Prostatakarzinom: Epidemiologie, Ätiologie, Prävention und Früherkennung/Screening

Das Prostatakarzinom ist weltweit beim Mann die zweithäufigste Krebserkrankung (Siegel et al. 2019). Die höchsten Inzidenzraten werden in Australien und Neuseeland, Westeuropa, Vereinigten Staaten und in Afrika südlich der Sahara registriert (Bray et al. 2018; Siegel et al. 2019). Weltweit wurden für das Jahr 2018 1.3 Millionen Neuerkrankungen und 359.000 Todesfälle aufgrund eines Prostatakarzinoms geschätzt (Bray et al. 2018). In Deutschland lagen die entsprechenden Zahlen im Jahr 2016 bei 58.780 (Neuerkrankungen; Prognose für 2020: 61.200) und 14.417 (Todesfälle). Damit liegt das Prostatakarzinom momentan in Deutschland beim Mann unter den Krebstumortodesursachen an 2. Stelle hinter dem Bronchialkarzinom (Robert Koch-Institut 2019). In den Vereinigten Staaten stabilisierten sich die Prostatakarzinomtodesfälle zuletzt nach zwei Jahrzehnten deutlichen Rückgangs (Siegel et al. 2019). Diese Stagnation war mit einem Rückgang der PSA-gestützten Früherkennung und einer Zunahme der metastasierten Tumorstadien verbunden (Siegel et al. 2019). Eine ähnliche Tendenz ist auch in Deutschland zu verzeichnen (Robert Koch Institut 2019). Unter den zwischen 2015 und 2016 in Deutschland neu diagnostizierten Prostatakarzinomen waren 79 % auf die Prostata begrenzt (Robert Koch Institut 2019). Das mittlere Erkrankungsalter lag 2016 in Deutschland bei 72 Jahren (Robert Koch-Institut 2019). In Deutschland lag im Jahr 2016 das Risiko eines 45-jährigen Mannes, in den nächsten 10 Jahren an einem Prostatakarzinom zu erkranken, bei lediglich 0,4 %, während dasselbe Risiko bei einem 65-Jährigen bei 5,1 % lag (Robert Koch-Institut 2019). Das Lebenszeitrisiko an einem Prostatakarzinom zu erkranken lag 2016 in Deutschland bei 10,9 %, das Lebenszeitrisiko an diesem Tumor zu versterben demgegenüber lediglich bei 3,3 % (Robert Koch-Institut 2019).

In vielen entwickelten Ländern sinken die Sterberaten am Prostatakarzinom. Diese Entwicklung wird zumindest teilweise mit der Früherkennung und dem erfolgreichen Einsatz kurativer Therapieverfahren in Zusammenhang gebracht (Bray et al. 2018). In Gegensatz dazu nimmt die Mortalität am Prostatakarzinom in einigen asiatischen, mittel- und osteuropäischen und mittel- und südamerikanischen Ländern zu (Bray et al. 2018). Als Ursachen für dieses Phänomen werden eine Verwestlichung des Lebensstiles in Verbindung mit einem begrenzten Zugang zu effektiven Therapien diskutiert (Bray et al. 2018).

Die Ursachen des Prostatakarzinoms sind trotz der Häufigkeit der Erkrankung weitgehend unbekannt. Das Alter gilt als Hauptrisikofaktor. Männer schwarzafrikanischer Herkunft sind häufiger betroffen als weiße Nordamerikaner und Europäer, während Asiaten ein niedrigeres Risiko haben (Robert Koch-Institut 2019).

Daneben gilt eine Häufung unter nahen Angehörigen als Risikofaktor (Robert Koch- Institut 2019), die zugrunde liegenden genetischen Faktoren sind jedoch noch weitgehend unklar. Auch chronische Prostataentzündungen und sexuell übertragbare Krankheiten werden als Risikofaktoren für ein Prostatakarzinom diskutiert (Robert Koch-Institut 2019). Wenig ist über die Rolle von Lebensstil und Umwelt bekannt. Empfohlen werden ausreichende Bewegung und ein normales Körpergewicht (Robert Koch-Institut 2019). Dem trägt auch die S3-Leitlinie zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms Rechnung, indem sie empfiehlt, Ratsuchende über die Risikofaktoren Alter und familiäre Belastung zu informieren und auf weitergehende Empfehlungen (abgesehen von einer allgemein gesunden Lebensweise) aufgrund der unzureichenden Datenlage zu verzichten (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).

