Systemische intravenöse Applikation von antineoplastischen Substanzen in der Tumortherapie

Kastrationsrefraktäres metastasiertes Prostatakarzinom.

Das Grundextrakt für den antimikrotubulären Wirkstoff 10-De-Acetybaccatin III wird semisynthetisch aus den Nadeln der europäischen Eibe (Taxus baccata) hergestellt. Docetaxel verhindert die Depolymerisation der intrazellulären Mikrotubuli, wodurch es zur Strukturstörung, Aggregation freier und Akkumulation stabiler, funktionsloser Mikrotubuli kommt. Der für die Mitose notwendige Spindelapparat kann somit nicht mehr aufgebaut werden und es kommt zu einem Arrest in der G2/M-Phase sowie zur p53-unabhängigen Apoptoseinduktion. Eine zusätzliche Wirkung des Detergens Cremophor EL durch Hemmung des P-170-Glykoproteins bei „multiple drug resistance“ wird diskutiert.

Intravenös, peripherer Zugang möglich, Infusion über 60 min bei 75 mg/m² KOF.

75 mg/m² KOF 3-wöchentlich oder 25 mg/m² KOF wöchentlich. Eine Anpassung der Dosis mit Wechsel auf das wöchentliche Schema oder auf 60 mg/m² KOF 3-wöchentlich ist vor allem bei Myelosuppression mit Neutropenie (Hämatotoxizität Grad III/IV) erforderlich.

90 % hepatisch und 10 % renal. Die Metabolisierung erfolgt über das Zytochrom-CYP3A4-Isoenzym. Bei Leberenzymerhöhungen der Glutamat-Oxalacetat-Transaminase/Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GOT/GPT) >1,5-facher Normwert und alkalischer Phophatase (AP) >2,5-facher Normwert kommt es zu einer verminderten hepatischen Elimination um ca. 30 %.

Allergische Reaktion mit Blutdruckabfall und Bronchospasmus, Myelotoxizität mit vorwiegend Neutropenien. Neurotoxizität mit z. T. Parästhesien und motorischen Störungen, Flüssigkeitsretentionssyndrom in Folge einer Membranpermeabilitätsstörung. Es kann zu peripheren Ödemen, Pleura- und Perikardergüssen kommen. Haut und Schleimhautveränderungen in Form von Mukositis, Nagelveränderungen, Oncholysen, Konjunktivitis, makulopapulöse oder bullöse Hautreaktionen und Alopezie können im Rahmen der Therapie auftreten.

Bei Hypersensitivitätsreaktionen begleitende Therapie mit Dexamethason 2-mal 8 mg oral am Tag vor und nach der Infusion sowie am Infusionstag selbst. Bei Flüssigkeitsretention sollte zusätzlich an den Tagen 2–5 Dexamethason 8 mg 1-mal täglich oral gegeben werden. Zur Vermeidung von Nagelveränderungen, Oncholysen und Alopezien wird die Anwendung von Kältehandschuhen bzw. Kältekappen empfohlen. Bei einer auftretenden Mukositis sollten neben den allgemeinen Prophylaxemaßnahmen noch Mundspülungen mit Dexpanthenol, Benzocain-Lösung oder Salbeitee durchgeführt werden.

CYP3A4-Inhibitoren wie Ketokonazol, Azol-Antimykotika, Nelfinavir, Ritonavir und Erythromycin erhöhen die Plasmakonzentration von Docetaxel und können daher die Toxizität steigern. Bei Patienten, die im Vorfeld einer Strahlentherapie unterzogen wurden, kann ein sog. Radiation-Recall-Phänomen auftreten, bei dem ursprüngliche strahlenbedingte Haut- und Schleimhautveränderungen wieder auftreten.

Mit Kortikoiden nicht beherrschbare Überempfindlichkeitsreaktionen, Knochenmarkinsuffizienz, vorbestehende Neuropathien (relativ), schwere Leberfunktionsstörungen.

Vor der ersten Gabe ist routinemäßig ein EKG (unter Docetaxel können Arrhythmien auftreten) durchzuführen sowie Differenzialblutbild, Lebertransaminasen sowie die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zu bestimmen. Die laborchemischen Kontrollen sollen um den 10. Tag nach Applikation erfolgen, da hier mit der größten Myelosuppression zu rechnen ist. Bei wöchentlicher Gabe erfolgt die Kontrolle direkt vor erneuter Infusion. Bei zu erwartender Neutropenie sind engmaschige Kontrollen inklusive klinischer Kontrolle des Patienten nötig.

Cabazitaxel ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom angezeigt, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt sind.

Cabazitaxel wird wie Docetaxel aus dem Grundwirkstoff 10-De-Acetybaccatin III semisynthetisch gewonnen und greift gleich wie Docetaxel (Abschn. 2) in den Zellzyklus sowie in die Struktur der Mikrotubuli ein. Im Vergleich zu Docetaxel ist es jedoch chemisch so verändert, dass es die Multiple-drug-resistance-Mechanismen wie ABC-Transportersysteme überwinden kann.

Intravenöse Applikation über einen zentralen oder sicheren peripheren Zugang. Für die Applikation wird die Verwendung eines In- Line- Filters mit einer nominalen Porengröße von 0,22 μm empfohlen. Es dürfen keine PVC-Infusionsbehältnisse oder Polyurethan-Infusionsbestecke für die Zubereitung und Anwendung der Infusionslösung benutzt werden. Wie bei allen parenteral anzuwendenden Arzneimitteln sollte die Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Da die Infusionslösung übersättigt ist, kann sie nach einiger Zeit auskristallisieren. Wenn das der Fall ist, darf die Lösung nicht mehr verwendet und muss verworfen werden.

Die Standarddosierung ist 25 mg/m² KOF, 3-wöchentlich mit 10 mg Prednison/Prednisolon oral täglich. 30 min. vor Infusion wird die i. v. Applikation der Kombination Antihistaminikum/Kortikosteroid/H₂-Antagonist empfohlen. Dosisreduktion auf 20 mg/m² KOF bei Neutropenie, Diarrhö und Neuropathie (Abschn. 3.6) möglich.

Cabazitaxel wird überwiegend in der Leber metabolisiert (>95 %), hauptsächlich durch das CYP3A4-Isoenzym (80–90 %). Cabazitaxel ist die vorwiegend in humanem Plasma zirkulierende Komponente. Im Plasma wurden 7 Metaboliten gefunden, wobei der Hauptmetabolit 5 % der Cabazitaxel-Exposition ausmacht. Ungefähr 20 Cabazitaxel-Metaboliten werden beim Menschen im Urin und in den Fäzes ausgeschieden.

