Prostatakarzinom: palliative Therapie

Überwiegend werden Androgene im Hodenparenchym gebildet, die Produktion der Nebennieren leistet nur 5–10 % der Gesamtmenge. Die Testosteronsekretion wird über den endokrinologischen Regelkreis Hypothalamus-Hypophyse-Hoden gesteuert (Abb. 1): Das luteinisierende Hormon (LH) sowie das follikelstimulierende Hormon (FSH) werden von der Hypophyse ausgeschüttet, wenn die Stimulation durch das LH-Releasinghormon (LHRH) des Hypothalamus erfolgt. LH regt die Leydig-Zellen des Hodens zur Testosteronausschüttung an, das in den Prostatazellen mit Hilfe der 5α-Reduktase zu Dihydrotestosteron umgesetzt wird. Dieses Androgen ist etwa 10-mal stärker wirksam als Testosteron. Zirkulierendes Testosteron wird peripher aromatisiert und dadurch zu Östrogenen umgewandelt. Diese wirken zusammen mit zirkulierenden Androgenen als negatives Feedback auf Hypophyse und Hypothalamus, wodurch der Regelkreis geschlossen wird.

Das Wissen um den adrenalen Anteil der Androgensynthese hat vor allem durch die Entwicklung einer neuen Generation von Hormontherapie an praktischer Bedeutung gewonnen (Abschn. 3).

Entzieht man Prostatazellen die androgene Stimulation leiten sie den programmierten Zelltod ein.

Im klinischen Alltag werden die Begriffe Hormontherapie oder antiandrogene Therapie häufig etwas ungenau synonym für diesen Therapieansatz verwendet.

Androgendeprivation lässt sich über 2 prinzipielle Mechanismen bewerkstelligen:Beide Ansätze kommen auch kombiniert zur Anwendung, um eine sog. maximale Androgenblockade zu erreichen.

Die chirurgische Kastration, in der Regel als bilaterale plastische subkapsuläre Orchiektomie durchgeführt, bewirkt einen sehr raschen Abfall des Testosteronspiegels meist innerhalb von 12 Stunden. Aufgrund weniger sensitiver Messmethoden wurde das Kastrationsniveau ursprünglich mit <50 ng/dl angegeben. Da der mittlere Testosteronwert nach chirurgischer Kastration mit modernen Analysemethoden jedoch bei 15 ng/dl bestimmt wurde, sollte die Definition des Kastrationsniveaus auf <20 ng/dl angepasst werden (Mottet et al. 2021).

Die chirurgische Kastration ist ein einfaches, kostengünstiges und komplikationsarmes Verfahren, dessen Effektivität für die medikamentösen Therapieoptionen als Referenzstandard gilt. Dennoch kommt dem Eingriff in der klinischen Realität eher eine untergeordnete Rolle zu. Hauptgründe hierfür dürften in einer befürchteten psychologischen Beeinträchtigung, im Patientenwunsch und der fehlenden Möglichkeit zu einer intermittierenden Behandlung zu suchen sein. Die verfügbaren medikamentösen Therapieoptionen sind in folgender Tabelle (Tab. 1) zusammengestellt, wobei einige Substanzen mehrere Angriffspunkte haben.

Typische Nebenwirkungen der ADT und mögliche prophylaktische Maßnahmen sowie Therapieoptionen sind in folgender Tabelle (Tab. 2) zusammengefasst. Durch den gewollten Testosteronmangel treten kurz- bis mittelfristig subjektiv sehr belastende Symptome wie Hitzewallungen, Libidoverlust und erektile Dysfunktion auf. Sie führen zu einer deutlichen Beeinträchtigung der Lebensqualität und sind insgesamt nur eingeschränkt behandelbar. Langfristig erscheinen vor allem die metabolischen Folgen, wie Gewichtszunahme, Muskelabbau, Lipidstoffwechselstörungen und die Begünstigung einer diabetischen Stoffwechsellage bedenklich. Aus mehreren epidemiologische Studien gibt es Indizien für eine Steigerung der kardiovaskulären Mortalität durch eine langfristige ADT (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Aufgrund dieses doch erheblichen Nebenwirkungsprofils sollten Risiko- und Nutzen einer ADT vor allem in der nichtmetastasierten Situation streng gegeneinander abgewogen werden.

Der irreversible Cyproteronacetat-17-Hemmer Abirateron greift in die Androgenbiosynthese ein und erreicht dadurch eine extragonadale Androgensuppression.

Zunächst wurde Abirateron in Kombination mit Prednison oder Prednisolon 10 mg täglich beim mCRPC zugelassen. Neben dem Wirksamkeitsnachweis nach Docetaxel-Chemotherapie (Fizazi et al. 2012) hat Abirateron auch seinen Stellenwert in der chemotherapie-naiven Situation gezeigt (Ryan et al. 2015). In der doppelblinden Phase-III-Studie COU-AA-301 wurden 1195 Patienten mit CRPC und Progress nach Docetaxel-Chemotherapie im Verhältnis 2:1 zur Behandlung mit Abirateron 1000 mg oder mit Placebo randomisiert (Fizazi et al. 2012). In beiden Armen erhielten die Patienten außerdem Prednison 5 mg 2-mal täglich. Nach einem medianen Follow-up von 20 Monaten fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil im medianen Gesamtüberleben im Abirateron-Arm mit 15,8 vs. 11,2 Monaten. Auch das mediane progressionsfreie Überleben (PSA- und radiographischer Progress) und das PSA-Ansprechen waren im Verum-Arm günstiger.

Die COU-AA-302-Studie untersuchte bei identischem Design die Wirksamkeit von Abirateron bei 1.088 Chemotherapie-naiven Patienten (Ryan et al. 2015). Bei einer Nachbeobachtungszeit von 49 Monaten fand sich das mediane Gesamtüberleben im Abirateron-Arm mit 34,7 vs. 30,3 Monaten signifikant verlängert. Auch im Hinblick auf den Opiatbedarf zeigte sich Abirateron überlegen.

