Zellen der Macula densa (MD) des juxtaglomerulären Apparates (Abb. 3) vermittelt wird und zu einer Konstriktion des Vas afferens mit Reduktion der Filtration am selben Nephron führt. Ausgelöst wird der Rückkopplungsmechanismus durch eine erhöhte spätproximale Durchflussrate und/oder Kochsalzmenge bei erhöhter Filtration. Sie zielt auf eine Koordination der Einzelnephron-GFR und der tubulären Resorption ab. So wird ein Überfahren der Transportkapazitäten im proximalen Nephron, wo der Großteil der NaCl- und Wasserresorption abläuft, verhindert. Da die distalen Nephronabschnitte proximale Verluste nicht vollständig kompensieren könnten, verhindert das TGF auf diese Weise massive Salz- und Wasserverluste über die Nieren. Weiterhin wird über das TGF der RPF von Nephronen mit reduzierter Resorptionsleistung auf solche mit uneingeschränkter Transportleistung umverteilt. Parakrine Mediatoren, die von den MD-Zellen ausgeschüttet werden und zur Kontraktion der glatten Muskelzellen des Vas afferens führen, sind u. a. Adenosin, ATP und Angiotensin II (ATII). Initialer Schritt zur Auslösung des TGF ist die Aufnahme von Na⁺- und Cl⁻-Ionen in die MD-Zellen über Na⁺/K⁺/2Cl⁻-Kotransporter NKCC (vgl. Abb. 4E und Tab. 3). So ergibt sich die massive diuretische Wirkung der Schleifendiuretika (NKCC-Blocker wie Furosemid) einerseits durch die Hemmung der NaCl-Resorption im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife und damit einer verringerten Harnkonzentrierung (Abschn. 5.6) und einer gleichzeitigen Unterbindung des TGF.

Ein gesteigerter Sympathikotonus bei leichtem Blutdruckabfall führt zu einer α₁-adrenerg vermittelten Konstriktion von Vas afferens und Vas efferens und damit zu einem reduzierten RBF (RPF). Dennoch kann dabei die GFR unverändert gehalten werden, so dass die FF ansteigt (Tab. 2). Das beruht darauf, dass die efferenten Arteriolen einen geringeren basalen Durchmesser haben und dadurch eine Vasokonstriktion dort einen rund dreifach höheren Anstieg des Widerstandes zur Folge hat, was den filtrationsrelevanten hydrostatischen Druck in der vorgeschalteten Glomerulumkapillare ansteigen lässt. Über den vasokonstriktorischen Effekt hinaus beeinflusst Noradrenalin in der Niere die Ausschüttung von Renin aus den myoepithelialen Zellen des Vas afferens und führt so zu einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), wobei Noradrenalin über β₁-Rezeptoren die basale Reninausschüttung steigert und über α₁-Rezeptoren die Schwelle zur Ausschüttung zu höheren Blutdruckwerten hin verschiebt.

Wie an allen Kapillaren wird das filtrierte Volumen pro Zeit (Q_f) auch an den Nierenkapillaren durch den effektiven Filtrationsdruck (P_eff) und den Filtrationskoeffizienten (K_f) bestimmt.

K_f ist das Produkt aus kapillärer Austauschfläche und der Wasserdurchlässigkeit des Kapillarendothels. P_eff errechnet sich aus der Differenz filtrativer Kräfte (hydrostatischer Druck in der Glomerulumkapillare P_GK und kolloidosmotischer Druck in der Bowman-Kapsel π_BK) und resorptiver Kräfte (kolloidosmotischer Druck in der Kapillare π_GK und hydrostatischer Druck in der Bowman-Kapsel P_BK). Da Plasmaproteine für den glomerulären Filter unpassierbar sind, ist π_BK im Normalfall Null und P_eff ergibt sich aus:

Am Kapillaranfang beträgt P_GK rund 50 mmHg, π_GK rund 25 mmHg und P_BK rund 12 mmHg, so dass sich ein effektiver Filtrationsdruck von rund 13 mmHg ergibt. Entlang der Glomerulumkapillaren sinkt P_GK aufgrund der ausgeprägten Autoregulation (s. oben) nur geringfügig auf etwa 48 mmHg, π_GK steigt aber durch die Aufkonzentrierung der Plasmaproteine als Folge der Filtration von Plasmaflüssigkeit kontinuierlich an. Dadurch verringert sich die filtrative Kraft zunehmend und die Filtration erliegt (P_eff = 0), wenn π_GK rund 38 mmHg erreicht. Dieses Filtrationsgleichgewicht (Nettofiltration = 0) stellt sich aufgrund des hohen Filtrationskoeffizienten K_f der Glomerulumkapillaren normalerweise schon vor dem Kapillarende ein. Bis dahin werden 20–25 % des RPF filtriert, was einer GFR von rund 120 ml/min × 1,73 m² entspricht (Filtrationsfraktion FF, s. oben).

Aus diesen Zusammenhängen ergibt sich, wie in Tab. 2 angeführt, dass eine Erhöhung des kolloidosmotischen Drucks im Blutplasma (π_Plasma) durch eine erhöhte Plasmaproteinkonzentration zu einer Reduktion der GFR und FF führt, und umgekehrt. Durch Kontraktion von Perizyten (Mesangiumzellen), die die glomerulären Kapillarschlingen umgeben, ausgelöst etwa durch lokale Faktoren wie Thromboxane, kommt es zu einer Verringerung der Filtrationsfläche und somit des Filtrationskoeffizienten (K_f), was bei unverändertem RPF eine Verringerung der GFR und damit der FF mit sich bringt.

Die GFR ist das direkte Maß für die Filtrationsleistung der Nieren und damit von zentraler Bedeutung in der Nierenfunktionsdiagnostik. Die Messung der GFR erfolgt mit Hilfe von Indikatorsubstanzen, die an den Glomeruli frei filtriert, entlang der Tubuli aber weder resorbiert noch sekretiert oder metabolisiert werden. Da Substanzen, die frei filtriert werden, im Filtrat die gleiche Konzentration wie im Blutplasma aufweisen, ist die filtrierte Menge das Produkt aus der Plasmakonzentration der Substanz (P_X) und dem pro Zeit filtrierten Plasmavolumen, also der GFR. Die filtrierte Menge pro Zeit (P_X × GFR) wird auch als das „Load“ einer Substanz bezeichnet. Wird diese Substanz weder resorbiert noch sekretiert oder verstoffwechselt, so entspricht die ausgeschiedene Menge (das Produkt aus der Urinkonzentration der Substanz, U_X, und dem Urinzeitvolumen, V_U) der filtrierten Menge, also dem Load. Das heißt:Bestimmt man U_X, V_U und P_X, lässt sich die GFR berechnen, die in diesem speziellen Fall der Clearance der Indikatorsubstanz (C_X; jenes Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit vollständig von der Substanz geklärt wurde) entspricht:Wird eine Substanz zusätzlich zur Filtration ins Tubuluslumen sekretiert (z. B. PAH), so steigt die Clearance dieser Substanz mit zunehmendem Ausmaß der Sekretion an; d. h. ein größeres Plasmavolumen wird von der Substanz geklärt. Bei einer Filtrationsfraktion von 20–25 % ist die Clearance von PAH demnach etwa 5 × GFR und entspricht somit dem RPF (s. oben, Bestimmung des renalen Plasmaflusses). Umgekehrt ist es bei Substanzen, die entlang des Nephrons resorbiert werden (z. B. Na⁺, Wasser, HCO₃⁻, Glukose, Aminosäuren; Clearance = 0 bei vollständiger Resorption). Das Verhältnis der Clearance einer bestimmten Substanz X und der GFR wird als fraktionelle Clearance (fraktionelle Ausscheidung) bezeichnet.