Die Myelosuppression und im Speziellen die Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Cabazitaxel. Eine primäre Prophylaxe mit Granulozyten-koloniestimulierendem Faktor (G-CSF) sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die klinische Hochrisikofaktoren (Alter über 65 Jahre, schlechter Allgemeinzustand, vorhergehende Episoden febriler Neutropenie, intensive vorhergehende Strahlentherapie, schlechter Ernährungszustand oder andere schwerwiegende Komorbiditäten) aufweisen, aufgrund derer sie für häufigere durch eine lang anhaltende Neutropenie bedingte Komplikationen prädisponiert sind. Die Behandlung der Patienten darf erst bei Erreichen einer Neutrophilenzahl von mindestens 1500/mm³ wieder aufgenommen werden.

Patienten unter Cabazitaxel leiden öfter als Docetaxel-Patienten unter Diarrhö. Die Behandlung erfolgt mit den üblichen Antidiarrhoika wie Loperamid. Entsprechende Maßnahmen zur Rehydratation der Patienten sollten eingeleitet werden. Bei Auftreten einer Diarrhö ≥ Grad 3 können ein Aussetzen der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Unter der Behandlung mit Cabazitaxel wurden Fälle von peripherer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie (z. B. Parästhesien, Dysästhesien) und peripherer motorischer Neuropathie beobachtet. Nach Auftreten neuropathischer Beschwerden sollte die Behandlung bis zur Besserung pausiert werden, bei persistierender peripherer Neuropathie ≥ Grad 2 sollte die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m² auf 20 mg/m² reduziert werden.

Nierenfunktionsstörungen wurden bei Patienten mit septischem Krankheitsbild sowie unter schwerer Dehydratation aufgrund von Diarrhö oder Erbrechen beobachtet. Bei Auftreten von Nierenversagen ≥ Grad 3 gemäß CTC („common toxicity criteria“) ist die Behandlung mit Cabazitaxel abzubrechen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Behandlung mit Cabazitaxel kontraindiziert (Bilirubin ≥1-Fache des oberen Normalwertes oder Aspartataminotransferase [AST] und/oder Alaninaminotransferase [ALT] ≥1,5-Fache der oberen Normalwerte).

Zu Herzrhythmusstörungen und Überempfindlichkeitsreaktionen Abschn. 2.

Zur Reduktion oder Vermeidung von Überempfindlichkeitsreaktionen soll vor der Applikation eine Vortherapie mit einem Antihistaminikum, einem Kortikoid und einem H₂-Blocker erfolgen. Eine ausreichende Hydratation des Patienten sowie eine antiemetische Prophylaxe oral/i. v. sind empfehlenswert. Bei ausgeprägter Diarrhö werden die Gabe von Loperamid sowie der Ausgleich des Flüssigkeitsverlusts empfohlen. Weitere Supportivmaßnahmen bei Taxan-bedingten Nebenwirkungen siehe Abschn. 2.7.

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren soll vermieden werden (Abschn. 2).

Überempfindlichkeit gegen Cabazitaxel, gegen andere Taxane oder einen der sonstigen Bestandteile in der Formulierung, einschließlich Polysorbat 80. Bei einer Neutrophilenzahl <1500/mm³. Bei eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin ≥1-Fache des oberen Normalwerts oder AST und/oder ALT ≥1,5-Fache der oberen Normalwerte). Gleichzeitige Impfung mit einem Gelbfieberimpfstoff.

Metastasiertes Urothelkarzinom bzw. als (neo-)adjuvante Therapie vor bzw. nach radikaler Zystektomie oder im Rahmen einer Radiochemotherapie in Kombination mit Gemcitabine beim Urothelkarzinom der Harnblase, Keimzelltumore des Hodens oder extragonadale Keimzelltumore, Plattenepithelkarzinome (Peniskarzinom, Harnblasenkarzinom), neuroendokrines und kleinzelliges Prostatakarzinom.

Cisplatin wirkt durch Querverknüpfungen von DNA-Strängen. In wässriger Lösung reagieren die Aqua-Cisplatin-Komplexe des Cisplatin bevorzugt mit dem N₇-Atom von Guanin und Adenin. Es entstehen so Verknüpfungen innerhalb eines DNA-Strangs und zwischen benachbarten DNA-Strängen („crosslinks“). Des Weiteren führt Cisplatin zu Punktmutationen. Zusätzlich führt Cisplatin auch zur Hemmung der DNA-Reparatur und hemmt die Telomeraseaktivität. Durch die irreversiblen DNA-Schäden bzw. fehlenden Reparaturmechanismen kommt es zur Apoptose in Geweben mit hoher Mitoserate.

Intravenös, bei meist kombinierten Therapien (Gemcitabine/Cisplatin; PEB) ist die Applikation über einen zentralvenösen Katheter oder ein Portsystem zu empfehlen.

Vor Cisplatin-Applikation muss die Nierenfunktion mittels Kreatinin-Clearance evaluiert werden sowie ein regelrechter Urinabfluss gewährleistet sein. Die am häufigsten verwendete Dosierung ist 70 mg/m² KOF. Cisplatin sollte bei GFR <60 ml/min nicht gegeben werden (Aronoff et al. 2007). Das Risiko der Nephrotoxizität muss gegen das Risiko eines unzureichenden Ansprechens sowie vor dem Hintergrund mangelnder Therapiealternativen (Hodentumor) abgewogen werden. Zur Vermeidung von schweren Nierenschädigungen ist eine ausreichende Hydratation notwendig (kann bei Dialysepatienten entfallen).

Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom, die einen ECOG-Performance Status (0–1) und keine weiteren Komorbiditäten aufweisen, können bei mäßig eingeschränkter Niereninsuffizienz (GFR 40-60 ml/min) Cisplatin in aufgeteilten Dosen („Split dose“) erhalten (Leitlinienprogramm Onkologie 2020).

Die Applikation erfolgt intravenös, da Cisplatin bei oraler Aufnahme hydrolysiert und inaktiviert werden würde. Nach Bildung von Mono- und Diaquakomplexen werden die Metaboliten zu 90 % an Serumproteine (z. B. Albumin) gebunden und unterliegen einer dreiphasigen Eliminationskinetik. Die Verteilung von Cisplatin zeigt besonders hohe Konzentrationen in Nieren, Leber, Gonaden, Milz, Prostata, Harnblase, Pankreas, Muskulatur und Nebennieren und kann dort bis zu 2–4 Wochen persistieren. Die Aufnahme ins ZNS und in den Liquor cerebrospinalis ist gering. Die zytotoxische Aktivität wird durch den nicht proteingebundenen Anteil hervorgerufen. Die Elimination von Cisplatin und seiner Metaboliten erfolgt bevorzugt mit dem Urin.