Durch die gleichzeitige Interaktion mit der Steroidbiosynthese kommt es bei dieser Substanz jedoch zu einem Anstieg der Mineralkortikoide mit den typischen Nebenwirkungen einer arteriellen Hypertonie, Hypokaliämie, Ödembildung und Fatigue. Da diese Effekte gut durch niedrig dosierte Glukokortikoide behandelt werden können, muss Abirateron beim mCRPC in Kombination mit Prednison 5 mg 2-mal täglich eingenommen werden. Unter dieser Begleitmedikation fanden sich in der Post-Docetaxel-Studie (Fizazi et al. 2012) an Grad III/IV Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo eine Fatigue bei 9 % vs. 10 %, eine Anämie bei jeweils 8 %, Rückenschmerzen bei 7 % vs. 10 % und Knochenschmerzen bei 6 % vs. 8 %. Damit findet sich für Abirateron ein ausgesprochen günstiges Nebenwirkungsspektrum mit sehr guter Verträglichkeit. Auf der Basis dieser beiden Phase-III-Studien ist Abirateron in Kombination mit Prednison 5 mg 2-mal täglich zur Behandlung des mCRPC sowohl in der Erstlinie als auch nach Docetaxel-Chemotherapie zugelassen.

Auch beim mHSPC konnte Abirateron bei High risk-Patienten in zwei großen randomisierten Studien eine Wirksamkeit nachweisen – STAMPEDE (James et al. 2017) und LATITUDE (Fizazi et al. 2019b). Die STAMPEDE-Studie machte keinen Unterschied bezüglich der Metastasenlast in der mHSPC-Gruppe (James et al. 2017). Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil für die Kombinationstherapie (Hazard Ratio (HR) 0,63). Auch bezüglich der Zeit bis zum Therapieversagen fand sich ein deutlicher Vorteil (HR 0,29). In die zulassungsrelevante randomisierte doppelblinde Phase-III-Studie LATITUDE (Fizazi et al. 2019b) wurden nur Patienten eingeschlossen, die de novo metastasiert waren und mindestens zwei von drei High risk-Kriterien erfüllten, d. h. Gleason Score ≥ 8, ≥ 3 Knochenmetastasen oder viszerale Metastasen. Es wurden 1199 Patienten unter ADT zur Behandlung mit Abirateron 1000 mg und 5 mg Prednison oder mit Placebo randomisiert. Nach einer positiven Interimanalyse folgte eine offenen Verlängerungsphase der Studie mit der Möglichkeit eines Wechsels der Behandlungsgruppe. Bei der Endauswertung ist daher der Wechsel von Patienten der Kontrollgruppe in die Interventionsgruppe (n = 72) zu berücksichtigen. Die Endauswertung zeigte nach einer medianen Beobachtungszeit von 51,8 Monaten einen Vorteil für das Gesamtüberleben (HR 0,66). Dem Behandlungsschema der Studien entsprechend wird Abirateron in der Dosierung von 1000 mg/Tag plus Prednison oder Prednisolon 5 mg/Tag beginnend innerhalb von 3 Monaten nach Einleitung der ADT empfohlen.

Als reiner Androgenrezeptor-Antagonist weist Enzalutamid im Gegensatz zu Bicalutamid keinen partiellen agonistischen Effekt auf. Der Wirkstoff hemmt nicht nur direkt den Androgenrezeptor; er verhindert die Translokation des Androgenrezeptors in den Zellkern, die DNA-Bindung und die Aktivierung von Kofaktoren. Zunächst konnte die Wirksamkeit bei Progress unter Chemotherapie gezeigt werden (Scher et al. 2012). Hierzu randomisierte die doppelblinde AFFIRM-Studie 1199 Patienten mit mCRPC nach chemotherapeutischer Behandlung im Verhältnis 2:1 entweder zu Enzalutamid 160 mg täglich oder Placebo. Nach einer Interimanalyse wurde die Studie aufgrund der guten Ergebnisse für das Gesamtüberleben gestoppt. Es lag im Enzalutamid-Arm median bei 18,4 Monaten vs. 13,6 Monaten in der Placebo-Kontrolle. Auch in allen sekundären Endpunkten zeigte sich Enzalutamid überlegen: der Anteil von Patienten mit PSA-Ansprechen ≥50 % (54 % vs. 2 %), das Ansprechen von Weichteilmanifestationen (29 % vs. 4 %), die Verbesserung der Lebensqualität (43 % vs. 18 %), die Zeit bis zum PSA-Progress (8,3 vs. 3 Monate), das radiographische progressionsfreie Überleben (8,3 vs. 2,9 Monate) und die Zeit bis zum Auftreten einer Komplikation aufgrund einer ossären Metastasierung (16,7 vs. 13,3 Monate).

Bei sehr guter Verträglichkeit waren das Auftreten von Fatigue, Diarrhö und Hitzewallungen im Verum-Arm etwas häufiger. Krampfanfälle waren mit 0,6 % eine seltene, aber möglicherweise typische Nebenwirkung. Die Phase-III-Studie PREVAIL bestätigte auch hier die Wirksamkeit in der chemotherapie-naiven Situation (Beer et al. 2014). Sie untersuchte bei paritätischer Randomisierung und sonst identischem Design die Wirksamkeit von Enzalutamid bei 1717 chemotherapie-naiven Patienten (Beer et al. 2014). Bei Studienbeginn wiesen 11 % der Patienten im Enzalutamid- und 13 % der Patienten im Placebo-Arm eine viszerale Metastasierung auf. In der Langzeitanalyse (Beer et al. 2017) zeigte sich ein Überlebensvorteil für die Enzalutamid-Gruppe im Median mit 35,3 vs. 31,3 Monaten (HR 0,77). Der koprimäre Endpunkt radiologisch progressionsfreies Überleben lag unter Enzalutamid bei 20 Monaten vs. 5,4 Monaten (HR 0,32). Auch unter den sekundären Endpunkten wurden signifikante patientenrelevante Unterschiede zugunsten des Enzalutamid-Arms gefunden.