Das pflanzliche Polysaccharid Inulin und ⁵¹Cr-EDTA zeigen die genannten Eigenschaften und eignen sich daher zur exakten Bestimmung der GFR, müssen dazu aber i.v. infundiert werden. Einfacher ist die Bestimmung mittels endogener im Plasma vorhandener Substanzen wie Kreatinin oder Cystatin C. Voraussetzung ist, dass diese endogenen Indikatoren in Steady-state-Konzentrationen im Blut vorliegen, d. h. die pro Zeit produzierte Menge der ausgeschiedenen Menge entspricht und die Ausscheidung praktisch ausschließlich über die Nieren erfolgt. Bei konstanter Produktion des Indikators ist das Produkt aus GFR und P_X somit konstant und P_X steigt mit sinkender GFR an.

Die Bestimmung der Kreatininclearance (C_KREA) als Maß für die GFR nach obiger Formel führt zu einer Überschätzung der GFR (C_KREA > GFR), da Kreatinin z. T. im proximalen Tubulus über einen Kationentransporter (OCT2, 51–53, Abb. 4D) basolateral aufgenommen und luminal sezerniert wird und somit die ausgeschiedene Menge um 10–20 % größer als die filtrierte Menge ist. Pathophysiologisch bedeutsam ist, dass eine erhöhte Sekretion von Kreatinin schon früh im Verlauf eines Nierenversagens einsetzt und so eine verringerte GFR unerkannt bleiben kann.

Die in der klinischen Praxis gebräuchliche Abschätzung der GFR anhand der Plasmakreatininkonzentration (P_KREA) ist aus mehreren Gründen fehlerbehaftet. Kreatinin wird in der Muskulatur ständig gebildet und aus den Muskelzellen ins Blut abgegeben. Allerdings ist die Produktion nicht konstant, sondern u. a. abhängig von der Muskelmasse und damit von Lebensalter und Geschlecht. Daraus ergibt sich ein breiter Streubereich von Plasmakreatininkonzentrationen. Eine reduzierte GFR kann daher leicht übersehen werden, wenn gleichzeitig die Kreatininprodukion verringert ist und damit die Plasmakonzentration nicht zwingend über den Normbereich von 80–110 μmol/l (0,9–1,2 mg/dl) ansteigt. So kann die GFR bereits um bis zu 50 % reduziert sein, ehe P_KREA über die Norm ansteigt, was einen weiten „blinden“ Bereich bei der Diagnose einer eingeschränkten Nierenfunktion bedingt.

Um eine möglichst zuverlässige Abschätzung der GFR aus P_KREA zu ermöglichen, wurden Formeln erstellt und weiterentwickelt, die Parameter wie Alter, Geschlecht und Körpergewicht in die Berechnung mit einbeziehen (Cockcroft-Gault-Formel, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study Formel, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI-) Formel, Schwartz-Formel).

Die Durchblutung der Niere wird systemisch durch das vegetative Nervensystem sowie humorale Faktoren reguliert. Darüber hinaus ist eine Vielzahl lokal gebildeter, auto- und parakrin wirkender Faktoren an der Durchblutungsregulation und der Koordination von Filtrations- und Resorptionsleistung des Tubulussystems beteiligt. Diese lokalen Faktoren zeigen überlappende Effekte und haben im Wesentlichen autoregulatorische- und renoprotektive Wirkungen. Faktoren, welche die renale Hämodynamik regulieren, sind in Tab. 2 und Abb. 6 angeführt.

Angiotensin II (ATII) wird bei Aktivierung des RAAS in Folge eines systemischen Blutdruckabfalls (etwa bei Hypovolämie) und Sympathikusaktivierung (Abschn. 6.2) unter Einwirkung des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) aus Angiotensin I gebildet. An den Nierenarteriolen wirkt es über AT₁-Rezeptoren stark vasokonstriktorisch und trägt so wie Noradrenalin dazu bei, dass die GFR trotz reduzierter Nierendurchblutung bei Blutdruckabfall aufrechterhalten werden kann.

Im Blutstrom zirkulierendes sowie lokal in der Niere gebildetes Endothelin-1 (ET-1) beeinflusst die Nierenfunktion durch seine starke vasokonstriktorische Wirkung, die eine Reduktion des RBF und der GFR mit sich bringt. Es gibt Hinweise darauf, dass die drosselnde Wirkung von ET-1 auf die renale Perfusion an der Pathogenese des Nierenversagens beim akuten Leberversagen beteiligt sein könnte.

A-Typ-natriuretisches Peptid (atriales natriuretisches Peptid, ANP, Atriopeptin) und B-Typ-natriuretisches Peptid („brain natriuretic peptide“, BNP) werden bei erhöhtem zentralem Venendruck (Hypervolämie) aus den Myokardzellen der Herzvorhöfe freigesetzt. Sie wirken systemisch vasodilatorisch und haben einen direkten Einfluss auf die renale Hämodynamik, indem sie die Nierenarteriolen relaxieren und so den RPF und die GFR steigern. Darüber hinaus steigern ANP und BNP die Na⁺-Ausscheidung vor allem durch Hemmung des aldosteronsensitiven epithelialen Na⁺-Kanals (ENaC) in den Hauptzellen des Sammelrohrs (Abschn. 4.2.4, „Sammelrohr“). Außerdem hemmen natriuretische Peptide die Ausschüttung von Renin und antidiuretischem Hormon (ADH; Gauer-Henry-Reflex; siehe Abb. 6) und führen in Summe zu einer gesteigerten Na⁺- und Wasserausscheidung (Natriurese und Diurese).

Urodilatin ist ein weiteres natriuretisches Peptid, das lokal in den Nierentubuluszellen gebildet und luminal sekretiert wird (Tab. 2 und Abb. 6). Es wird aus dem selben Prohormon wie ANP gebildet, ist strukturell eng mit diesem verwandt und entfaltet seine natriuretische und diuretische Wirkung vermutlich durch Bindung an dieselben Rezeptoren. Im Unterschied zu ANP ist Urodilatin resistent gegen den intratubulären Abbau durch Endopeptidasen, so dass seine Konzentration und damit Wirksamkeit am distal tubulären Wirkort höher sein könnte als jene von ANP. Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass die Na⁺-Ausscheidung stärker mit der Urodilatinexkretion variiert als mit dem Plasmaspiegel an ANP. Die physiologische Rolle von Urodilatin scheint somit die eines intrarenalen, parakrinen Regulators der Na⁺- und Wasserausscheidung zu sein.

Dopamin wird lokal im proximalen Tubulus aus im Plasma zirkulierendem L-Dopa gebildet. Es wirkt über D₁- und D₂-Rezeptoren parakrin vasodilatorisch und über eine Hemmung des apikalen Na⁺/H⁺-Austauschers und der basolateralen Na⁺/K⁺-ATPase im proximalen Tubulus natriuretisch (Abschn. 4.2.1). In niedrigen Dosen infundiert, führt es zu einer Dilatation sowohl der afferenten als auch der efferenten Arteriole, was eine starke Durchblutungssteigerung bei unveränderter bis geringfügig erhöhter GFR mit sich bringt. Aufgrund der fraglichen Effektivität und der möglichen schädigenden Nebenwirkungen wird Dopamin in niedrigen („renalen“) Dosen zur Erhaltung der Nierenfunktion bei Patienten mit Oligurie und Risiko für akute posttraumatische tubuläre Nekrose (ATN) nicht mehr verwendet. In hohen Konzentrationen wirkt Dopamin über α₁-adrenerge Rezeptoren vasokonstriktorisch mit entsprechender Reduktion des RPF und der GFR.