Aufgrund des hochemetogenen Potenzials ist eine standardisierte antiemetische Therapie mit Dexamethason, 5-HT3-Antagonisten und NK1-Rezeptor-Antagonisten zu empfehlen (Kap. „Supportivtherapie in der Uroonkologie“). Bei Patienten mit klinisch relevanten Neutropenien ist eine G-CSF-Gabe entsprechend den Leitlinien zu erwägen (Kap. „Supportivtherapie in der Uroonkologie“).

Durch die Applikation von Cisplatin über aluminiumhaltige Nadeln oder Infusionssysteme kann es zur Ausfällung und damit Inaktivierung von Cisplatin kommen. Nephrotoxische Medikamente wie Aminoglykoside, Cephalosporine oder Amphotericin B potenzieren die Nephrotoxizität/Ototoxizität von Cisplatin und sollten somit vermieden werden. Verapamil, Metoclopramid und Triflupromacin können die Wirksamkeit ebenfalls erhöhen.

Carboplatin entfaltet seine antineoplastische Wirkung gleich wie Cisplatin (Abschn. 4) und verhält sich auch in Bezug auf die Nebenwirkungen nahezu gleich. Als weitere, jedoch wenig belegte Hypothese des Wirkmechanismus wird eine „Aktivierung“ und damit Katalyse der chemischen Prozesse durch Pt²⁺-Ionen beschrieben.

Intravenös (Abschn. 4.3), Applikationszeit 1 h.

Die Dosisberechnung erfolgt nach AUC („area under the curve“). Zur Gesamtdosisberechnung dient die Formel nach Calvert (Calvert et al. 1989). Im Hochdosisbereich (AUC 7 = ca. 800 mg/m² KOF) sind die Toxizitäten vergleichbar mit Cisplatin.

Siehe Cisplatin, Abschn. 4.5.

Carboplatin zeigt eine geringere Nephro- und Ototoxizität. Unterschiede zwischen Carboplatin und Cisplatin ergeben sich u. a. aus der deutlich langsameren Kinetik von Carboplatin, die durch die höhere Stabiliät der Dicarboxyl-Ringstruktur bedingt ist. Als Vorteil kann die erhöhte Tumorselektivität von Carboplatin angesehen werden. Organschäden, insbesondere nephrotoxische und hepatotoxische Effekte sollen danach geringer sein als bei Cisplatin.

Siehe Cisplatin, Abschn. 4.7.

Siehe Cisplatin, Abschn. 4.8.

Überempfindlichkeit gegen Carboplatin oder andere platinhaltige Präparate, schwere Niereninsuffizienz, schwere Leberinsuffizienz, schwere Knochenmarkdepression, Tumorblutungen, ausgeprägte Hörstörungen, Schwangerschaft, Stillzeit (Abschn. 4.9).

Vinblastin ist ein Vincaalkaloid, chemisch analog zu Vincristin. Durch die Bindung an intrazelluläre Mikrotubuli verhindert es die Ausbildung des Spindelapparats während der Mitose und induziert so die Apoptose der Zelle.

Intravenös, zentralvenöser Zugang bzw. Portsystem aufgrund der nekrotisierenden Wirkung bei Paravasation empfohlen.

Im M-VAC-Schema ist eine Dosis von 3 mg/m² KOF mit 4-wöchentlichem Rhythmus vorgesehen. Bei Hodentumor-Patienten ist die initiale Dosis 3,7 mg/m² KOF mit wöchentlicher Steigerung auf maximal 18,5 mg/m² KOF vorgesehen (1. Gabe: 3,7 mg/m² KOF, 2. Gabe: 5,5 mg/m² KOF, 3. Gabe: 7,4 mg/m² KOF, 4. Gabe: 9,25 mg/m² KOF, 5. Gabe: 11,1 mg/m² KOF). Bei einer Leukopenie unter 3000/ml sollte keine Dosissteigerung erfolgen. Applikation ab 4000 Leukozyten möglich.

Die Ausscheidung von Vinblastin erfolgt vorwiegend hepatisch. Bei Patienten mit einem direktem Bilirubin >3 mg/dl ist eine Dosisreduktion auf 50 % empfohlen. Bei Patienten mit verminderter renaler Leistung ist keine Anpassung nötig.

Hämatologisch: Myelosuppression mit Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie. Nadir zwischen 4 und 10. Tag. Eine Alopezie tritt fast bei jedem Patienten auf. Gastrointestinal kann es von Obstipation, Übelkeit, Erbrechen bis hin zu hämorrhagischen Enterokolitiden und Ileus kommen. Neurologisch wurden Parästhesien der Finger, Verlust der Sehnenreflexe, periphere Neuritiden sowie Depressionen und Krampfanfälle beobachtet. In der Kombination mit platinhaltigen Substanzen sind seltene Fälle mit permanenter Taubheit sowie Störung des Gleichgewichtssinns in Folge von Ototoxizität beschrieben. Bei der Kombination der Präparate des M-VAC-Schemas wurde über das Auftreten von Myokardinfarkten, Apoplex sowie des Raynaud-Syndroms berichtet. Plötzlich einsetzende Kurzatmigkeit sowie schwerer Bronchospasmus können bei der Anwendung von Vincaalkaloiden auftreten.

Bei gastrointestinalen Beschwerden sind Spasmolytika sowie Prokinetika zur Ileusvermeidung bzw. Therapie indiziert. Bei Patienten mit signifikanter und wiederholter Leukopenie kann einen G-CSF-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten, die zuvor eine Bestrahlung erhalten haben, ist ein „Radiation-Recall-Phänomen“ möglich. Bei zeitgleicher Gabe von Phenytoin ist mit einer reduzierten Serumkonzentration und somit einem erhöhten Anfallsrisiko zu rechnen.

Bei signifikanter Granulozytopenie sowie bei aktiven bakteriellen Infekten darf kein Vinblastin appliziert werden. Überempfindlichkeit gegen Vinblastin, Schwangerschaft, Stillzeit.

Vinflunin (Javlor®) kann als Monotherapie bei fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom nach Versagen einer platinhaltigen Therapie eingesetzt werden.