Auch für die Patientengruppe mit nmCRPC konnte in der 2:1 zugunsten des Verum-Arms randomisierten Phase-III-Studie PROSPER die Wirksamkeit von Enzalutamid gezeigt werden (Sternberg et al. 2020). Nach Erreichen des primären Studienendpunktes wechselten 87 Patienten aus dem Kontroll- in den Enzalutamid-Arm. Enzalutamid führte zu einer Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens auf 67,0 vs. 56,3 Monate (HR 0,73). Durch den Cross-over ist eine Unterschätzung des Effektes von Enzalutamid möglich. Enzalutamid führte außerdem zu einer deutlichen Verlängerung des medianen metastasenfreien Überlebens auf 36,6 vs. 14,7 Monate (HR 0,29). Die PSA-Abnahme >50 % lag im Enzalutamid-Arm bei 76 % vs. 2 %.

Schließlich fiel auch der Wirksamkeitsnachweis beim HSPC positiv aus. Die randomisierte Phase-III-Studie ARCHES mit insgesamt 1150 Patienten mit mHSPC verglich Enzalutamid als Ergänzung zur ADT mit der ADT als Monotherapie (Armstrong et al. 2019). Teilnehmer durften eine vorherige ADT von bis zu 3 Monaten oder bis zu sechs Zyklen Docetaxel mit ADT in der Vorbehandlung erhalten haben. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 14,4 Monaten zeigte sich im primären Studienendpunkt des radiologischen progressionsfreien Überlebens ein Vorteil für die Kombination mit Enzalutamid (HR 0,39). Für das Gesamtüberleben waren die Studiendaten noch nicht reif. Die randomisierte Phase-3-Studie ENZAMET konnte beim Vergleich von Enzalutamid in Kombination mit ADT vs. ADT bei 1125 Patienten mit mHSPC einen Vorteil für das Gesamtüberleben nachweisen. Das geschätzte Gesamtüberleben nach 3 Jahren lag bei 80 % vs. 72 % (Davis et al. 2019).

Damit hat Enzalutamid ein sehr breites Indikationsspektrum vom mHSPC über das nmCRPC bis hin zum mCRPC.

Apalutamid ist ein Androgenrezeptorantagonist und hemmt auf verschiedenen Ebenen die Signaltransduktion des Androgenzeptors. Zunächst wurde Apalutamid für die Therapie des nmCRPC mit hohem Risiko zugelassen, wobei dieses durch eine PSA-Verdopplungszeit unter 10 Monate definiert wurde. In der zugrundeliegenden Phase-III-Studie SPARTAN (Smith et al. 2018) wurden 1207 Patienten 2:1 zugunsten des Verum-Arms randomisiert. Nach Erreichen des primären Studienendpunktes wurde die Studie entblindet und es folgte ein Crossover für 76 Patienten. Apalutamid mit ADT erreichte eine Verlängerung des Gesamtüberlebens um median 14 Monate (HR 0,78; p = 0,016) (Smith et al. 2020), wobei der Effekt durch den Crossover wahrscheinlich unterschätzt ist. Auch das radiologisch erfasste, metastasenfreie Überleben (Median 40,5 vs. 16,2 Monaten; HR 0,28), die Zeit bis zum PSA-Progress (HR 0,06) und die Zeit bis zum symptomatischen Progress (HR 0,45) waren deutlich verlängert (Smith et al. 2018). Die Ergebnisse zur Lebensqualität zeigten keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen, aber Apalutamid wirkte sich positiv auf die Schmerzintensität aus. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) traten unter Apalutamid bei 45 % vs. 34% im Placebo-Arm auf (Smith et al. 2018). Häufiger unter Apalutamid waren Hypertonie (14 %), Hautausschlag (5 %), Gewichtsverlust (1 %), Fallneigung (2 %) und Frakturen (3 %). Die behandlungsassoziierte Sterblichkeit lag unter Apalutamid bei 1,2 % vs. 0,3 % im Kontrollarm (Smith et al. 2018).

Auch für das mHSPC konnte Apalutamid wenig später seine Wirksamkeit nachweisen. Die Phase III-Studie TITAN randomisierte 1052 Patienten mit mHSPC und gutem Performance Status (ECOG 0-1) ergänzend zur ADT zu Apalutamid vs. Placebo. Eine frühere lokale Behandlung, eine vorherige ADT von bis zu 3 Monaten und eine vorangegangene Docetaxel-Therapie waren zulässig. Die primären Endpunkte wurden beide erreicht: Ein radiologisch progressionsfreies Überleben erreichten nach 2 Jahren 68 % vs. 48 % (HR 0,48) und das Gesamtüberleben betrug 82 % vs. 74 % (HR 0,67) (Chi et al. 2019). Die unerwünschten Ereignisse entsprachen dem bereits dargestellten Spektrum.

Darolutamid ist ein Androgenrezeptor-Antagonist, der die Blut-Hirn-Schranke aufgrund seiner Molekülstruktur nur in geringem Umfang überwindet. Diese Eigenschaft kann zu einem günstigeren Nebenwirkungsspektrum beitragen. Seit 2020 ist Darolutamid auf Basis der Phase III-Studie ARAMIS für das nmCRPC mit hohem Progressionsrisiko zugelassen. Die ARAMIS-Studie randomisierte 1509 Patienten ergänzend zur ADT 2:1 zugunsten des Verum-Arms. Die Gesamtüberlebenszeit war im Darolutamid-Arm verlängert (HR 0,69; p = 0,003), wobei der Median in beiden Studienarmen noch nicht erreicht war (Fizazi et al. 2020). Durch Crossover von 170 Patienten ist der Einfluss von Darolutamid auf die Überlebenszeit wahrscheinlich unterschätzt.

Auch das radiologisch erfasste, metastasenfreie Überleben (40 vs. 18 Monate; HR 0,41), die mediane Zeit bis zur PSA-Progression (33 vs. 7 Monate; HR 0,13), die Zeit bis zur Schmerzprogression (HR 0,65), die Zeit bis zum Beginn einer Chemotherapie (HR 0,43) und die Zeit bis zum symptomatischen ossären Ereignis (HR 0,43) waren in der Darolutamid-Gruppe überlegen (Fizazi et al. 2019a). Die Rate schwerer Nebenwirkungen (Grad 3/4) war im Darolutamid-Arm nur etwas höher (38 % vs. 31 %) (Fizazi et al. 2019a). Häufiger traten in der Verum-Gruppe Hypertonie und kardinale Ereignisse auf. Allerdings war die Behandlungsdauer im Darolutamid-Arm doppelt so lange wie in der Vergleichsgruppe (Fizazi et al. 2019a).