Prostaglandine werden durch das Enzym Cycloxygenase (COX) aus Arachidonsäure gebildet. In der Niere wirken sie parakrin auf die Hämodynamik und auf tubuläre Transportprozesse. Die Tubuluszellen synthetisieren hauptsächlich PGE₂, in den Glomeruli wird sowohl PGE₂ als auch PGI₂ (Prostacyclin) gebildet. Neben Prostaglandinen entsteht über den Lipoxygenasepfad eine Reihe weiterer Arachidonsäurederivate wie Thromboxane. Während PGE₂ und PGI₂ vasodilatorisch wirken und über einen erhöhten RPF die GFR steigern, verursachen Thromboxane eine Vasokonstriktion. Sie können eine Kontraktion von Mesangiumzellen auslösen und so letztlich die GFR senken (Abschn. 3.2).

Grundsätzlich können Substanzen durch Diffusion, primär, sekundär oder tertiär aktiven Transport sowie durch „solvent drag“ transportiert werden. Die treibenden Kräfte sind dabei chemische, elektrische und osmotische Gradienten, welche über die basolateralen und apikalen Zellmembranen oder das Tubulusepithel herrschen. Der transepitheliale Transport kann einerseits transzellulär durch die Zellen hindurch oder parazellulär zwischen den Zellen hindurch erfolgen. Primär aktive Transportprozesse verbrauchen direkt Stoffwechselenergie durch Hydrolyse von Adenosintriphosphat (ATP). Sekundär und tertiär aktive Transportprozesse bedienen sich eines existenten chemischen und/oder elektrischen Gefälles, um zugleich mit Ionen andere Ionen oder kleinmolekulare Substanzen entweder mit sich in gleicher Richtung (substratgekoppelter Kotransport, Symport) oder in entgegengesetzter Richtung (substratgekoppelter Austausch, Antiport) zu transportieren. Einige Stoffe wie beispielsweise Bicarbonat werden beim transzellulären Transport chemisch umgewandelt. Werden beim Substrattransport elektrische Nettoladungen transportiert, so fließt hierdurch elektrischer Strom über die jeweilige Zellmembran oder das Tubulusepithel, der sich auf die transmembranären oder transepithelialen elektrischen Potenziale auswirkt. Solche Transportprozesse werden als elektrogen oder rheogen bezeichnet. Werden keine Nettoladungen transportiert, so handelt es sich um elektroneutrale Transportprozesse. Von überragender Bedeutung ist die Na⁺/K⁺-ATPase. Sie transportiert pro Mol ATP 3 Mol Na⁺-Ionen. Tatsächlich ergibt sich jedoch durch das transepitheliale Potenzial (TEP) und die dadurch ermöglichte parazelluläre Resorption von Na⁺ und anderen Ionen eine Stöchiometrie von 5 Mol Na⁺ pro Mol ATP. Voraussetzung für die Aufrechterhaltung des TEP ist aber die Tätigkeit der Na⁺/K⁺-ATPase, die wiederum eine ausreichende O₂-Versorgung (Perfusion) erfordert. Zu beachten ist der O₂-Partialdruckgradient zwischen Rinde und Mark (Abb. 1).

Abb. 5 zeigt überblicksweise, wie sich das transepitheliale Potenzial (TEP, Abb. 5b) sowie Stoffmengen und Konzentrationen wesentlicher Plasma- bzw. Harnkonstituenten (Abb. 5c und d) entlang des Nephrons (Abb. 5a) durch tubuläre Resorptions- und Sekretionsprozesse verändern. In Abb. 5c wird die in einem bestimmten Abschnitt des Nephrons vorherrschende Stoffmenge einer Substanz in Bezug zu jener von Inulin gesetzt. Inulin ist ein Fruktosepolymer, das frei filtriert und entlang seiner tubulären Passage weder resorbiert noch sezerniert oder metabolisiert wird (Abschn. 3.3). Seine relative Stoffmenge ändert sich daher nicht; jedes filtrierte Inulinmolekül erscheint im Endharn und wird somit ausgeschieden. Annähernd ähnliche Eigenschaften hat wie oben beschrieben auch die körpereigene Substanz Kreatinin. Abb. 5d zeigt die im jeweiligen Tubulusabschnitt vorherrschende Konzentration einer Substanz in Bezug auf deren Konzentration im Primärharn. Wie am Beispiel von Inulin ersichtlich, steigt die relative Konzentration durch den Entzug von Wasser um das etwa Hundertfache an. Substanzen wie PAH, die während ihrer Nierenpassage nicht nur durch Filtration, sondern zusätzlich durch Sekretion vollständig aus dem Nierenblut entfernt werden, steigen daher naturgemäß in ihrer luminalen Konzentration. Hingegen sind am Ende des proximalen Tubulus bereits 60–70 % des filtrierten NaCl und H₂O resorbiert, HCO₃⁻ sogar zu ca. 90 % (die restlichen 10 % werden in der dicken aufsteigenden Henle-Schleife resorbiert). Somit treten von den filtrierten 120 ml/min nur etwa 40 ml/min in die Henle-Schleife ein. Glukose und Aminosäuren werden praktisch zu 100 % resorbiert. Die Tubulusflüssigkeit, die den proximalen Tubulus verlässt, ist plasmaisoton (Verhältnis der Osmolarität der Tubulusflüssigkeit zur Plasmaosmolarität TF/P = 1). Der pH-Wert des Filtrats liegt bei 7,4 und fällt spätproximal auf ca. 6,6. Die endgültige Einstellung der Wasserausscheidung erfolgt im Sammelrohr. Je nach Einwirkung des Hormons ADH (Abschn. 5.2) werden in diesem Tubulussegment Wasserkanäle (Aquaporine, Abb. 4G) in die luminale Zellmembran eingebaut, welche es dem Wasser ermöglichen, dem vorherrschenden osmotischen Gradienten folgend resorbiert zu werden. Ionen wie Na⁺, K⁺, aber auch Cl⁻, HCO₃⁻ und H⁺ werden im Verlauf der Tubuluspassage teilweise sowohl resorbiert als auch sezerniert. Die bedarfsadäquate quantitative Feineinstellung von deren Ausscheidung mit dem Endharn erfolgt im distalen Tubulus und im Sammelrohr. Kleinmolekulare Substanzen wie Glukose, Aminosäuren oder Laktat werden bereits im proximalen Tubulus vollständig resorbiert. Ihr Erscheinen im Endharn deutet somit auf ein Überschreiten der tubulären Transportkapazität durch übermäßig hohes Angebot (beispielsweise Glukosurie bei Diabetes mellitus), oder eine eingeschränkte tubuläre Transportrate (etwa bei Aminoazidurien) hin.