Vinflunin ist ein Zytostatikum aus der Klasse der Vinca-Alkaloide. Vinflunin bindet an Tubulin an oder in der Nähe von Vinca-Bindungsstellen und verhindert somit die Polymerisation zu Mikrotubuli. Vinflunin behindert so den Aufbau des Spindelapparates und verursacht eine Störung der Dynamik der Mikrotubuli, eine Inhibierung der Mitose und eine Induktion der Apoptose (Mitosegift).

Intravenös, periphervenöser oder zentralvenöser Zugang bzw. Portsystem. Bei peripheren Zugängen kann Vinflunin Venenreizungen verursachen. Applikation über 20 Minuten. Vor und nach der Gabe sollte eine isotonische Natriumchloridlösung bzw. eine 5 %ige Glukoselösung verabreicht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 320 mg Vinflunin/m² KOF alle 3 Wochen. Bei einem ECOG von 1 oder einem PS von 0 und vorangegangener Strahlentherapie des Beckenbereichs sollte die Behandlung mit einer Dosis von 280 mg/mÇ begonnen werden.

Die Elimination von Vinflunin erfolgt mit einer terminalen Halbwertszeit von ungefähr 40 Stunden. Der aktive Metabolit O-Deacetyl- Vinflunin (DVFL) wird langsam gebildet und wird langsamer eliminiert als Vinflunin. Die Exkretion von Vinflunin und dessen Metaboliten erfolgt vor allem über die Fäzes, ein Drittel über den Urin. Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionseinschränkungen sowie bei älteren Patienten ≥75 kann gegebenenfalls eine Dosisanpassung erfolgen.

Hämatologisch: Myelosuppression mit Neutropenie, Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie treten häufig auf. Obstipationen und gastrointestinale Beschwerden werden häufig beschrieben. Eine Verlängerung des QT Intervalls, welches mit einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien verbunden sein kann, kann auftreten. Weitere beschriebenen Nebenwirkungen sind ZNS-Störungen wie das Posteriore Reversible Enzephalopathie Syndrom (PRES), eine Hyponatriämie, Leber- sowie Nierenfunktionsstörungen, Anorexie, Übelkeit, Stomatitis/Mukositis, Erbrechen, abdominale Schmerzen und Diarrhoe; allgemeine Störungen wie Asthenie/Müdigkeit.

Als Obstipationsprophylaxe werden ab Tag 1 der Vinflunin-Gabe bis Tag 5 oder 7 nach jeder Vinflunin-Anwendung Laxantien und diätetische Maßnahmen inklusive einer oralen Hydratation empfohlen.

Zusammen mit Vinflunin sollten keine starken CYP3A4-Inhibitoren oder starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Johanniskraut) eingenommen werden.

Vorsicht ist bei Patienten mit einem Myokardinfarkt, einer Myokardischämie oder Angina pectoris in der Vorgeschichte (ischämische Zwischenfälle) geboten. Überempfindlichkeit gegen Vinflunin, Schwangerschaft, Stillzeit.

Etoposid wird aus der Wurzel des immergrünen amerikanischen Maiapfels (Podophyllum peltatum) gewonnen. Durch die Hemmung der Topoisomerase II, durch DNA-Strangbrüche sowie durch die Hemmung von Membrantransportvorgängen kommt es zur Induktion der Apoptose.

Intravenös, Cave: keine gleichzeitige Gabe mit Natriumcarbonat über gleichen Zugang. Langsame Infusion über 60 min (Blutdruckabfall).

Standarddosierung bei PE/PEB/PEI ist 100 mg/m² KOF.

Renal, Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz. Kreatinin-Clearence <10 ml Reduktion auf 50 %, 10–50 ml Reduktion auf 75 %.

Eine Myelosuppression tritt bei fast allen Patienten auf. Bis zu 90 % der Patienten haben eine Leukopenie und ca. 20 % eine Thrombopenie. Der Nadir ist zwische dem 7. und 14. Tag. Anaphylaktoide Reaktionen können bei der ersten i. v.-Verabreichung von Etoposid auftreten. Im Rahmen der Infusion können Hautrötung, Gesichts- und Zungenödem, Husten, Schwitzen, Zyanose, Laryngospasmus, Krampfanfälle und Blutdruckanstieg beobachtet werden. Der Blutdruck normalisiert sich in der Regel innerhalb weniger Stunden nach Beendigung der Infusion. Als neurologische Nebenwirkung treten oft Müdigkeit und Schläfrigkeit, selten periphere Neuropathien und Krampfanfälle auf.

G-CSF-Gabe bei ausgeprägter Leukopenie, ggf. Transfusion bei Anämie/Thrombozytopenie. Antihistaminika sowie Kortikoidtherapie bei anaphylaktoiden Reaktionen. Antiemetische Therapie.

Durch die gemeinsame Verabreichung von myelotoxischen Substanzen kann die Myelosuppression verstärkt werden. Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Plasmaproteinbindung verdrängen und somit zu einer Wirkungsverstärkung führen. Im umgekehrten Sinn verdrängt Etoposid Cumarine (Marcumar) aus ihrer Eiweißbindung und führt daher zur Verstärkung der antikoagulativen Wirkung. Gleichzeitige Verabreichung von hohen Dosen Ciclosporin (42000 ng/ml) und Etoposid oral führen im Vergleich zur Etoposid-Monotherapie zu um 80 % erhöhten AUC-Werten für Etoposid und zu einer um ca. 40 %ig reduzierten Clearance. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkohol in diesem Arzneimittel verändert werden.

Etoposid darf nicht angewendet werden bei: Bekannter Überempfindlichkeit gegen Etoposid, Podophyllotoxin und Podophyllotoxinderivate oder einen der sonstigen Bestandteile, bei schweren Leber- und/oder Nierenschäden. Etoposid darf wegen des Gehalts an Benzylalkohol nicht bei Frühgeborenen oder Neugeborenen angewendet werden. Etoposid darf nicht intrapleural, intraperitoneal, intralumbal oder intrathekal verabreicht werden.

Gemcitabin ist ein Antimetabolit (Pyrimidinnukleosidanalogon). Durch Einbau als „falsche Base“ kommt es zur DNA-Synthese-Störung und somit zur Induktion der Apoptose. Der zytostatische Effekt ist abhängig von der intrazellulären Akkumulation des Antimetaboliten.

Intravenös (ZVK oder Portsystem).

Zur Erreichung der maximalen intrazellulären Akkumulation des Antimetaboliten ist eine Plasmakonzentration von mindestens 15 μmol/l nötig. Intravenös wird dies mit einer Konzentration von 10 mg/m² KOF × min erreicht. Eine Dosisreduktion auf 75 % muss bei einer Kreatinin-Clearence <30 ml/min erfolgen bzw. bei Myelosuppression (Leukozyten 1500–3000 μl, Thrombozyten 50.000–100.000).