Einen geringen Überlebensvorteil von median etwa 3 Monaten beim mCRPC konnte erstmals das Chemotherapeutikum Docetaxel in Kombination mit Prednison nachweisen (Tannock et al. 2004; Berthold et al. 2008). Wie andere Taxane wirkt Docetaxel über eine Mitosehemmung durch Mikrotubulinstabilisierung sowie durch die Blockierung antiapoptotischer Signalwege. Es wird zu 90 % hepatisch und zu 10 % renal eliminiert.

In der 3-armigen TAX-327-Studie (Tannock et al. 2004) erhielten 1006 Patienten mit kastrationsresistentem metastasierten Prostatakarzinom 5 mg Prednison 2-mal täglich und zusätzlich intravenös entweder Mitoxantron oder Docetaxel 75 mg/m² alle 3 Wochen bzw. 30 mg/m² wöchentlich. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 20,7 Monaten lag das Gesamtüberleben im 3-wöchentlichen Docetaxel-Arm bei 18,9 Monaten (Schmerzreduktion bei 35 %, PSA-Ansprechen 45 %) und bei wöchentlicher Gabe bei 17,3 Monaten (Schmerzreduktion bei 31 %, PSA-Ansprechen 48 %). Im Mitoxantron-Arm lag das mediane Gesamtüberleben bei 16,4 Monaten (Schmerzreduktion bei 22 %, PSA-Ansprechen 32 %).

Eine periphere Neuropathie (Grad III/IV 1,8 % vs. 0,9 %) und hämatologische Nebenwirkungen traten im 3-wöchentlichen Therapieschema im Vergleich zur wöchentlichen Gabe häufiger auf (Neutropenie Grad III/IV 32 % vs. 1,5 % und neutropenes Fieber 3 % vs. 0 %). Hingegen waren die übrigen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Fatigue, Nagelveränderungen und Durchfälle bei 3-wöchentlicher Gabe etwas seltener.

Aufgrund des stärkeren Überlebensvorteils, der sich auch bei längerer Nachbeobachtung bestätigte (Berthold et al. 2008), wurde Docetaxel 75 mg/m² alle 3 Wochen zum Therapiestandard in der Erstlinie. Damit war Mitoxantron, das aufgrund seiner Wirksamkeit zur Symptomkontrolle bei fehlendem Effekt auf das Überleben zugelassen worden war, als bisheriger Standard abgelöst.

Im Verlauf zeigte der randomisierte Vergleich von insgesamt 361 Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom für das 2-wöchentliche (50 mg/m²) vs. 3-wöchentliche (75 mg/m²) Docetaxel-Protokoll bei deutlich besserer Verträglichkeit eine mit 5,6 vs. 4,9 Monaten signifikant verbesserte Zeit bis zum Versagen der Therapie, d. h. Progress oder Behandlungsabbruch (Kellokumpu-Lehtinen et al. 2013). Damit stellt das 2-wöchentliche Regime mit Docetaxel 50 mg/m² eine gute Option bei eingeschränkter Verträglichkeit dar.

Etwa ein Jahrzehnt später konnte sich auch die frühe Gabe einer Docetaxel Chemotherapie beim mHSPC etablieren. Die mit ADT kombinierte Docetaxel-Therapie beim mHSPC untersuchten drei randomisierte klinische Studien, wobei zwei eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens zeigen konnten. Die CHAARTED-Studie randomisierte 790 Patienten und konnte in der Docetaxel-Gruppe ein um 14 Monate verlängertes medianes Gesamtüberleben zeigen (58 vs. 44 Monate; HR 0,61). In der Gruppe mit hoher Tumorlast (mindestens 4 Knochenmetastasen oder viszerale Metastasen) zeigte sich ein noch deutlicherer Überlebensvorteil von 17 Monaten (Sweeney et al. 2015). In der STAMPEDE-Studie wurden 2962 Patienten im Verhältnis 2:1:1:1 zur ADT (Kontrollgruppe) sowie in drei Arme mit einer die ADT ergänzenden Therapie randomisiert: Docetaxel, Zoledronsäure oder beides (James et al. 2016). Zoledronsäure zeigte keine Anzeichen für eine Verbesserung des Gesamtüberlebens. Für die frühe Kombinationstherapie von ADT mit Docetaxel fand sich auch bei einem langen medianen Follow-up von 72 Monaten ein deutlicher Überlebensvorteil mit 5-Jahres-Überlebensraten von 49 % vs. 37 % (HR 0,81) zugunsten der Docetaxel-Behandlung (Clarke et al. 2019). In diesem Langzeitverlauf war die Chemotherapie unabhängig von der Tumorlast von Vorteil und unter Docetaxel traten auch schwerwiegenden Langzeittoxizitäten nicht vermehrt auf. Im Gegensatz zur STAMPEDE- und CHAARTED-Studie konnte die GETUG 15-Studie keinen Vorteil im Gesamtüberleben demonstrieren (Gravis et al. 2013). Empfehlenswert ist die kombinierte Hormon-Chemotherapie für Patienten in gutem Allgemeinzustand (ECOG 0-1), die ein Metastasierungsmuster mit hoher Tumorlast zeigen. Aufgrund der zahlreichen besser verträglichen Therapiealternativen muss die Empfehlung für Patienten mit einer geringeren Metastasenlast schwächer ausfallen. Bei der kombinierten Hormon-Chemotherapie, soll die Docetaxelgabe innerhalb von 4 Monaten nach Beginn der ADT beginnen und es sollen 6 Zyklen alle drei Wochen mit einer Dosierung von 75mg/m² verabreicht werden.

Als weitere chemotherapeutische Option nach Docetaxel-Versagen konnte für Cabazitaxel in der Zweitliniensituation eine Wirksamkeit nachgewiesen werden. Das mediane Gesamtüberleben stieg im Vergleich zur Behandlung mit Mitoxantron um 2,4 Monate. Das semisynthetische Taxanderivat unterscheidet sich von Docetaxel und Paclitaxel durch seine geringere Affinität zu einem energieabhängigen Transportproteinkomplex, welches den Wirkstoff aktiv aus der Tumorzelle befördern kann und einen häufigen Resistenzmechanismus gegen Docetaxel darstellt. Damit kann Cabazitaxel von solchen Tumorzellen schlechter eliminiert werden.