Die wichtigsten tubulären Transportprozesse sind in Abb. 4A-H dargestellt. Abb. 4A, B, C und D repräsentieren Zellen vom früh- bis zum spätproximalen Tubulus, Abb. 4E des dicken aufsteigenden Teils der Henle-Schleife, Abb. 4F des distalen Tubulus, Abb. 4G und H der Zellen des Sammelrohres (g Hautzellen, h Typ-A- und Typ-B-Schaltzellen). Deren Lokalisation im Nephron ist in Abb. 2 gekennzeichnet. Die wichtigsten an den tubulären Transportprozessen beteiligten Ionentransporter, Ionenkanäle, Enzyme oder Triebkräfte sind numerisch fortlaufend mit arabischen Ziffern in Klammern gekennzeichnet. Deren gebräuchliche funktionelle Bezeichnungen, approbierte Proteinnamen, Gennamen und Solute-Carrier-Familiennamen (SLC-Nomenklatur) sowie eine Kurzbeschreibung von Funktion und Wirkungen der Proteine, Faktoren, die zur deren Aktivierung (+) und/oder Hemmung (−) führen und allfällig bekannte Gendefekt-Syndrome bzw. Krankheiten und deren Online-Mendelian-Inheritance-in-Man-Klassifikation (OMIM) sind in der korrespondierenden Tab. 3 beschrieben. Die numerischen Bezeichnungen in Abb. 4A-H beziehen sich auf jene in Tab. 3.

Der quantitativ bedeutsamste Baustoff unseres Körpers ist Wasser. Es dient als strukturgebendes Mittel, ist Lösungsmittel, erfüllt Transportfunktionen für Substanzen und Zellen, dient dem Wärmehaushalt und ist Edukt oder Produkt biochemischer Reaktionen. Der Gesamtwassergehalt (GWG) des Körpers ist abhängig von Geschlecht, Alter und Fettgehalt. Er beträgt bei normalgewichtigen erwachsenen Frauen etwa 50 %, bei Männern etwa 60 % und bei Säuglingen 75 % des Körpergewichts (KG). Zwei Drittel des GWG (40 % KG) befinden sich intrazellulär und ein Drittel extrazellulär (20 % KG). Die extrazelluläre Flüssigkeit verteilt sich auf den interstitiellen Raum (15 % KG), die intravasale Flüssigkeit (= Plasmavolumen, 5 % KG) und die transzellulären Flüssigkeitsräume in verschiedenen Hohlräumen des Körpers (z. B. Gastrointestinaltrakt, Nierentubuli, Harnblase, Zerebrospinalraum, Peritonealraum, Synovialspalten, Pleura).

Der tägliche Wasserverlust des Körpers beträgt etwa 5 % des GWG und kommt durch obligate Wasserverluste (ca. 2 l), die Wasserabgabe durch Verdunstung und Diffusion über die Haut (Perspiratio insensiblis), die Ausatmung wasserdampfgesättigter Luft (ca. 900 ml), das im Stuhl enthaltene Wasser (ca. 100 ml) und das mindestens notwendige Wasservolumen zur Lösung von Stoffwechselendprodukten und harnpflichtigen Substanzen im Urin (ca. 1 l) zustande. Fakultativ wird die Wasserabgabe durch Schweißproduktion erhöht. Die Verluste des GWG müssen obligatorisch ersetzt werden. Dies erfolgt über die Nahrung (ca. 900 ml) und Trinken (ca. 800 ml). Im Zuge des Stoffwechsels entsteht ebenfalls Wasser (Oxidationswasser, ca. 300 ml). Überschüssig aufgenommenes Wasser wird rasch über die Niere ausgeschieden, so dass der Wasserhaushalt davon weitgehend unbeeinflusst bleibt.

Proximal tubulär ist die Wasserresorption quantitativ eng an die Na⁺-Resorption gebunden. Durch die vom Lumen ins Interstitium gerichteten Transportvorgänge entsteht ein leichter osmotischer Gradient, der zu einem sowohl parazellulären als auch transzellulären Wasserfluss führt. Im parazellulären Wasserstrom werden dabei andere gelöste Teilchen mitgerissen und auf diese Weise resorbiert (Solvent Drag; 17 in Abb. 4A-D). Im absteigenden Teil der Henle-Schleife wird H₂O ebenfalls resorbiert, wodurch es in diesem Abschnitt zu einer Angleichung der tubulären an die interstitielle Osmolarität kommt. Im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife ist die Wasserleitfähigkeit des Tubulusepithels extrem gering. Durch die ausgeprägte Resorption von NaCl in diesem Segment wird der Harn stark verdünnt und erreicht als hypotone Flüssigkeit den distalen Tubulus. In diesem und in den anschließenden Sammelrohren ist die basale H₂O-Permeabilität ebenfalls gering, so dass bei ausreichendem Hydratationszustand Wasser ausgeschieden wird (Diurese). Ist jedoch die Plasmaosmolarität erhöht oder/und das Extrazellulärvolumen erniedrigt, kommt es zur Ausschüttung des antidiuretischen Hormons (ADH, Arg-Vasopressin), welches dazu führt, dass vermehrt Aquaporine Typ 2 (AQP2; 82 in Abb. 4G) in die luminale Membran der Sammelrohrzellen eingebaut werden, wodurch die H₂O-Leitfähigkeit um das 30- bis 40-Fache ansteigt. H₂O kann so dem vorherrschenden osmotischen Gradienten folgend im Interstitium resorbiert werden und wird so vor der Ausscheidung bewahrt (Antidiurese).

ADH bewirkt dies durch Fusion von intrazellulären Membranvesikeln, die bereits AQP2 (82) in ihrer Membran tragen, mit der luminalen Sammelrohrmembran. Längerfristig stimuliert ADH auch die AQP2-Synthese. Die Wirkung von ADH wird durch Bindung an den apikalen Vasopressin -Typ-2(V₂)-Rezeptor vermittelt. In den basolateralen Membranen der Sammelrohre befinden sich die Aquaporine 3 und 4 (83), die jedoch nicht durch ADH reguliert werden. ADH trägt auch zum Aufbau des osmotischen Gradienten im Nierenmark bei. Es stimuliert im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife die Resorption von NaCl. In einigen Nephronabschnitten fördert das Hormon den Einbau von Harnstofftransportern, welche in die luminalen Membranen der Sammelrohre und die apikalen Membranen der dünnen absteigenden Henle-Schleife eingebaut werden und dadurch die Rezirkulation von Harnstoff begünstigen.

Die Wasserresorption ist eng an den tubulären Transport von Na⁺ und Cl⁻ gekoppelt. Im proximalen Tubulus wird Na⁺ insbesondere durch das Zusammenspiel von Na⁺/K⁺-ATPase und den sekundär aktiven Transportmechanismen, wie Na⁺-gekoppelter Antiport und Kotransport von H⁺, HCO₃⁻, Glukose, Aminosäuren, Phosphat oder Sulfat, resorbiert. Das frühproximale lumen-negative und mittel- bis spätproximale lumen-positive transepitheliale Potenzial (TEP) treiben die parazelluläre Resorption von Cl⁻ bzw. Na⁺ und anderen Kationen an.

Im dünnen aufsteigenden Teil der Henle-Schleife wird NaCl passiv resorbiert, während im dicken aufsteigenden Teil Na⁺ gemeinsam mit K⁺ und 2Cl⁻-Ionen durch den Na⁺/K⁺/2Cl⁻-Kotransporter NKCC2 sekundär aktiv resorbiert wird. Das resorbierte K⁺ gelangt über K⁺-Kanäle wieder ins Lumen und rezirkuliert über NKCC. Na⁺ wird durch die Na⁺/K⁺-ATPase und Cl⁻ durch Cl⁻-Kanäle und einen Cl⁻/HCO₃⁻-Austauscher ins Blut exportiert. Netto wird hier also NaCl resorbiert. Durch die Resorptionsvorgänge wird ein lumen-positives TEP erzeugt, das die Resorption von Na⁺, aber auch von Ca²⁺ und Mg²⁺ parazellulär antreibt. NKCC wird durch Schleifendiuretika blockiert.