Die Ausscheidung erfolgt renal.

Grippeähnliche Symptome sind sehr häufig. Myelosuppression mit Leukopenie und Thrombopenie sind meist der therapielimitierende Faktor. Ein hämolytisch urämisches Syndrom mit erheblicher Reduktion der Nierenfunktion bis hin zur Dialysepflichtigkeit kann bereits nach einer Applikation auftreten, ist aber insgesamt sehr selten. Bei bereits bestehender hepatischer Insuffizienz kann die Gemcitabin-Applikation zur Exazerbation führen.

Dosisreduktion bei signifikanten Toxizitäten. Dexamethason 4–8 mg oral zur Vermeidung von Ödemen. G-CSF-Gabe bei höhergradiger Leukopenie und mangelnden Therapiealternativen.

Gemcitabin führt zu einer erheblichen Strahlensensibilisierung. Weitere Wechselwirkungen mit Medikamenten sind nicht bekannt.

Nicht therapierbare Myelosuppression, schwere Leber- und Nierenschädigung. Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin, Schwangerschaft, Stillzeit.

Der genaue Wirkmechanismus von Bleomycin ist aktuell noch ungeklärt. Bisherige Untersuchungen zeigten hauptsächlich eine Inhibition der DNA-Synthese sowie eine schwächere inhibitorische Wirkung auf die RNA und Proteinsynthese. Des Weiteren verursacht Bleomycin DNA-Einzel- und Doppelstrangbrüche sowie Membrandefekte. Bei intrapleuraler Anwendung wirkt Bleomycin sklerosierend.

Intravenös, subkutan oder intramuskulär, topisch: intrapleural.

30 mg, unverdünnte Applikation.

Die Ausscheidung erfolgt renal. Eine Dosisreduktion auf 50 % bei einer Kreatinin-Clearence <25 ml/min/m² KOF.

Bleomycin ist vorwiegend pneumotoxisch und kann eine irreversible Lungenfibrose hervorrufen. Die Lebensmaximaldosis liegt zwischen 350–400 mg. Durch den langsamen Abbau in der Haut, kann es zu Dermatitis, Erythem und Pigmentierung kommen. Während und kurz nach der Infusion kann es zum sog. Bleomycin-Fieber mit Schüttelfrost kommen.

Regelmäßige Lungenfunktionstests und Röntgen-Thorax-Kontrollen. Bei Bleomycin-Fieber ist die präventive Gabe von 8 mg Dexamethason indiziert.

Bleomycin ist ein Chelatbildner und verbindet sich mit 2- und 3-wertigen Kationen. Bei der Bildung des Chelatkomplexes kommt es durch die Verbindung mit Sulfhydrylgruppen (Gluthation) zur Inaktivierung.

Bekannte allergische Reaktionen. Vorbestehende Lungenerkrankungen die mit einer eingeschränkten Lungenfunktion einhergehen. Relative Kontraindikation besteht bei Patienten, die im Vorfeld eine mediastinale oder thorakale Radiatio hatten. Das Risiko einer Lungenfibrose steigt mit dem Lebensalter.

Metastasiertes Peniskarzinom.

Intravenös.

1000 mg/m² KOF, 2 Gaben pro 3-wöchigem Zyklus. Dosisreduktion um 20 % bei Grad 3 Diarhö und/oder Stomatitis, Neutropenie <1500/μl, Thrombopenie <100.000/μl. Dosisreduktion um 50 % bei Kreatinin-Clearence <60 ml/min und >40 ml/min.

Renal.

Kardiotoxizität, Diarrhö, Gastritis, Blutungen im Gastrointestinaltrakt, Dermatitis und Fotosensibilisierung, Lebertoxizität, Myelosuppression, ZNS-Schädigung (zerebelläre Ataxie).

Bei ausgeprägter Leukopenie ggf. G-CSF-Behandlung. Monitoring der Herzfunktion. Loperamid oder Octreotid bei Grad 2–3 Diarrhö. Allopurinol-Mundspülung. Kühlung der Mundschleimhaut mit Eis.

Wirkungsverstärkung durch Cimetidin. Toxizitätssteigerung durch Brivudin. Die Inhibition von 5-FU durch Allopurinol nutzt man in Form von Allopurinol-Mundspülungen zur Stomatitisbehandlung.

5-FU ist bei Überempfindlichkeit, Anwendung von antiviralen Nukleosiden und während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Ifosfamid ist ein Oxazaphosphorin sowie ein Analogon von Cyclophosphamid. Die Wirkung beruht auf einer Interaktion seiner alkylierenden Metaboliten mit der DNA, was Strangbrüche und Vernetzungen der DNA-Stränge bzw. DNA-Proteinvernetzungen („crosslinks“) zur Folge hat. Die Aktivierung erfolgt in der Leber.

Intravenös über ZVK oder Portsystem.

1200 mg/m² KOF, Infusionsdauer 4 h. Dosisanpassung bei Kreatinin-Clearence von 30–60 ml/min: 75 %, bei 10–30 ml/min: 50 %, <10 ml/min: keine Applikation empfohlen.

Renal.

Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Myelosuppression, Hepatotoxizität, Diarrhö, Emesis, hämorrhagische Zystitis, Alopezie, reversible Enzephalopathie, Krampfanfälle, paranoide Halluzinationen.

Uromitexan bei hämorrhagischer Zystitis. Antiemetische Therapie mit Dexamethason und 5-HT3-Antagonisten. Nierenfunktionskontrollen. Lange Infusionszeit zur Vermeidung von Neurotoxizität.

Toxizitätsverstärkung durch Antidiabetika und Cisplatin. Erhöhte Strahlensensibilität der Haut.

Schwere Leber-/Nierenschädigung, Knochenmarkinsuffizienz.

Temsirolimus zählt zur Gruppe der „targeted-Therapie“ und hemmt über die Inhibition des mTOR („mammalian target of rapamycin“)-Proteins die Zellproliferation und induziert so die Apoptose der Zelle.

Intravenös als Kurzinfusion über 30–60 min. Vor der Infusion i. v. Applikation eines Antihistaminikums (z. B. Tavegil). Das Temsirolimus-30-mg-Konzentrat muss vor der Zugabe zur Natriumchlorid-Infusionslösung mit dem mitgelieferten Verdünnungsmittel verdünnt werden.