Die TROPIC-Studie (de Bono et al. 2010) rekrutierte 755 Patienten mit einem Progress unter oder nach Docetaxel-Chemotherapie und randomisierte sie hälftig zur Therapie mit Mitoxantron oder Cabazitaxel 25 mg/m² alle 3 Wochen. Auch hier erhielten beide Studienarme eine begleitende Medikation mit Prednison 10 mg täglich. Das mediane Gesamtüberleben lag für Cabazitaxel bei 15 Monaten im Vergleich zu 13 Monaten für den Mitoxantron-Arm. Alle sekundären Endpunkte wie das progressionsfreie Überleben, die PSA-Ansprechrate, das objektive Tumoransprechen und die Schmerzreduktion fielen ebenfalls zugunsten von Cabazitaxel aus.

Auch vor Gabe von Cabazitaxel muss eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum und Dexamethason zur Vermeidung einer allergischen Reaktion erfolgen. Beim Toxizitätsprofil in dieser stark vorbehandelten Patientenpopulation fielen eine im Vergleich zum Mitoxantron-Arm hohe Rate an Grad III/IV Neutropenien (82 % vs. 58 %), neutropenem Fieber (8 % vs. 1 %) und Grad III/IV Diarrhö (6 % vs. <1 %) auf. Die Letalität im Cabazitaxel-Arm lag bei 5 %. Auf Basis dieser Phase-III-Daten ist Cabazitaxel zur Zweitlinien-Chemotherapie nach Docetaxel-Versagen zugelassen.

Eine niedrigere Dosierung von 20 mg/m² vs. 25 mg/m² wurde in der PROSELICA-Studie mit 1200 Patienten untersucht. Hierbei zeigte sich die niedrigere Dosierung in ihrer Wirksamkeit nicht unterlegen und wies zugleich ein günstigeres Nebenwirkungsspektrum auf. Vor allem die gefürchteten fieberhaften Neutropenien waren mit 2 % vs. 9 % deutlich seltener (Eisenberger et al. 2017). Zur Behandlungssequenz lieferte die CARD-Studie wertvolle Ergebnisse. Hier wurden 255 Patienten nach Vortherapie mit Docetaxel und Abirateron bzw. Enzalutamid und einer Ansprechdauer von weniger als 12 Monaten auf die erweiterte ADT eingeschlossen (de Wit et al. 2019). Die Randomisierung erfolgte zu Cabazitaxel 25 mg/m² oder zu dem bislang nicht erhaltenen Präparat (Abirateron bzw. Enzalutamid). Das mediane Gesamtüberleben war im Cabazitaxel-Arm länger mit 14 vs. 11 Monaten (HR 0,64; p = 0,008). Diese Überlegenheit zeigte sich auch in der Zeit bis zum radiologischen Progress (9 vs. 4 Monate; HR 0,54) und im progressionsfreien Überleben (4 vs. 3 Monate; HR 0,52). Damit empfiehlt sich nach Docetaxel-Therapie und nur kurzem Ansprechen auf eine moderne ADT der Wechsel auf Cabazitaxel sofern der Patient hierfür geeignet ist.

Die Zulassung von Olaparib stellte eine grundsätzliche Neuerung in der Systemtherapie des Prostatakarzinoms dar, weil erstmals eine definierte genetische Alteration die Grundlage für die Indikationsstellung bildet. Hierbei handelt es sich um die häufigen Alterationen im BRCA1/2-Gen (BReast CAncer), die bei etwa 10 % der Patienten mit mCRPC in der Keimbahn und/oder somatisch vorliegen und mit einem ungünstigeren Verlauf assoziiert sind (Hussain et al. 2020). Diese BRCA-mutierten Tumorzellen sind ein geeignetes Ziel für Poly(ADP-ribose) Polymerasen (PARP) Inhibitoren. Der PARP-Inhibitor Olaparib wurde 2020 für Patienten mit einem progredienten mCRPC und nachgewiesener BRCA1/2-Mutation zugelassen. Zuvor musste eine Hormontherapie der neueren Generation zum Einsatz gekommen sein. Grundlage hierfür war die PROfound-Studie. Sie schloss 387 Patienten mit mCRPC und Progress unter Abirateron oder Enzalutamid ein, bei denen sich u. a. eine BRCA1/2-Mutation fand. Für andere ebenfalls eingeschlossene Mutationen fand sich kein Vorteil für Olaparib, weshalb diese hier nicht beschrieben werden (Hussain et al. 2020). Etwa 60 % der Patienten hatten bereits eine taxanhaltige Chemotherapie erhalten und etwa 20 % bereits Abirateron und Enzalutamid. Die Randomisierung erfolgte zwischen Olaparib und Abirateron/Enzalutamid im Verhältnis 2:1 (Hussain et al. 2020). Olaparib führte in der Kohorte mit BRCA1/2-Mutation zur Verbesserung des Ansprechens (33 % vs. 2 %; HR 20,9), zur signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (7 vs. 4 Monate; HR 0,34) und zur Verlängerung der medianen Gesamtüberlebenszeit (19 vs. 15 Monate; HR 0,69). Bei Nachweis einer BRCA1/2 Mutation und Progression unter einer Hormontherapie der neueren Generation soll daher eine Therapie mit Olaparib angeboten werden. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3–4) traten unter Olaparib mit 51 % vs. 38 % häufiger auf. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Anämie (46 %), Übelkeit (41 %), Fatigue (41 %), Appetitverlust (30 %) und Diarrhoe (21 %). Zu einer Dosisreduktion von Olaparib kam es bei 22 % und zum Abbruch bei 18 %.

Mit Sipuleucel-T wurde erstmals eine Tumorvakzine zur Behandlung des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms zugelassen. Grundlage hierfür war eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens in der IMPACT-Studie (Kantoff et al. 2010). Da es sich um eine autologe zelluläre Vakzine handelt, muss sie für jeden Patienten individuell hergestellt werden. Dadurch gestaltet sich dieses Behandlungskonzept sehr aufwändig und kostenintensiv. Gleichzeitig schränkte dieser Umstand auch die Verfügbarkeit in vielen Ländern ein. Im Jahr 2015 hat die Europäische Kommission die Zulassung widerrufen.