Im distalen Tubulus wird NaCl durch den Na⁺/Cl⁻-Kotransporter NCC luminal aufgenommen und verlässt basolateral die Zellen über die Na⁺/K⁺-ATPase und durch Cl⁻-Kanäle. NCC wird durch Thiaziddiuretika gehemmt.

Im Sammelrohr strömt Na⁺ über luminale ENaC-Kanäle in die Hauptzellen. Durch die damit einhergehende Depolarisation des luminalen Membranpotenzials entsteht ein lumen-negatives TEP, welches die Sekretion von K⁺-Ionen in das Tubuluslumen antreibt. Je höher die Na⁺-Resorption, desto höher ist daher die K⁺-Sekretion ins Sammelrohr. Die Hormone ADH und Aldosteron stimulieren, atriales natriuretisches Peptid (ANP) und K⁺-sparende Diuretika wie Amilorid hemmen die ENaC-Kanäle. Cl⁻ folgt dem elektrischen Gradienten des TEP und wird parazellulär resorbiert. Außerdem kann es über die Typ-B-Schaltzellen über einen luminalen Cl⁻/HCO₃⁻-Austauscher und basolaterale Cl⁻-Kanäle resorbiert werden.

Bei einer Plasmakaliumkonzentration von 3,4–4,8 mmol/l befinden sich nur rund 2,5 % des K⁺-Bestandes des Körpers im Extrazellulärraum, der allerdings für die Regulation des K⁺-Haushalts maßgeblich ist. Nachdem die tägliche K⁺-Zufuhr den extrazellulären K⁺-Bestand weit übersteigen kann, geschieht die Regulation der K⁺-Resorption bzw. -Sekretion hauptsächlich in Abhängigkeit der diätischen K⁺-Aufnahme. Die kurzfristige Regulation erfolgt durch Verschiebung des aufgenommenen K⁺ in den Intrazellulärraum, was über eine Stimulation der Na⁺/K⁺-ATPase durch Insulin, Aldosteron und Adrenalin erreicht wird. Letztlich erfolgt die Regulation des K⁺-Haushalts aber über die Nieren. Im proximalen Tubulus und im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife wird K⁺ gemeinsam mit anderen Kationen wie Na⁺, Mg²⁺ oder Ca²⁺ parazellulär, angetrieben durch die in diesen Nephronabschnitten anliegenden lumen-positiven transepithelialen Potenziale, resorbiert. Im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife erfolgt die Resorption auch transzellulär über den luminalen NKCC-Kotransporter und die basolaterale Na⁺/K⁺-ATPase (Abschn. 4.2). In den distalen Tubulusabschnitten wird K⁺ bei geringer K⁺-Zufuhr über H⁺/K⁺-ATPasen der Typ-A-Schaltzellen des Sammelrohrs zusätzlich resorbiert. Bei hoher diätischer K⁺-Zufuhr, Hyperkaliämie, Aktivierung des RAAS bei Hypovolämie/Hyponatriämie wird K⁺ durch die Hauptzellen des Sammelrohrs aldosteronabhängig bedarfsgerecht vermindert resorbiert oder sekretiert (Abschn. 4.2.4). So liegt die K⁺-Exkretion über die Nieren bei 3–150 % der filtrierten Menge.

Die Aufrechterhaltung und exakte Einstellung eines adäquaten pH-Wertes in den verschiedenen Körperflüssigkeiten ist von eminenter Wichtigkeit für eine Vielzahl von Funktionen. Der pH-Wert entspricht dem negativen dekadischen Logarithmus der H⁺-Ionenkonzentration (pH = −log [H⁺]). Er beträgt im Blut 7,35–7,45. Die H⁺-Ionenkonzentration bei einem normalen pH-Wert von 7,4 beträgt also 40 nmol/l (= 4 × 10⁻⁸ mol/l). Die Konzentration an H⁺-Ionen ist im Vergleich zu anderen Ionen extrem niedrig und muss innerhalb engster Grenzen konstant gehalten werden. Bei einer Erniedrigung unter 7,35 liegt eine Azidose vor, bei einer Erhöhung über 7,45 eine Alkalose. Werte unter 7,0 und über 7,8 sind nicht mit dem Leben vereinbar. H⁺-Ionen beeinflussen die Struktur von Proteinen und spielen daher in so gut wie allen Funktionen entscheidende Rollen. Beispiele sind Enzymaktivitäten (Stoffwechsel, Signaltransduktion, DNA-Synthese, Zellteilung, Tumorgenese), die Kraft kontraktiler Strukturen (Skelettmuskel, Herz, glatte Muskulatur von Gefäßen, Bronchien oder Darm), die Ionenleitfähigkeit erregbarer Gewebe (Skelettmuskel, Herz, Nerven, endokrine Zellen) sowie von transportierenden Epithelien (Niere, Darm, Leber), die Leitfähigkeit von Zell-Zell-Verbindungen (Gap Junctions, Tight Junctions), die Bindungsfähigkeit von Transportproteinen (Hämoglobin), Hormonwirkungen (Katecholamine), die Einstellung von Elektrolytkonzentrationen und deren Verteilung, Abwehrfunktionen im Immunsystem (Granulozytenfunktion), die Einstellung und Regulation des Zellvolumens oder die Knochenmineralisierung.

Täglich fallen ca. 60 mmol an H⁺-Ionen an. Säure muss daher effizient eliminiert werden. Um den pH-Wert in seinem Normbereich zu halten, bedarf es daher der exakten Regulation durch die Puffersysteme des Körpers sowie des metabolischen Zusammenspiels von Organen wie Nieren, Lunge, Leber, Gastrointestinaltrakt und Knochen.

Die wichtigsten Puffersysteme im Blut sind das CO₂/HCO₃⁻-Puffersystem (Bicarbonat-Puffersystem), das Proteinat-Puffersystem (vor allem Hämoglobin aber auch Plasmaproteine) und der Phosphatpuffer. Die gesamte Pufferkonzentration im Blut beträgt etwa 48 mmol/l.

Das Bicarbonat-Puffersystem ist für die Regulation des Säuren-Basen-Haushalts von besonderer Bedeutung. Es hat ca. 50 % Anteil an der gesamten Pufferkonzentration. Da CO₂ über die Atmung reguliert werden kann und H⁺- und HCO₃⁻-Ionen in der Niere resorbiert oder ausgeschieden werden können, handelt es sich hierbei um ein offenes Puffersystem. Entsprechend der Henderson-Hasselbalch-Gleichung

liegt ein pH-Wert von 7,4 dann vor, wenn das Verhältnis von [HCO₃⁻]:[ CO₂] gleich 20:1 ist. Dies ist der Fall bei einer CO₂-Konzentration von 1,2 mmol/l (bei einem CO₂-Gas-Partialdruck von 40 mmHg) und einer HCO₃⁻-Konzentration von 24 mmol/l. Lunge, Leber und Niere kooperieren eng, um das [HCO₃⁻]:[ CO₂]-Verhältnis bei 20:1 zu halten.