Einmal wöchentlich 25 mg. Bei Grad-3-Toxizitäten Reduktion um 5 mg möglich. Mindestdosis ist 15 mg. Bei leichter und mittelgradiger Nieren- und Leberfunktionsstörung ist keine Dosisreduktion nötig. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) beträgt die empfohlene Dosis einmal wöchentlich 10 mg intravenös, infundiert über einen Zeitraum von 30–60 min.

Temsirolimus hat eine sehr lange Halbwertszeit und die Ausscheidung erfolgt renal. Metabolite wie das Sirolimus werden durch Hydroxylierung, Reduktion und Demethylierung hepatisch abgebaut.

Anfälligkeit für bakterielle und virale Infektionen (Harnwegsinfekte, Pharyngitis); Myelosuppression (Thrombopenie, Anämie, Leuko- und Neutropenie); Stoffwechselstörungen: Hypercholesterinämie, Hypokaliämie, Hyperglykämie, Hyperlipidämie; Nervensystem: Dysgeusie, Schlaflosigkeit, Schwindel, Depression; Gefäße: Thrombembolien, Hypertonie, Thrombophlebitis; Atemwege: Pneumonie, Husten, Pleuraergüsse, Nasenbluten; Gastrointestinaltrakt: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, Mukositis, Bauchschmerzen. Haut: makulopapulöser Ausschlag, Jucken, Akne, Arthralgie, periphere Ödeme, Myalgie; Nieren: Nierenversagen.

Um eine CYP3A4-Inhibition zu vermeiden, sollten Biguanide bei Hyperglykämien vermieden und Pravasin als Lipidsenker bei Hyperlipidämien angewendet werden. Regelmäßige laborchemische Kontrollen (Elektrolyte, Blutbild, Leber- und Nierenparameter, Gerinnung), Blutdruckkontrollen. Hautpflege bei Hautveränderungen.

Protease-Inhibitoren, Antibiotika, Antimykotika, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifabutin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), ACE-Hemmer, Amiodaron, Sunitinib, Digoxin, Vincristin, Colchicin, Dabigatran, Lenalidomid, Paclitaxel, Pampelmusen (Grapefruit) und Pampelmusensaft können die Konzentration von Torisel im Blut erhöhen und sollten gemieden werden.

Überempfindlichkeit gegen Temsirolimus, seine Metabolite (einschließlich Sirolimus) und Polysorbat 80.

Der Wirkmechanismus ist identisch mit dem von Docetaxel (Abschn. 2.2).

Intravenös über PVC-freie Infusionsysteme.

80 mg/m² KOF (in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin).

Siehe Docetaxel, Abschn. 2.5.

Durch die Kombination mit Cisplatin kommt es zur verstärkten Neuro- und Nephrotoxizität. Zusätzlich zu den von Docetaxel bekannten Nebenwirkungen ist Paclitaxel auch kardiotoxisch.

Siehe Docetaxel, Abschn. 2.7.

Ketokonazol, Erythromycin, Verapamil, Dilitazem inhibieren das Zytochrom CYP3A4 und erhöhen so die Plasmakonzentration von Paclitaxel (siehe Docetaxel, Abschn. 2.8).

Siehe Docetaxel, Abschn. 2.9. Schwere Herzschäden.

Radiation-Recall-Phänomen bei Patienten, die vor der Behandlung eine Radiatio erhielten.

Bevacizumab wurde in Kombination mit Interferon-α2a zur first-Line-Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom angewendet. Mittlerweile wurde der Einsatz als Erstlinientherapie abgelöst durch die Immun-Kombinationstherapien.

Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, dessen antiproliferative Wirkung durch eine Inhibition der Angiogenese hervorgerufen wird. Die Blockade von VEGF-A („vascular endothelial growth factor A“) verhindert die Aktivierung des Ras-Raf/PI3K-Pathways und führt somit zur Apoptose.

Intravenöse Infusion alle 2 Wochen. Die erste und zweite Infusion sollte verzögert über 90 min bzw. 60 min appliziert werden. Bei guter Verträglichkeit sollten die weiteren Infusionen in ca. 30 min verabreicht werden.

10 mg/kg Körpergewicht. Eine Dosisanpassung bei Nebenwirkungen ist nicht vorgesehen. Bei nicht beherrschbaren Nebenwirkungen muss eine Pausierung oder ein Absetzen in Betracht gezogen werden.

Die Verstoffwechselung erfolgt proteolytisch ubiquitär im Körper. Die renale und hepatische Elimination ist daher zu vernachlässigen.

Häufig (>10 %) treten Hypertonie, Anorexie, periphere sensorische Neuropathie, Dyspnoe, Diarrhö, Proteinurie, Asthenie und Fatigue auf. Selten (<10 %) treten bakterielle/virale Infektionen, Blutbildveränderungen (Leuko-, Thrombo-, Lymphopenie, Anämie), Dehydratation, Kopfschmerzen, Herzinsuffizienz, thrombembolische Ereignisse, Magen-Darm-Perforationen, abdominelle Schmerzen, Stomatitis, Hand-Fuß-Syndrom, Kieferosteonekrosen, Myalgie, Athralgie auf.

Bei schwerwiegenden Nebenwirkungen (Grad 4) wie Magen-Darm-Perforationen, Fistelbildung, thrombembolischen Ereignissen oder rezidivierender febriler Neutropenie muss ein Absetzen in Betracht gezogen werden. Bei Auftreten von Hypertonie oder Proteinurie ist zur gemeinsamen Therapie die Anwendung von ACE-Hemmern sowie die regelmäßige Kontrolle empfehlenswert. Patienten mit Hand-Fuß-Syndrom sollten die üblichen Maßnahmen zum Schutz der Haut durchführen.

Insgesamt ist die Kombination von Bevacizumab mit Zytostatika unproblematisch. Im Rahmen der Kombination mit Sunitinib wurden Fälle mit mikroangiopathischer hämolytischer Anämie (MAHA) berichtet. Diese äußert sich klinisch in Form einer Anämie und Thrombozytopenie und ist nach Absetzen von Bevacizumab reversibel.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff bzw. gegenüber Produkten von CHO-Zellen sowie Schwangerschaft sind Kontraindikationen für die Applikation von Bevacizumab.

Nivolumab (OPDIVO®) wird in Kombination mit Ipilimumab (YERVOY) als Erstlinientherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Patienten mit mittleren oder ungünstigen Prognosescore nach IMDC („International Metastatic Renal Cell Carcinoma“; Heng-Kriterien) Kriterien eingesetzt. Nivolumab ist weiter als Monotherapie bei metastasierten Nierenzellkarzinom nach Vortherapie möglich.