Die regional unterschiedliche Häufigkeit der Erkrankung mit höheren Inzidenzen in Nordeuropa verglichen mit dem Mittelmeerraum und in Europa und Nordamerika verglichen mit Asien legt einen Einfluss von ernährungsbedingten und sozioökonomischen Faktoren nahe. Wiederholt wurde Phytoöstrogenen (beispielsweise in Sojaprodukten enthalten), Lycopenen (unter anderem in Tomaten enthalten) und mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren (in Fisch enthalten) eine protektive Wirkung beim Prostatakarzinom zugeschrieben (Pernar et al. 2018).

Die 5α-Reduktasehemmer Finasterid und Dutasterid haben eine präventive Wirkung beim Prostatakarzinom, sind aber bisher nicht zur Prävention dieser Erkrankung zugelassen (Thompson et al. 2003; Andriole et al. 2010; Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Da sich die präventive Wirkung der beiden Präparate auf die Niedrigrisikotumoren mit einem Gleason-Score (Kap. „Prostatakarzinom: Histopathologie“) von bis zu 6 beschränkte und bei den höhergradigen Karzinomen (Gleason-Score 7–10) sogar eine Zunahme im Interventionsarm verzeichnet wurde, wurde eine entsprechende Warnung durch die Food and Drug Administration (FDA) ausgesprochen (Theoret et al. 2011).

Obwohl einige Autoren einen „Detection-Bias“, d. h. eine erhöhte Auffindung von höhergradigen Karzinomen durch die medikamentöse Absenkung des PSA-Wertes (PSA, prostataspezifisches Antigen ) und die Verkleinerung des Prostatavolumens postulieren, fanden sich dafür bisher keine sicheren Beweise (Theoret et al. 2011). Eine Analyse der Überlebensraten von Patienten mit einem Prostatakarzinom ergab keinen Unterschied zwischen dem Kontroll- und dem Interventionsarm (Thompson et al. 2003). Insgesamt bewertete die FDA in den USA das Risiko-Nutzen-Verhältnis bei der Prostatakarzinomprävention bei gesunden Männern negativ (Theoret et al. 2011). Patienten, die 5α-Reduktasehemmer wegen einer Prostatahyperplasie oder androgenetischem Haarausfall einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass diese Präparate den PSA-Wert senken und ein Anstieg über den therapiebedingt erreichten Nadir prostatakarzinomverdächtig ist, auch wenn der PSA-Wert im Normalbereich liegt (Theoret et al. 2011). Die S3-Leitlinie gibt keine Empfehlung zur Prostatakarzinomprävention mittels 5α-Reduktasehemmern, sondern unterstreicht in einem Statement lediglich die bekannten Fakten (Reduzierung des Nachweises von Prostatakarzinomen und Präneoplasien ohne Daten zur Mortalität, Absenkung des PSA-Wertes, fehlende Zulassung) (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).

Im deutschen Sprachraum wird häufig zwischen Prostatakarzinomfrüherkennung (dabei geht die Initiative vom asymptomatischen oder symptomatischen Patienten aus) und Prostatakarzinomscreening (Initiative geht vom Untersucher aus und richtet sich an asymptomatische Männer) unterschieden (Schmid et al. 1999). Oft werden diese Begriffe (wie u. a. auch in der S3-Leitlinie (Leitlinienprogramm Onkologie 2021)) teilweise synonym verwendet. Sinnvoll erscheint daher, zwischen einem wirklichen Screening (populationsbasiert und unter Studienbedingungen) und einem sog. opportunistischen Screening (nicht populationsbasiert, meist außerhalb von Studien) zu unterscheiden, wobei letzteres als Früherkennung zu verstehen ist (Schmid et al. 1999).