Die für die Regulation des Säure-Basen-Haushalts wesentlichen renalen Ionentransportprozesse sind in Abschn. 4 beschrieben und in Abb. 4A-H sowie in Tab. 3 dargestellt.

Im proximalen Tubulus sind HCO₃⁻-Resorption und H⁺-Ionen-Sekretion, Resorption von Phosphat und Sulfat sowie die Ausscheidung von Ammonium eng aneinander gekoppelt. Bei Alkalose sinkt die proximal tubuläre HCO₃⁻-Resorption, so dass es zur Bicarbonaturie kommen kann. Bei Azidose hingegen wird Bicarbonat vollständig tubulär resorbiert. Der Schwellenwert für die renale Bicarbonat-Ausscheidung ist vom CO₂-Gas-Partialdruck (pCO₂) abhängig. Bei einem normalen pCO₂ (40 mmHg) liegt sie bei 24 mmol/l. Ist der pCO₂ erniedrigt (respiratorische Alkalose), sinkt sie auf etwa 20 mmol/l und es kommt zur Bicarbonaturie. Bei erhöhtem pCO₂ (respiratorische Azidose) steigt die Schwelle auf etwa 30 mmol/l, HCO₃⁻ wird also eigespart. Steigt bei nichtrespiratorischer (metabolischer Alkalose) die HCO₃⁻-Konzentration im Blutplasma auf über 24 mmol/l an, kommt es zu einer Bicarbonaturie.

Eine wichtige Rolle kommt der H⁺-Ausscheidung durch das HPO₄²⁻/H₂PO₄⁻-Puffersystem zu. HPO₄²⁻ wird mit zunehmend saurem luminalen pH-Wert zu H₂PO₄⁻ protoniert. Dieses kann nicht resorbiert werden und fungiert somit als Vehikel für sezernierte H⁺-Ionen. Die H₂PO₄⁻-Ionen werden im Urin als titrierbare Säure ausgeschieden. Ebenso werden über das NH₃/NH₄⁺-System H⁺-Ionen luminal zur Ausscheidung gebracht. NH₃ fällt beim Abbau von Aminosäuren an. Es ist toxisch, wird in der Leber gebildet und dort unter Verbrauch von Bicarbonat zur Synthese von Harnstoff verwendet. Bei Azidose herrscht ein Mangel an HCO₃⁻, wodurch die Harnstoffbildung aus NH₃ eingeschränkt wird. NH₃ wird nun stattdessen an Glutamat gekoppelt, woraus Glutamin entsteht. Dieses gelangt über das Blut in die Niere, wird von den Zellen des proximalen Tubulus aufgenommen, in welchen daraus wiederum NH₄⁺ und α-Ketoglutarat gebildet wird. Bei Alkalose wird in der Leber NH₄⁺ nicht an Glutamin gebunden, sondern gemeinsam mit HCO₃⁻ zur Harnstoffsynthese herangezogen. Durch den gesteigerten HCO₃⁻-Verbrauch und die forcierte renale HCO₃⁻-Ausscheidung wird so der Alkalose effektiv entgegengewirkt.

Im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife werden ebenfalls H⁺-Ionen über den Na⁺/H⁺-Ionen-Austauscher NHE3 (3) luminal eliminiert. Die H⁺-Ionen stammen dabei im Wesentlichen aus der Dissoziation von NH₄⁺ zu NH₃ und H⁺. Da in diesem Tubulussegment ein lumen-positives TEP vorliegt, wirkt die zelluläre H⁺-Ionen-Sekretion einer parazellulären Resorption von H⁺-Ionen und somit einer Alkalinisierung des Harns entgegen. Durch den sauren pH-Wert der Tubulusflüssigkeit kann NH₄⁺ im Nierenmark akkumuliert werden.

Sowohl Typ-A- als auch Typ-B-Schaltzellen der Verbindungstubuli und Sammelrohre verfügen über eine H⁺-ATPase und eine H⁺/K⁺-ATPase sowie über Na⁺/HCO₃⁻-Kotransporter und Cl⁻/HCO₃⁻-Austauscher (Abschn. 4.2.4). Ihre Anordnung in den luminalen und basolateralen Membranen der Typ-A- und Typ-B-Zellen ist im Wesentlichen spiegelbildlich. Die Typ-A-Zellen sind in der Lage, durch luminale Säuresekretion den pH-Wert des Endharns auf Werte bis 4,5 zu senken. Herrscht hingegen eine alkalotische Stoffwechsellage vor, so können die Typ-A-Zellen zu Typ-B-Zellen umgebaut werden. Dies geschieht zum Teil durch seitenverkehrten Einbau der erwähnten Ionentransporter in die luminalen und basolateralen Membranen. Somit können Typ-B-Zellen HCO₃⁻ sezernieren und den Endharn alkalinisieren.

Die Harnkonzentrierung dient dazu, die Osmolarität der extrazellulären Flüssigkeiten und somit die Flüssigkeitsverteilung in den Kompartimenten des Körpers innerhalb bestimmter Grenzen unabhängig von äußerer Flüssigkeitszufuhr und obligaten Wasserverlusten konstant zu halten. Von zentraler Bedeutung hierfür ist die hohe Osmolarität des Interstitiums des Nierenmarks, wo Werte bis 1200 mosmol/l erreicht werden. Die hydraulische Leitfähigkeit der Sammelrohre und die Markosmolarität bestimmen das pro Zeit resorbierte Wasservolumen und die Osmolarität des Endharns. Die Wasserleitfähigkeit der Sammelrohre, welche durch den ADH-gesteuerten Einbau von AQP2-Wasserkanälen reguliert wird, bestimmt, ob Wasser über diese Segmente resorbiert oder ausgeschieden wird. Bei hoher Leitfähigkeit der Sammelrohre für Wasser (hohe ADH-Spiegel) kann dieses dem vorherrschenden osmotischen Gradienten folgend resorbiert werden. Bei niedriger Wasserleitfähigkeit (niedrige ADH-Spiegel) hingegen wird Wasser ausgeschieden. Die Osmolarität des Endharns reicht von 50 mosmol/l bei maximaler Wasserdiurese bis zu 1200 mosmol/l bei Antidiurese (Durst, Exsikkose; Abb. 1; Abschn. 5.2).

Damit im Nierenmark eine entsprechend hohe Osmolarität aufgebaut werden kann, bedarf es wesentlicher anatomischer und funktioneller Voraussetzungen. Mit den in unmittelbarer Nachbarschaft angeordneten Nephronsegmenten, nämlich dem zur Nierenpapille hin gerichteten Verlauf von Pars recta des proximalen Tubulus, des dünnen absteigenden Teils der Henle-Schleife und des Sammelrohrs sowie den zur Nierenrinde hin ziehenden Abschnitten von Pars ascendens und dickem aufsteigenden Teil der Henle-Schleife ist die Voraussetzung für ein Gegenstromprinzip geschaffen. Die dicken Schenkel der Henle-Schleifen verlaufen dabei in der Nierenrinde und der äußeren Markzone, während die dünnen Abschnitte in die innere Markzone und die Papille reichen. Die einzelnen Segmente der Nephrone weisen dabei unterschiedliche Leitfähigkeiten für Wasser, NaCl und Harnstoff auf. Während die Partes rectae der proximalen Tubuli und die Sammelrohre (in Anwesenheit von ADH) für Wasser gut permeabel sind, sind die aufsteigenden Teile der Henle-Schleife hierfür impermeabel. Da in diesen Abschnitten jedoch NaCl resorbiert wird, resultiert hieraus ein hypertones Interstitium und damit hypertones Blut in den Vasa recta. Gleichzeitig wird die Tubulusflüssigkeit hypoton. In den distalen Tubuli und in den Sammelrohen steigt sodann durch Wasserentzug die luminale Osmolarität wiederum an. In den dünnen Schleifenteilen erfolgt passive NaCl-Resorption, in den dicken aufsteigenden Teilen hingegen wird durch Na⁺/K⁺/2Cl⁻-Kotransporter (NKCC2, Abschn. 4.2.2 und 60 in Abb. 4E) NaCl sekundär aktiv entzogen. Diese Abschnitte des Tubulussystems bilden den primären Motor für die Harnkonzentrierung. Da dem in Richtung Papille strömenden Harn ständig Wasser entzogen wird, wird bei Antidiurese ein zur Papille hin zunehmend hypertones Mark aufgebaut.