Außerdem ist OPDIVO ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms der Harnblase nach Versagen einer vorherigen platinhaltigen Therapie indiziert.

Nivolumab ist ein monoklonaler Antikörper, der an den PD-1 („Programmed Death-1“)-Rezeptor bindet und die Interaktion des Rezeptors mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert (Checkpoint-Inhibitor). Der PD-1-Rezeptor ist ein negativer Regulator der T-Zellaktivität, der erwiesenermaßen an der Kontrolle der T-Zellreaktionen beteiligt ist. Die Bindung von PD-1 an die Liganden PD-L1 und PD-L2, die von Antigen-präsentierenden Zellen und von Tumoren oder anderen Zellen des Tumors exprimiert werden, führt zur Hemmung der T-Zellproliferation und Zytokinausschüttung. Nivolumab blockiert die Bindung von PD-1 an die PD-L1- und PD-L2-Liganden.

Die Verabreichung erfolgt intravenös (peripher oder zentral) über einen Zeitraum von 30 oder 60 Minuten je nach Dosierung.

Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg Nivolumab in Kombination mit 1 mg/kg Ipilimumab, alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen. Anschließend folgt Nivolumab als Monotherapie in einer Dosierung von entweder 240 mg alle 2 Wochen (entweder 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombinationstherapie) oder 480 mg alle 4 Wochen (6 Wochen nach der letzten Dosis). Eine Dosissteigerung oder -reduktion ist nicht empfohlen.

Der Stoffwechselweg von Nivolumab wurde nicht charakterisiert. Es ist zu erwarten, dass Nivolumab über katabole Stoffwechselwege auf gleiche Weise wie endogene IgG in kleine Peptide und Aminosäuren aufgespalten wird.

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab sind mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Hier sind vor allem die immunvermittelte Pneumonitis/Kolitis/Hepatitis/Nephritis und Nierenfunktionsstörung/Endokrinopathien/Nebenwirkungen der Haut zu nennen. Weitere häufige Nebenwirkungen sind Fatigue, Hautausschlag, Pruritus, Diarrhö und Übelkeit.

Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen sind mit geeignetem Nebenwirkungsmanagement, einschließlich Einleitung einer Corticosteroid-Behandlung zu kontrollieren.

Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Vorsicht bei Immunsuppression und Autoimmunerkrankungen. Gründe für einen Therapieabbruch und ein dauerhaftes Absetzten sind Grad 4- oder wieder auftretenden Grad 3-Nebenwirkungen nach CTC, sowie Grad 2- oder Grad 3-Nebenwirkungen, die trotz Behandlung persistieren. Überempfindlichkeit gegen Nivolumab, Schwangerschaft, Stillzeit.

Zusätzlich besteht eine Zulassung in Kombination mit Lenvatinib beim metastasierten Nierenzellkarzinom.

Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler PD-1-Antikörper (IgG4/Kappa-Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzänderung in der Fc-Region) aus der Gruppe der Checkpoint-Inhibitoren.

Die Applikation erfolgt alle 3 Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minuten.

Die Dosierung von Pembrolizumab beträgt 200 mg alle 3 Wochen.

Die systemische Ausscheidung von Pembrolizumab beträgt ca. 0,2 l/Tag bei einer terminalen Halbwertszeit von ca. 25 Tagen. Es werden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Ausscheidung von Pembrolizumab bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion oder der Nierenfunktion angegeben.

Die Therapie mit Pembrolizuab ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Hier sind vor allem die immunvermittelte Pneumonitis/Kolitis/Hepatitis/Nephritis und Nierenfunktionsstörung/Endokrinopathien/Nebenwirkungen der Haut zu nennen. Weitere häufige Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, Fatigue, Hautausschlag, Pruritus, Dyspnö und Übelkeit.

Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen, sind durch unterstützende Maßnahmen Gabe von Kortikosteroiden und/oder Unterbrechung der Therapie beherrschbar.

Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt

Vorsicht bei Immunsuppression und Autoimmunerkrankungen. Bei Auftreten von Grad 4- oder wiederholt auftretenden Grad 3-Nebenwirkungen sollte die Therapie dauerhaft abgesetzt werden. Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab, Schwangerschaft, Stillzeit

Atezolizumab ist ein monoklonaler Antikörper aus der Gruppe der Checkpoint-Inhibitoren.

Die Applikation erfolgt alle 3 Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minuten.

Die empfohlene Dosis beträgt 1200 mg alle 3 Wochen. Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen.

Die Clearance von Atezolizumab beträgt 0,200 l/Tag und die Eliminationshalbwertszeit 27 Tage.

Die Therapie mit Atezolizumab ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Hier sind vor allem die immunvermittelte Pneumonitis/Kolitis/Hepatitis/Nephritis und Nierenfunktionsstörung/Endokrinopathien/Nebenwirkungen der Haut zu nennen. Weitere häufige Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, Fatigue, Hautausschlag, Pruritus, Dyspnö und Übelkeit.

Zur Verhinderung infusionsbedingter Reaktionen wird eine Prämedikation mit einem Antipyretikum und Antihistaminikum empfohlen. Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen sind durch unterstützende Maßnahmen, Gabe von Kortikosteroiden und/oder Unterbrechung der Therapie beherrschbar.

Da Atezolizumab über katabole Stoffwechselwege abgebaut wird, sind keine direkten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten. Eine Verwendung systemischer Glukokortikoide oder Immunsuppressiva vor Behandlungsbeginn sollte aufgrund möglicher Beeinträchtigungen der Wirksamkeit vermieden werden.

Vorsicht bei Immunsuppression und Autoimmunerkrankungen. Gründe für einen Therapieabbruch und ein dauerhaftes Absetzten sind Grad 4- oder wieder auftretende Grad 3-Nebenwirkungen nach CTC, sowie Grad 2- oder Grad 3-Nebenwirkungen, die trotz Behandlung persistieren. Überempfindlichkeit gegen Atezolizumab, Schwangerschaft, Stillzeit.

Avelumab (Bavencio®) wird in Kombination mit Axitinib als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom eingesetzt, zusätzlich als Erhaltungstherapie beim metastasierten Urothelkarzinom bei stabiler oder regredienter Metastasierung nach platinhaltiger Erstlinientherapie.

Avelumab ist ein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der gegen den immunmodulatorischen Zelloberflächen-Liganden PD-L1 gerichtet ist (Checkpoint-Inhibitor). Darüber hinaus induziert Avelumab mittels antikörperabhängiger zellvermittelter Zytotoxizität eine direkte Tumorzelllyse, die durch NK-Zellen vermittelt wird.