Eine sofortige Vorstellung in einem Behandlungszentrum muss bei beginnenden oder neu aufgetretenen Symptomen einer Querschnittslähmung bei metastatisch bedingter Rückenmarkskompression erfolgen. Das Zentrum muss an allen Tagen der Woche eine 24-Stunden-Bereitschaft für Verfahren der Wirbelsäulenchirurgie und der Strahlentherapie vorhalten. Nur bei einem frühzeitigen Beginn (wenige Stunden, maximal 24 Stunden) der Behandlung besteht die Chance einer Regredienz der neurologischen Symptome. Interdisziplinär wird abgestimmt, ob eine Operation (in der Regel dorsale Dekompression des komprimierten Rückenmarksabschnitts und Stabilisation) oder primär die Notfallbestrahlung beginnen soll. Auch nach erfolgreicher operativer Versorgung mit Regredienz der Querschnittssymptome muss eine perkutane Strahlentherapie nach Abschluss der Wundheilung erfolgen (Patchell et al. 2005).

Die Strahlentherapie ist auch ein rasch wirksames Verfahren bei Tumorblutungen (z. B. des Primärtumors, bei pulmonalen oder kutanen Metastasen), wenngleich bei symptomatischer Hämaturie die Gefahr einer Blasentamponade besteht. Selten durch Prostatakarzinome verursacht werden obere und untere venöse Einflussstauungen durch Kompression der V. cava. In dieser Situation ist eine umgehende perkutane Strahlentherapie angezeigt.

Bei Tumorschmerzen im Bereich der tragenden Knochen, Hinterkantenbeteiligung von Wirbelkörpermetastasen, und nicht zufriedenstellend medikamentös führbaren Schmerzen durch Metastasen aller Regionen sollte eine Vorstellung zur Prüfung einer palliativen Strahlentherapie erfolgen. Schmerzen lassen sich hocheffektiv bereits mit einzelnen Fraktionen einer perkutanen Strahlentherapie behandeln (Chow et al. 2007).

Bei Hirnmetastasen, symptomatischen Lymphknotenmetastasen oder auch einem lokal fortgeschrittenen, gering symptomatischen Primärtumor besteht die Option einer perkutanen Strahlentherapie.

Bei einzelnen Metastasen (Oligometastasen) kann eine lokal ablative Therapie erwogen werden, um die weitere Progression zu verzögern (Deek und Tran 2020).

Das metastasierte Prostatakarzinom ist zwar einer kurativen Therapie nicht mehr zugänglich, jedoch sind Langzeitverläufe möglich. Durch eine ADT ist in mehr als 80 % der Fälle eine Induktion der Tumorremission möglich. Die Remissionsdauer nach Androgenblockade beträgt beim metastasierten Prostatakarzinom jedoch nur durchschnittlich 18–22 Monate. Die Indikation zur lokalen Strahlentherapie des Prostatakarzinom bei ausgedehnt metastasierter Erkrankung ist restriktiv zu stellen, im Einzelfall jedoch zu erwägen. Sie ist im fortgeschrittenen, metastasierten Tumorstadium nur gerechtfertigt, wenn dadurch eine Verbesserung der Lebensqualität zu erwarten ist.

Sofern die Metastasenlast gering und die Lebenserwartung lang ist, sollte auch eine lokal ablative Strahlentherapie der Prostata eines primär metastasierten Karzinoms erfolgen. Hier konnte in einer randomisierten Studie ein Überlebensvorteil von 8 % nach drei Jahren gezeigt werden (Parker et al. 2018). Ob eine ergänzende Strahlentherapie der Oligometastasen einen zusätzlichen Vorteil für diese Patienten ergibt, muss in prospektiven Studien untersucht werden.

In der Regel ergibt sich eine Indikation zur palliativen Strahlentherapie des Primärtumors bei Schmerzen, rezidivierenden Blutungen oder drohender Infiltration und Obstruktion (Ureteren, Darm). Bei bereits manifester Obstruktion ist ein chirurgisches Vorgehen der Strahlentherapie vorzuziehen, da eine Strahlentherapie die Symptomatik nicht schnell genug lindert.

Als Nebenwirkung einer ADT (z. B. mit Bicalutamid, Flutamid oder Enzalutamid) tritt bei mehr als der Hälfte der Männer eine symptomatische Gynäkomastie und -dynie auf. Diese kann oft durch eine symptomatische oder prophylaktisch durchgeführte Bestrahlung der Mamillenregion beidseits (mit z.  B. 1-mal 10 Gy, 2-mal 6 Gy oder 4-mal 3 Gy) vermieden werden. Bei einer bestehenden Gynäkomastie ohne Symptome besteht keine Indikation zur Bestrahlung (Ghadjar et al. 2020). Alternativ kann eine prophylaktische oder symptomatische Therapie mit Tamoxifen erwogen werden, wobei dies „off-label“ erfolgt.

Die palliative Schmerztherapie mit osteotropen Radiopharmaka ist eine Behandlungsoption bei ausgedehnter symptomatischer Skelettmetastasierung (>3 ossäre Metastasen), die mit medikamentöser Schmerztherapie nicht suffizient therapierbar ist (Bodei et al. 2008). Zugelassene Radiotracer sind Samarium-153-Ethylen-Diamin-Tetramethylen-Phosphat (Sm-153 EDTMP) und Ra-223-dichlorid (Ra-223). Abb. 2 zeigt das typische Verteilungsszintigramm eines Patienten mit multiplen ossären Metastasen.

Basis der Therapie ist die intravenöse Applikation einer osteotropen Substanz, die sich durch Chemisorption an der Knochenoberfläche anlagert. Bei diesem Vorgang bindet sich der Radiotracer v. a. an Hydroxylapatit, aber auch an unreifes Kollagen, an Enzyme (alkalische Phosphatase), sowie Rezeptoren und wird über Beta-Strahlung oder Alpha-Strahlung wirksam. Bei den eingesetzten Präparaten handelt es sich entweder um Kalziumanaloga oder um radioaktiv markierte Bisphosphonate.