Die Durchlässigkeit der dicken Teile der Henle-Schleifen, der distalen Tubuli und der kortikalen Sammelrohre für Harnstoff ist sehr gering. Die luminale Konzentration von Harnstoff ist in diesen Tubulusabschnitten daher niedrig. Die dünnen aufsteigenden Anteile der Henle-Schleife sind zwar für Wasser schlecht permeabel, Harnstoff kann das Tubulusepithel hingegen gut passieren und wird hier sezerniert. Die Zellen des medullären Sammelrohrs und der dünnen absteigenden Teile der Henle-Schleife verfügen über Harnstoff-Transporter (86 in Abb. 4G), deren Einbau in die luminale Zellmembran ebenfalls durch ADH gefördert wird. Sie ermöglichen, dass Harnstoff durch transzelluläre Resorption seinem chemischen Gradienten folgend ins Interstitium und die Vasa recta des Nierenmarks gelangen kann, um dort wiederum in das Tubuluslumen der absteigenden dünnen Teile der Henle-Schleifen aufgenommen zu werden. Da die Vasa recta lange, bis ins tiefe Mark reichende Kapillarschleifen mit geringer Strömungsgeschwindigkeit darstellen, können NaCl und Harnstoff nicht ausreichend rasch abtransportiert werden und verweilen auf diese Weise im Nierenmark. Hierdurch steigt die Harnstoffkonzentration auf das ungefähr Zehnfache an. Somit wird bei Antidiurese ein steiler osmotischer Gradient für Harnstoff mit Werten bis zu maximal 600 mosmol/l vom Tubuluslumen ins Interstitium generiert. Die hohe Osmolarität im Interstitium entzieht dabei dem absteigenden dünnen Teil der Henle-Schleife Wasser und bewirkt eine Konzentrierung von luminalem NaCl im dicken aufsteigenden Teil. Dies wiederum erzeugt einen steilen NaCl-Gradienten, der vom Lumen ins Interstitium gerichtet ist und somit im dicken aufsteigenden Teil die Resorption von NaCl antreibt. Die Konzentration an NaCl kann im Nierenmark ebenfalls auf bis zu 600 mosmol/l ansteigen. Die totale Osmolarität, die im Nierenmark durch NaCl und Harnstoff somit erzielt werden kann, beträgt rund 1200 mosmol/l. Eine Steigerung der renalen Durchblutung durch einen Anstieg des Perfusionsdrucks über den durch die Autoregulation konstant gehaltenen Bereich (Abschn. 3.4) kann über eine gesteigerte Markdurchblutung zur Senkung der interstitiellen Osmolarität führen und so eine Diurese bewirken (Druckdiurese).

Eine gesteigerte Ausscheidung von Wasser (Diuretika) oder Natrium (Saluretika) kann einerseits durch Hemmung bestimmter renaler Transportprozesse und andererseits durch Verabreichung von Substanzen, die renal nicht oder nur unzureichend resorbiert werden können (Osmodiuretika), erzielt werden.

Die Osmolarität der meisten Körperflüssigkeiten beträgt 290 mosmol/l H₂O (Isotonie), wobei sich die Flüssigkeiten im IZR und EZR im osmotischen Gleichgewicht befinden. Erhöht sich die extrazelluläre Osmolarität – wie beispielsweise bei hypotonem Wasserverlust – so führt dies durch Wasserausstrom aus den Zellen zu Zellschrumpfung. Wasserüberschuss im EZR oder Verlust an Na⁺ führen hingegen zu Zellschwellung. Da die Zellen ihr Volumen innerhalb engster Grenzen konstant halten müssen, reagieren sie auf solche Schwankungen mit kurz- und langfristigen Regulationsmechanismen. Neben zellulären Mechanismen machen diese auch die Osmoregulation der extrazellulären Flüssigkeit absolut notwendig. Die Veränderungen der Plasmaosmolarität werden mit höchster Sensitivität, nämlich bereits ab einer Abweichung von 1 % des Istwertes vom Sollwert durch osmosensitive Neurone im Organum vasculosum laminae terminalis und Subfornikalorgan des Hypothalamus registriert. Diese Rezeptoren steuern einerseits über das Durstgefühl das Trinkverhalten und andererseits durch die Synthese und Ausschüttung von ADH aus dem Hypophysenhinterlappen die Wasserpermeabilität der Sammelrohre und somit die Wasserretention und Harnkonzentrierung in der Niere (Abschn. 5.2). Somit wird die Osmolarität primär durch Änderung der Wasserbilanz (und nicht über Na⁺) reguliert. Neben den osmosensitiven Neuronen im Hypothalamus sind Osmorezeptoren in der Pfortader, die über vagale Afferenzen mit dem Hypothalamus verbunden sind, an der Regulation der Plasmaosmolarität beteiligt. Da das aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierte Wasser hypoton ist, kommt es zu einer physiologischen Schwellung der Hepatozyten. Dies verändert das Verhalten der Osmosensoren der Leber und führt reflektorisch zu einer Verringerung der ADH-Ausschüttung. Bei anhaltender Wasserresorption wird das Blut nach Ausschöpfung der Leberkapazität hypoton. Eine Hemmung der Osmosensoren im Hypothalamus und damit Zunahme der Diurese sind die Folge.

Ziel der Volumenregulation ist es, die Gewebeperfusion aufrechtzuerhalten. Daran sind mehrere Sensoren und Effektoren beteiligt. Da das Volumen der extrazellulären Flüssigkeit vor allem von der Menge an vorhandenen Na⁺-Ionen abhängt, ist dessen Regulation eng an die Na⁺-Homöostase gebunden. Diese wird hauptsächlich über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), das sympathische Nervensystem und natriuretische Peptide reguliert.

Erythropoetin (EPO) dient der bedarfsgerechten Regulation der Erythropoese. Die Bildung des Glykoproteins findet zum überwiegenden Teil in den interstitiellen der peritubulären Zellen (transformierten Fibroblasten und Kapillarendothelzellen) der Nierenrinde statt. Zu einem geringen Teil wird Erythropoetin auch in der Leber und im Gehirn gebildet. Das Hormon kann nicht gespeichert werden. Es muss daher bei Bedarf neu synthetisiert werden. Die Produktion erfolgt dabei fokal in einzelnen Regionen, die bedarfsadäquat aktiviert und deaktiviert werden. Pränatal wird Erythropoetin in der Leber gebildet.