Avelumab wird über 60 Minuten intravenös (peripher oder zentral) verabreicht.

Die empfohlene Dosis von Avelumab in Kombination mit Axitinib beträgt 800 mg alle 2 Wochen. Eine Dosissteigerung oder -reduktion wird nicht empfohlen.

Die systemische Gesamtclearance 0,59 l/Tag. Die Steady-State-Konzentrationen wurden bei wiederholter Gabe on 10 mg/kg alle 2 Wochen nach ca. 4 bis 6 Wochen erreicht. Eine leichte oder mäßige Einschränkung der Nierenfunktion oder Leberfunktion hat keinen relevanten Einfluss auf die Clearance von Avelumab.

Die Therapie mit Avelumab ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Hier sind vor allem die immunvermittelte Pneumonitis/Kolitis/Hepatitis/Nephritis und Nierenfunktionsstörung/Endokrinopathien/Nebenwirkungen der Haut zu nennen. Weitere häufige Nebenwirkungen sind unter anderem gastrointestinale Beschwerden, Fatigue, Hautausschlag, Pruritus, Dyspnoe und Übelkeit. Labormedizinisch kann es zu einer Erhöhung von Gamma-GT, alkalischer Phosphatase, alpha-Amylase, Lipase und Kreatinin kommen.

Vor den ersten 4 Infusionen von Avelumab ist eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum und Paracetamol erforderlich.

Da Avelumab über katabole Stoffwechselwege abgebaut wird, sind keine direkten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Vorsicht bei Immunsuppression und Autoimmunerkrankungen. Gründe für einen Therapieabbruch und ein dauerhaftes Absetzten sind Grad 4- oder wieder auftretende Grad 3-Nebenwirkungen nach CTC, sowie Grad 2- oder Grad 3-Nebenwirkungen, die trotz Behandlung persistieren. Überempfindlichkeit gegen Avelumab, Schwangerschaft, Stillzeit.

Ipilimumab gilt als Checkpoint-Inhibitor und ist ein monoklonaler Antikörper, der als CTLA-4-Inhibitor die Wirkung eines Oberflächenproteins auf den T-Helferzellen blockiert.

Die Verabreichung erfolgt intravenös (peripher oder zentral). Die empfohlene Infusionsdauer beträgt 30 oder 90 Minuten, abhängig von der Dosis. In Kombination mit Nivolumab soll Nivolumab zuerst gegeben werden (Abschn. 16.3).

Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 3 mg/kg Nivolumab, alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen. Anschließend folgt Nivolumab als Monotherpaie (Abschn. 16.4).

Die Elimination von Ipilimumab erfolgt vermutlich wie bei anderen IgG-Antikörpern über eine Fc-Rezeptor vermittelte Phagozytose durch Zellen des retikuloendothelialen Systems.

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Hier sind vor allem die immunvermittelte Pneumonitis/Kolitis/Hepatitis/Nephritis und Nierenfunktionsstörung/Endokrinopathien/Nebenwirkungen der Haut zu nennen.

Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen sind mit bei geeignetem Nebenwirkungsmanagement, einschließlich Einleitung einer Corticosteroid-Behandlung zu kontrollieren.

Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Vorsicht bei Immunsuppression und Autoimmunerkrankungen. Gründe für einen Therapieabbruch und ein dauerhaftes Absetzten sind Grad 4- oder wieder auftretende Grad 3-Nebenwirkungen nach CTC, sowie Grad 2- oder Grad 3-Nebenwirkungen, die trotz Behandlung persistieren. Überempfindlichkeit gegen Ipilumumab, Schwangerschaft, Stillzeit.

Mitoxantron ist ein Zytostatikum der Anthracenidiongruppe (Typ II Topoisomerase-Inhibitor). Es stört sowohl die DNA-Synthese als auch deren Reparaturmechanismen. Mitoxantron lagert sich durch Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen an die DNA an (Interkalation) Dadurch entstehen Quervernetzungen und Strangbrüche. Die Wirkung von Mitoxantron ist vom Zellzyklus unabhängig. Zusätzlich regt Mitoxantron die Bildung von freien Radikalen an. Die Toxizität kann durch Hyperthermie verstärkt werden.

Mitoxantron kann als langsame intravenöse Injektion (nicht unter 5 min) oder als Kurzinfusion (über 15–30 min) verabreicht werden. Als Trägerlösung eignen sich isotonische Natriumchloridlösung oder 5 %ige Glucoselösung. Beim Umgang mit Mitoxantron ist besondere Vorsieht geboten.

Für jeden Patienten sollte eine vorsichtige, individuelle Dosisanpassung vorgenommen werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kann eine Reduzierung in Abhängigkeit von den Leberwerten (ab Bilirubin 3,5 mg/dl) notwendig sein. Für die Reduktion gibt es keine allgemeingültigen Erfahrungswerte. Das Ausmaß der Dosisreduktion muss individuell entscheiden werden.

Biliäre Exkretion und damit Ausscheidung über die Faezes. Innerhalb von 5 Tagen werden im Mittel 18,3 % der verabreichten Mitoxantron-Dosis über die Faezes und nur 6,5 % mit dem Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt ca. 26 ml/min.

Häufig sind kardiale Nebenwirkungen: EKG-Veränderungen, akute Arrhythmien, Myokardschädigung, verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion, Schmerzen in der Brust, Atemnot. Sogar Fälle von Herzinsuffizienz (kongestive Kardiomyopathie) und Myokardinfarkte sind bekannt. Zu den weiteren Nebenwirkungen zählen Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Haarausfall, Alopezie Verfärbung von Urin und Sklera, Stomatitis, Myelosuppression (Leukopenie, Thrombozytopenie) Immunosuppression (Hemmung von B-, T- Lymphozyten, Makrophagen), Hautnekrosen (bei Paravasaten), Leukämie.

Patienten mit Herzinsuffizienz sprechen der Regel gut auf eine supportive Behandlung mit Digitalis und/oder Diuretika an. Hilfreich sind die üblichen supportiven Maßnahmen (Ausgleich der Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz, Überwachung der Nieren- und Leberfunktion, strenges kardiovaskuläres Monitoring, Soor-Prophylaxe u. ähnliches).

Bei Kombinationsbehandlung mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln ist mit stärkeren toxischen Erscheinungen, insbesondere einer höheren myelotoxischen und kardiotoxischen Wirkung, zu rechnen.

Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie schwere Infektionen, Myelosuppression. Überempfindlichkeit gegen Mitoxantron.