Die palliative Schmerztherapie mit osteotropen Radionukliden adressiert Knochenmetastasen indirekt über den die Metastase umgebenden, gesteigerten ossären Metabolismus. Direkte Therapiestrategien verfolgen das Ziel einer Radiotracer-Akkumulation in Tumorzellen über Transporter oder Oberflächenrezeptoren in primär kurativer Intention. 1987 wurde das Prostataspezifische Membranantigen (PSMA), eine transmembrane Carboxypeptidase, als neuer Marker des Prostatatkarzinoms identifiziert (Horoszewicz et al. 1987). PSMA wird von 90–100 % der Prostatakarzinomzellen überexprimiert. Die PSMA-Expression nimmt mit Fortschreiten der Erkrankung, mit Hormonresistenz und im Stadium der Metastasierung zu (Bostwick et al. 1998). Das macht PSMA zu einem idealen Target für Diagnostik und Therapie mit Radionukliden.

Zunächst standen PSMA-Antikörper wie J591 im Fokus der Forschung. J591 wurde erfolgreich mit Lutetium-177 (Lu177) und Yttrium-90 markiert. Wie andere radioaktiv markierte Antikörper hat J591 den Nachteil einer verzögerten und eingeschränkten Internalisierung in den Tumor bzw. seiner Metastasen und einer hohen Strahlenexposition des Ganzkörpers infolge seiner langen Plasmahalbwertszeit, die sich in einer erheblichen, wenngleich reversiblen Hämatotoxizität widerspiegelt (Tagawa et al. 2013).

Parallel dazu wurden in den letzten 20 Jahren sog. Small-molecule-Inhibitoren als PSMA-Liganden entwickelt. Strukturell handelt es sich überwiegend um Glutamat-Harnstoff-Lysin Dimere.

Durch Markierung mit Radionukliden wurden zunächst Radiopharmaka, wie z. B. I-123-MIP-1095, Tc-99m-MIP-1404 und Ga-68-PSMA-11, für die funktionelle Bildgebung (PET, SPECT) entwickelt. Seit dem Jahr 2015 stehen mit Lu-177- markierten PSMA-Liganden (Lu-177-PSMA-617, Lu-177-PSMA I&T) zielgerichtete Therapiepräparate zur Verfügung.

Derzeit erfolgt der Einsatz in Phase I-III Studien bzw. im Rahmen individueller Heilversuche.

Eine Radioligandentherapie (PRLT) sollte beim metastasierten, kastrationsresistenten PCA geprüft werden:Die Therapie wird in 3–6 Zyklen alle 6–8 Wochen mit einer Einzeldosis von 6–7,4 GBq Lu-177-PSMA-Liganden durchgeführt.

In einer deutschen Multicenterstudie an 145 Patienten zeigten 60 % der Patienten ein biochemisches Ansprechen i.S. eines PSA-Abfalls, bei 45 % wurde ein PSA-Abfall > 50 % beobachtet. Negativen Einfluss auf das Ansprechen haben viszerale Metastasen und eine Alkalische Phosphatase >220 U/l (Rahbar et al. 2017). Fasst man die bisherigen Ergebisse weiterer überwiegend retrospektiver Studien zusammen, so liegt die Ansprechrate bei 67–80 % der behandelten Patienten (Heck et al. 2016; Baum et al. 2016; Fendler et al. 2017). Das mediane OS wird zwischen 29–60 Wochen berichtet (Rahbar et al. 2016; Yadav et al. 2017; Ahmadzadehfar et al. 2017). Eine kürzlich erschienene Studie von Rasul et al. (2020) konnte zeigen, dass eine Verkürzung des Therapieintervalls auf 4 Wochen zu einer Verbesserung des Überlebens mit einem PFS von 25 Wochen und einem medianen OS von 119 Wochen führt.

Die Nebenwirkungen sind überwiegend moderat und betreffen Xerostomie, Fatigue und Übelkeit/Erbrechen Grad 1–2 mit einer Häufigkeit von 87 %, 50 % und 50 % (Hofman et al. 2018). Eine Grad 3–4 Hämatotoxizität, wie Anämie, Leukopenie, Thrombopenie trat in der deutschen Multicenterstudie bei 10 %, 4 % und 3 % der Patienten auf (Rahbar et al. 2017); Hofman et al. (2018) berichten in ihrer Phase II-Studie mit 30 Patienten über 13 % Thrombopenie Grad 3–4.

Aktuell wird die Zukunft nuklearmedizinischer Therapien von Tumorerkrankungen im Einsatz von Alpha-Emittern gesehen. Eine kürzlich erschienene Studie von Sathekge et al. demonstriert eindrucksvoll das Potential einer Ac-225-PSMA-617-Therapie an 17 Chemotherapie-naiven Patienten mit metastasiertem PCA. Die Therapie führte zu einem ≥ 90 % PSA-Abfall bei 82 % der Behandelten. 41 % der Patienten erreichten eine komplette biochemische Remission, die 12 Monaten persistierte (Sathekge et al. 2019).

Kratochwil et al. berichten in einer retrospektiven Analyse über 40 intensiv vortherapierte Patienten mit kastrationsresistentem, metastasierten PCA, die eine Ac-225-PSMA-Therapie erhielten. Dabei konnte bei 87 % der Patienten ein biochemisches Ansprechen i.S. eines PSA-Abfalls festgestellt werden. 63 % zeigten einen PSA-Abfall ≥ 50 % (Kratochwil et al. 2018). Weitere klinische (Phase-III)-Studien sind notwendig, um die Wirksamkeit der Therapie und ihre Nebenwirkungen zu verifizieren und Therapieindikationen definieren zu können.