Erythropoetin stimuliert im Knochenmark die Proliferation und Differenzierung von determinierten hämatopoetischen BFU-E- („burst-forming unit-erythroid“) und CFU-E- („colony forming unit-erythroid“) -Vorläuferzellen sowie von Zellen nachfolgender Reifungs- und Differenzierungsstadien und hemmt deren Apoptose. Es bindet an einen eigenen Erythropoetin-Rezeptor und führt zur Aktivierung von Tyrosinkinasen und weiteren intrazellulären Signaltransduktionskaskaden wie PI-3K/Akt, STAT5 und MAP-Kinasen.

Stimulus für die Bildung und Ausschüttung von Erythropoetin ist ein bereits geringes Absinken des lokalen Sauerstoffpartialdrucks im Gewebe der Nierenrinde, beispielsweise bei Hypoxie oder Anämie. Ein erhöhtes Sauerstoffangebot hingegen führt zur Hemmung der Synthese. Das Erythropoetin-Gen steht unter der Kontrolle des hypoxie-induzierten Faktors (HIF). HIF ist ein Transkriptionsfaktor, der aus einer α- und einer β-Untereinheit besteht. Die Isoform HIF-1α der α-Untereinheit ist chemisch sehr labil und wird bei normaler Sauerstoffversorgung rasch proteasomal abgebaut. Verantwortlich hierfür sind Prolinhydroxylasen, die als eigentliche Sauerstoffsensoren dienen und die HIF-1α-Untereinheit an spezifischen Prolyl-Resten hydroxylieren. Bei Absinken des Sauerstoffpartialdrucks ist die Hydroxylierung von HIF-1α unterdrückt, was zu einer Stabilisierung von HIF führt. Dieses kann somit das Erythropoetin-Gen aktivieren und die Transkription des Hormons ermöglichen. Darüber hinaus werden durch HIF auch andere Gene reguliert, die für die Adaptation an Hypoxie notwendig sind, wie etwa der Wachstumsfaktor Vascular endothelial growth factor (VEGF), der für die Gefäßneubildung notwendig ist. Pathologischerweise kann Erythropoetin auch paraneoplastisch durch verschiedene Tumoren gebildet werden.

Die Niere bildet auch das Peptidhormon Thrombopoetin (TPO). TPO stimuliert die Bildung von Megakaryozyten und die Abschnürung von Thrombozyten. Hauptbildungsort für TPO ist jedoch die Leber, weshalb sich ein Verlust von Nierengewebe nicht direkt auf die Thrombopoese auswirkt.

Das Steroidhormon Calcitriol (Vitamin D₃) muss einerseits alimentär zugeführt werden, andererseits wird es endogen in Zusammenarbeit von Haut, Leber und Niere gebildet. In den Keratozyten der Haut wird unter Einwirkung von UV-Licht zunächst Cholecalciferol gebildet, welches dann in der Leber durch eine 25-Hydroxylase zu 25-Hydroxycholecalciferol (Calcidiol, Vitamin D₂) und schließlich in der Niere durch die 1α-Hydroxylase zum biologisch aktiven 1,25-Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol, 1,25-Dihydroxycholecalciferol) hydroxyliert wird. Die Regulation der Hormonsynthese findet dabei hauptsächlich in der Niere durch die Aktivität der renalen 1α-Hydroxylase statt, wobei Parathyrin (PTH), Östrogene sowie eine Erniedrigung der Kalzium- und Phosphatkonzentration im Plasma die Calcitriolsynthese unabhängig voneinander stimulieren können. Die Transkription des 1α-Hydroxylase-Gens wird dabei im Sinne einer Feedback-Hemmung unterdrückt. Als wichtigste Wirkung stimuliert Calcitriol die enterale und renale Kalzium-, Phosphat- und Magnesiumresorption. Durch den Anstieg des Kalzium- und Phosphatspiegels im Plasma schafft das Hormon so die wesentlichste Voraussetzung für die Knochenmineralisierung. Für die Kalziumresorption im Duodenum ist dabei das kalziumbindende Protein Kalbindin notwendig, wobei Calcitriol dessen Bildung in den Epithelzellen des Darms stimuliert. Darüber hinaus fördert Calcitriol eine Reihe anderer Prozesse, welche die Kalziumresorption stimulieren, wie beispielsweise die Aktivierung von Kalziumkanälen und des Na⁺/Ca²⁺-Austauschers.

Klotho ist ein Protein, das in zahlreichen endokrinen Organen gebildet wird. In der Niere wird es hauptsächlich im distalen Tubulus und in geringerem Ausmaß auch von den Zellen des proximalen Tubulus exprimiert. Es fungiert als transmembranärer Korezeptor für den im Knochen gebildeten Fibroblast growth factor 23 (FGF-23). Stimuli für die Bildung von FGF-23 sind Phosphat, Calcitriol und Parathormon (PTH).

Der FGF-23/Klotho-Rezeptorkomplex spielt eine wesentliche Rolle in der Homöostase des Kalzium- und Phosphathaushalts, indem es in die endokrine Achse von Knochen, Glandulae parathyreoideae und Nieren eingreift. In den Glandulae parathyreoideae unterdrückt es die Sekretion von PTH. In der Niere wirkt FGF-23 einerseits phosphaturisch und somit PTH-agonistisch, andererseits hemmt es die Bildung von Calcitriol und wirkt somit PTH-antagonistisch.

Aus membranständigem Klotho wird durch Proteolyse eine lösliche Form abgeschnitten und sezerniert (humorales Phosphatonin), das parakrine Wirkungen auf die proximalen und distalen Tubuli entfaltet, die von FGF-23 unabhängig sind. Es wirkt phosphaturisch durch Hemmung des Natrium-Phosphat-Kotransporters Typ 2 (9 in Abb. 4A) und kalziumkonservierend durch Aktivierung luminaler Ca²⁺-Kanäle im distalen Tubulus (TRPV-Kanäle, 67 und 79 in Abb. 4E und F).

Die Serin-Protease Kallikrein wird in Zellen der Verbindungsstücke (connecting tubules, CNT) und der Pars convoluta der distalen Tubuli (distal convoluted tubules, DCT) gebildet und in die Tubulusflüssigkeit sowie in das peritubuläre Interstitum abgegeben. Dort spaltet es lokal verfügbares Kininogen zu Kallidin (Lysyl-Bradykinin), welches dann zu Bradykinin gespalten wird. Dieses aktiviert in der Folge Bradykinin Typ-2 Rezeptoren. Folge ist die Freisetzung vasoaktiver Substanzen wie Prostaglandinen und Stickstoffmonoxid (NO), welche die renale Hämodynamik sowie die Elektrolyt- und Wasserausscheidung beeinflussen. Davon unabhängig führt ins Tubuluslumen sezerniertes Kallikrein in den stromabwärts gelegenen Abschnitten zur proteolytischen Aktivierung der ENaC-Kanäle (80 in Tab. 3 und Abb. 4) und Hemmung der nicht-gastrischen (colonischen) H⁺/K⁺-ATPase (89 in Tab. 3 und Abb. 4). Kaliumreiche Diät stimuliert die Bildung und Freisetzung von Kallikrein, wodurch offensichtlich die Ausscheidung überschüssiger Kaliumionen stimuliert wird. Die Bradykinin Typ-2 Rezeptoren können auch unabhängig von Bradykinin stimuliert werden, indem Kallikrein das Rezeptorprotein am N-terminalen Ende spaltet. Dies führt zu einer Proteinkinase C-vermittelten Stabilisierung von TRPV5 Ca²⁺-Kanälen (67 in Tab. 3 und Abb. 4) in der Zellmembran, was schließlich die Kalziumresorption fördert.