Die gesetzliche Tumor-Früherkennungsuntersuchung in Deutschland für Männer ab 45 Jahren umfasst eine einmal jährliche Tastuntersuchung der Prostata, die Untersuchung der Geschlechtsorgane, der Leistenlymphknoten und der Haut in diesem Bereich. Die Bestimmung des PSA-Serumspiegels ist kein Bestandteil der gesetzlichen Früherkennung (Robert Koch-Institut 2019). Sie muss – wenn gewünscht – von gesetzlich krankenversicherten Patienten selbst bezahlt werden, während die privaten Krankenversicherungen die Kosten der PSA-Bestimmung in der Regel übernehmen.

Die S3-Leitlinie (Leitlinienprogramm Onkologie 2021) empfiehlt, Männer ab erreichtem 45. Lebensjahr mit einer mutmaßlichen Lebenserwartung von über 10 Jahren standardmäßig über die Möglichkeit einer Früherkennung zu informieren. Eine obere Altersgrenze wird in der S3-Leitlinie nicht genannt, während die European Association of Urology (EAU) kein Routine-Screening bei Männern jenseits des 70. Lebensjahres empfiehlt (Gandaglia et al. 2019).

Vor einer Früherkennungsuntersuchung soll über die möglichen Vor- und Nachteile der Untersuchung, die Aussagekraft von positiven und negativen Tests sowie über gegebenenfalls erforderliche weitere Maßnahmen wie die Prostatabiopsie und die Behandlungsoptionen des Prostatakarzinoms und deren Risiken aufgeklärt werden. Sollten sich die betroffenen Männer nach dieser Aufklärung für eine Früherkennung entscheiden, so ist neben der rektalen Tastuntersuchung der Prostata die Bestimmung des PSA-Wertes Standard (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Letztere Untersuchung muss von gesetzlich Versicherten selbst bezahlt werden. Wenn ein auffälliger PSA-Wert registriert wird, so soll dieser zunächst durch eine zweite Messung bestätigt werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Ist der PSA-Wert im Normalbereich (<4 ng/ml), so wird eine Kontrolle spätestens in 1 Jahr empfohlen, liegt er deutlich darunter (<2 ng/ml), so ist eine Kontrolle nach 2 Jahren ausreichend (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).

Der Einsatz bildgebender Verfahren zur Prostatakarzinomfrüherkennung wird bisher nicht empfohlen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Die Information über die Prostatakarzinomfrüherkennung muss der speziellen Konstellation des Patientenkontaktes angemessen sein. Beispielsweise ist es nicht sinnvoll, Patienten, die ihren Hausarzt wegen einer akuten Depression konsultieren, unmittelbar mit der Problematik einer Krebsfrüherkennung zu konfrontieren.

Die im Jahr 2013 publizierte Leitlinie der American Association of Urology (AUA) zur Prostatakarzinomfrüherkennung empfiehlt Männern ohne erhöhtes Risiko kein routinemäßiges Screening unterhalb des 54. Lebensjahres (Carter et al. 2013). Aufgrund dieser Empfehlung ist auch in Deutschland eine Anhebung der unteren Altersgrenze für die Früherkennungsuntersuchung in der Diskussion.

Obwohl randomisierte Studien bisher die Frage nach dem Nutzen des Prostatakarzinomscreenings noch nicht definitiv geklärt haben, zeigt die Abnahme der Sterblichkeit am Prostatakarzinom in den USA seit der Verbreitung des opportunistischen PSA-Screenings einen Beziehung zwischen frühzeitiger Diagnose und aktiver Therapie und der Prostatakarzinomsterblichkeit (Albertsen 2012; Thompson und Tangen 2012; Bray et al. 2018). Eine ähnliche Entwicklung ist auch in Deutschland zu beobachten (Robert Koch-Institut 2019). In einer in Schweden durchgeführten Studie mit nur 3 % opportunistischem Screening konnte die Prostatakarzinomsterblichkeit durch die PSA-gestützte Früherkennung um über 50 % reduziert werden. Dabei wurden nur knapp die Hälfte der diagnostizierten Prostatakarzinome unmittelbar nach der Diagnose definitiv kurativ behandelt (Hugosson et al. 2010).