Bei Patienten mit prostatakarzinombedingter Harnleiterobstruktion sollte vor instrumenteller Harnableitung immer die Wirkung einer hormonellen Therapie abgewartet werden. Die erzielbare Deobstruktion ist in der Regel nach 3–6 Monaten erreicht, wobei regelmäßige klinische und laborchemische Kontrollen erfolgen müssen. Ausnahmen können bei nicht beherrschbarer Schmerzsymptomatik, drohenden septischen Komplikationen oder bei Nierenversagen nötig sein. Hier kann die instrumentelle Entlastung auch temporär zum Einsatz kommen. Die perkutane Harnableitung ist entsprechend dem Expertenkonsens der deutschen S3-Leitlinie der oft unzureichend funktionierenden inneren Schienung vorzuziehen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Die einseitige Anlage einer perkutanen Nephrostomie scheint der beidseitigen Versorgung mit Blick auf die Nierenfunktion annähernd gleichwertig zu sein (Nariculam et al. 2009). Bei fehlenden septischen Komplikationen kann daher eine einseitige Ableitung sinnvoller sein, zumal in der Regel der Tumorprogress die Prognose bestimmt. Diese Therapieentscheidungen gilt es gemeinsam mit dem Patienten zu treffen und hieraus können sich durchaus abweichende Prioritäten ergeben.

Obwohl obstruktive Miktionssymptome beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom häufig sind, gibt es bisher keine allgemein akzeptierten Therapieempfehlungen (Friedlander et al. 2012). Die Erfolgsraten der palliativen transurethralen Prostataresektion (TURP) sind deutlich geringer als die der TURP bei der benignen Prostatahyperplasie (Friedlander et al. 2012). In einer kleinen randomisierten Studie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem Prostatakarzinom mit Harnverhalt konnte eine Hormontherapie die Blasenauslassobstruktion in den meisten Fällen beheben, während eine sofortige TURP bei einer bedeutenden Zahl von Patienten erfolglos verlief. Die Autoren folgern, dass eine palliative TURP erst erfolgen sollte, wenn mindestens 2 Monate einer antiandrogenen Therapie keine ausreichende Miktionsverbesserung erreichen (Thomas et al. 1992).

Die Ultima Ratio bei nicht ausreichend beherrschbaren Symptomen durch einen lokoregionären Tumorprogress stellt die palliative Zystoprostatektomie dar. Konservativ unzureichend kupierbare Schmerzen oder Miktionsstörungen, Hb-relevante Blutungen sowie deutlich seltener eine Ileussymptomatik sind hierdurch beherrschbar. Die Datenlage zu dieser insgesamt seltenen palliativen Therapieoption ist sehr eingeschränkt und es existieren nur wenige kleinere Fallserien. Zusammenfassend zeigen sie die Machbarkeit des Eingriffs mit guter Symptomkontrolle bei relevanter Morbidität. Beispielsweise lag die Rate von intraoperativen Rektumverletzungen in einer der größten Serien mit 38 Patienten bei 13 % (Leibovici et al. 2005).

In die individualisierte Entscheidungsfindung sollten unter anderem das Ausmaß der Metastasierung, die Krankheitsdynamik, der Performance-Status des Patienten und sein Leidensdruck eingehen. Als Harnableitung kommen aufgrund der palliativen Situation sowie der eingeschränkten Lebenserwartung primär wenig invasive Formen wie das Ileum-Conduit, Ureterokutaneostomien oder die Ureterligatur mit Nierenfistelversorgung in Betracht.

Das kastrationsresistente Prostatakarzinom ist charakterisiert durch einen klinischen, radiographischen oder PSA-Progress trotz wirksamer medikamentöser oder chirurgischer Kastration.

Neben einem Testosteronspiegel unter 50 ng/dl bzw. unter 20 ng/dl als Beweis der wirksamen Kastration kann abhängig von den Vortherapien noch eine Form der sekundären Hormonmanipulation versucht werden (Scher et al. 2008). Bei Progress unter einfacher Androgenblockade sollte der Effekt einer zusätzlichen Antiandrogengabe versucht werden. Hat sich der Progress unter maximaler ADT eingestellt, sollte ein Antiandrogenentzug für mindestens 6 Wochen durchgeführt werden. Die Hormonmanipulation mit Ketokonazol, einem oralen Antimykotikum und Antagonisten der adrenalen Steroidsynthese, hat bei relevantem Nebenwirkungsprofil und fehlendem Effekt auf das Überleben mittlerweile seine Bedeutung im klinischen Alltag verloren.

Insbesondere der klinische und der radiographische Progress sind häufig schwer zu objektivieren, sodass es sinnvoll ist, sich auf folgende Kriterien zu stützen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021): Steigende PSA-Werte sollten 3-mal mit mindestens 1 Woche Abstand gemessen werden und der Absolutwert ≥2 ng/ml betragen. Bei gesichertem PSA-Progress sind bildgebend messbare Läsionen nicht erforderlich, um das Fortschreiten der Erkrankung festzustellen. Von einem Progress im Knochenszintigramm ist bei ≥2 neuen Läsionen auszugehen und Weichteilmetastasen sollten entsprechend der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) beurteilt werden. Hierbei sind Lymphknotenmetastasen nur bei einem Durchmesser ≥2 cm auswertbar. Für die Objektivierung eines klinischen Progresses ist insbesondere die Erfassung von Schmerzen mit Hilfe validierter Fragebögen erforderlich. Diese Kriterien sollen auch zur Bewertung eines Therapieansprechens dienen und damit helfen, den richtigen Zeitpunkt für einen Wechsel der Systemtherapie zu bestimmen.

Die deutsche S3-Leitlinie misst der umfassenden Aufklärung des Patienten bei der Therapieentscheidung im kastrationsresistenten Stadium eine hohe Bedeutung zu (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Insbesondere soll darüber aufgeklärt werden, dass es sich um eine palliative Behandlungssituation handelt, in der eine Heilung nicht zu erreichen ist. Durch zum Teil sehr gut verträgliche Therapieoptionen mit nachweislichem Effekt auf das Gesamtüberleben und die Symptomatik wird die prinzipielle Entscheidung zur Durchführung einer Systemtherapie in der Regel leicht fallen.

Problematischer ist die Festlegung auf einen klaren Therapiealgorithmus, da bislang nur wenige direkte Vergleichsdaten der neuen Substanzen und auch kaum belastbare Sequenzdaten vorliegen. In die Entscheidungsfindung zu Art und Zeitpunkt einer weiteren medikamentösen Therapie sollen neben der Patientenpräferenz folgende Faktoren mit eingehen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021):