Das lokal begrenzte gut oder mäßig differenzierte Prostatakarzinom verläuft unbehandelt in vielen Fällen protrahiert und relativ gutartig. Da in der Vergangenheit in den skandinavischen Ländern solche Patienten relativ zurückhaltend und oft rein symptomatisch behandelt wurden, liegen vor allem aus diesem Raum Langzeitdaten über den (weitgehend) natürlichen Verlauf der Erkrankung vor (Popiolek et al. 2013) . Auch aus den USA wurden solche Daten berichtet. Durch Lead-Time-Bias (frühere Diagnose im Krankheitsverlauf durch mehr und/oder bessere Diagnoseverfahren), Überdiagnose durch PSA-gestützte Früherkennung, Veränderungen in der Anwendung des Tumorgradings (sog. Will-Rogers-Phänomen, d. h. scheinbare Verbesserung der Überlebensraten durch Zuordnung zuvor niedriger klassifizierter Tumoren in höhere Klassen, beispielsweise durch häufigere Vergabe höherer Gleason-Scores) sowie verbesserten Therapiemöglichkeiten lagen die Überlebensraten von primär konservativ behandelten Patienten mit klinisch lokalbegrenztem Tumor in den zurückliegenden Jahren höher als in den Jahrzehnten zuvor (Lu-Yao et al. 2009).

In einer Studie anhand der Surveillance-Epidemiology-and-End-Results(SEER)-Datenbank wurden Patienten über 65 Jahre untersucht, die zwischen 1992 und 2002 behandelt wurden und innerhalb von 6 Monaten nach Diagnose keine radikale Prostatektomie oder Strahlentherapie erhalten hatten. In dieser Studie lag das tumorspezifische Überleben nach 10 Jahren bei gut differenzierten Tumoren bei 92 %, bei mäßig differenzierten bei 91 % und bei schlecht differenzierten bei 74 % (Lu-Yao et al. 2009). Werden konservativ behandelte Patienten sehr lange nachbeobachtet, so steigt auch in der Gruppe der gut beziehungsweise mäßig differenzierten Tumoren das prostatakarzinombedingte Sterberisiko an. In einer Untersuchung in Schweden wurden 223 Patienten mit überwiegend gut oder mäßig differenzierten, klinisch organbegrenzten Prostatakarzinomen ohne kurative Behandlung (Hormontherapie wurde bei Progression gegeben) beobachtet bis 99 % der Patienten verstorben waren. Nach 20 Jahren Nachbeobachtung waren nur noch 36 % der Patienten ohne Tumorprogression. Das prostatakarzinomspezifische Überleben, das nach 15 Jahren noch bei fast 80 % lag, erreichte nach etwa 23 Jahren Nachbeobachtung ein Plateau von unter 50 % (Popiolek et al. 2013). Vergleichbar waren die Ergebnisse in der skandinavischen randomisierten Studie, die die radikale Prostatektomie mit primär konservativer Therapie verglich (Bill-Axelson et al. 2018). Im Watchful-Waiting-Arm lag in dieser Studie die prostataspezifische 20-Jahres-Mortalität bei circa 30 % (Bill-Axelson et al. 2018). Überlebensraten aus älteren Langzeitstudien lassen sich nicht ohne weiteres auf heutige, mittels PSA-gestützter Früherkennung diagnostizierte Patienten übertragen. In dieser Patientenpopulation wird bei einem Gleason-Score von 6 das tumorspezifische 15-Jahres-Überleben bei konservativer Therapie auf 90 % oder sogar höher geschätzt (Parker 2004). Unter aktiver Überwachung bei strenger Patientenauswahl können möglicherweise langfristig Prostatakarzinom-Mortalitätsraten von unter 1 % erreicht werden (Tosoian et al. 2020). Dem steht eine zunehmende Lebenserwartung in den entwickelten Ländern gegenüber (Froehner et al. 2020), die wiederum die Zeit verlängert, in der ein konservativ behandelter Patient dem Risiko einer Tumorprogression ausgesetzt bleibt.

Der Zusammenhang zwischen Alter und Biologie des Prostatakarzinoms ist nicht abschließend geklärt. Bei konservativer Therapie ist nach Stratifizierung nach Risikofaktoren kein Zusammenhang zwischen Alter und prostatakarzinombedingter Sterblichkeit erkennbar (Lu-Yao et al. 2009).