Therapie des Seminoms im klin. Stadium I und IIA/B

Da Rezidive unter Surveillance beim Seminom nahezu ausschließlich (97 %) im Retroperitoneum auftreten und sich Seminome durch eine hohe Strahlensensibilität auszeichnen, galt die adjuvante perkutane Bestrahlung lange Zeit als Methode der Wahl. Wurde ursprünglich neben der paraaortalen/parakavalen Region auch ipsilateral iliakal bestrahlt, gilt heute alleinig die paraaortale/parakavale Radiatio als Standard. In zwei großen prospektiven Studien des UK Medical Research Council (MRC) und der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) in Kooperation sowie der Deutschen Interdisziplinären Hodentumorgruppe konnte gezeigt werden, dass der Verzicht auf die iliakale Bestrahlung die pelvine Rückfallquote um weniger als 2 % erhöhte (Classen et al. 2004; Mead et al. 2011). Ebenso wurde im Laufe der Zeit die Strahlendosis deutlich reduziert. Ebenfalls von MRC und EORTC wurde eine prospektiv randomisierte Studie durchgeführt, die die Bestrahlung mit 30 vs. 20 Gy verglich und eine Äquieffektivität der Strahlendosen nachweisen konnte. Die Beeinträchtigung der Patienten dargestellt am Phänomen der Fatigue und der dadurch bedingten passageren Arbeitsunfähigkeit fiel allerdings signifikant zugunsten von 20 Gy aus (Jones et al. 2005).

Mit der heute gängigen Bestrahlung der paraaortalen/parakavalen Region und der minimierten Dosis liegt die Rezidivrate bei 4 %. Die Rezidive treten überwiegend in den pelvinen und mediastinalen Lymphknoten auf. Die Akuttoxizität umfasst in erster Linie eine Myelosuppression und gastrointestinale Beschwerden, geht aber in der Regel nicht über Grad-II-Toxizitäten nach den Kriterien des National Cancer Institutes (NCI) hinaus. Allerdings zeigen aktuelle Studien, dass auch die adjuvante Strahlentherapie Langzeitfolgen hat, wobei hier insbesondere Zweitmalignome zu nennen sind. In zwei aktuellen Studien kam es zu einem signifikanten Anstieg der Rate an Blasen-, Pankreas- und Magenkarzinomen (Lewinsthein et al. 2011). In die Auswertung von Lewinsthein gingen knapp 6000 Patienten ein, die im Zeitraum von 1973 bis 2007 adjuvant bestrahlt wurden. Signifikant erhöht war die Rate von sekundären Tumoren, darunter führend Urothel- und Pankreastumoren (Lewinsthein et al. 2011). Zugegebenermaßen erhielten ein Teil der Patienten im angegebenen Zeitraum höhere Strahlenvolumina und -dosen, aber mehr als die Hälfte der Patienten wurde erst ab Mitte der 1990er-Jahre behandelt und fiel bereits unter die neuen Richtlinien.

Patel et al. werteten 9126 Patienten aus der SEER-Datenbank aus und bestätigten die exzellenten Heilungsraten, die mit der Bestrahlung beim Seminom erzielt werden können (15 Jahres krankheitsfreies Überleben >/= 99 % für CSI; 98 % für CSIIA und 96–97 % für CSIIB/C). Das relative Zweitmalignom-Risiko lag allerdings bei 1,84 (Patel et al. 2017).

Nachdem Carboplatin in den frühen 1990er-Jahren Wirksamkeit bei den metastasierten Seminomen gezeigt hatte, wurde die Substanz auch für das Stadium I attraktiv. Der Reiz dieser Therapie liegt in der ambulanten Verabreichung der Infusion und deren guter Verträglichkeit (mäßige Myelotoxizität und gastrointestinale Nebenwirkungen). Anfangs wurden meist 2 Kurse im Intervall von 4 Wochen und einer Dosierung von 400 mg/m₂ (= „area under the curve“, AUC 5) verabreicht. Dann wurde 1 Zyklus Carboplatin dosiert nach AUC 7 etabliert. Oliver et al. analysierten die Daten von 837 Patienten aus verschiedenen Phase-II-Studien mit entsprechend unterschiedlichen Dosierungen. Die Nachbeobachtungszeit lag im Mittel bei 75 Monaten. Für 2 Kurse Carboplatin zu je 400 mg/m₂ bzw. 1 Kurs dosiert nach AUC 7 betrug die Rezidivrate 3–4 %, für einen Kurs mit 400 mg/m² lag sie mit 8,6 % Rezidiven deutlich höher (Oliver et al. 2005). In einer gegen Radiatio randomisierten prospektiven Phase-III-Studie konnte dann die Nichtunterlegenheit von 1 Zyklus Carboplatin nach AUC 7 belegt werden. Von den 561 mit Carboplatin behandelten Patienten erlitten 5,1 % ein Rezidiv, in der Gruppe der 887 bestrahlten Patienten waren es 4,1 % (n.s.) (Oliver et al. 2011). Zu vergleichbaren Ergebnissen kam auch eine prospektive Studie der SWENOTECA (Tandstad et al. 2011).

Die spanische Arbeitsgruppe publizierte 2014 nochmals die Daten von 744 Patienten aus 3 Studien zur risikoadaptierten Therapie, wobei Patienten ohne oder nur einem Risikofaktor eine Surveillance, solche mit 2 Risikofaktoren 2 Kurse Carboplatin erhielten. Unter Surveillance betrug die Rezidivrate 14,8 % (51 von 396), nach Carboplatin 3,2 % (12 von 348). Das 5 Jahres-krankheitsfreie Überleben lag unter Surveillance bei 88,3 %, nach Carboplatin bei 96,8 % (p = 0,0001) (Aparicio et al. 2014). Die Publikation der SWENOTECA 2016 stellte dann den Stellenwert der adjuvanten Carboplatin-Therapie allerdings in Frage. Die Auswertung betraf 897 Patienten. Auch hier sollten nur Patienten mit 2 Risikofaktoren eine adjuvante Carboplatin-Therapie erhalten. Bei einem medizinischen Follow up von 5,6 Jahren lag die Rezidivrate für die Gesamtgruppe unter Surveillance bei 7,5 %, nach Carboplatin bei 6,2 %. Betrachtete man nur die Patienten ohne Risikofaktoren, so unterschieden sich die Rezidivraten mit 4 % unter Surveillance und 2,2 % nach Carboplatin nicht. Aber für Patienten mit 2 Risikofaktoren betrug die Rezidivrate nach Carboplatin jetzt 10,4 % (unter Surveillance 16,7 %), somit betrug der Unterschied nur 6,3 % (Tandstad et al. 2016). Einschränkend muss man sagen, dass auch Patienten mit nur einem Risikofaktor oder auch gar keinem zu einem gewissen Anteil Carboplatin auf eigenen Wunsch erhielten. Nichtsdestotrotz entbrannte nach Publikation dieser Daten die Diskussion um den Stellenwert einer adjuvanten Therapie beim Seminom CSI neu. Es wurde dann eine deutlich höhere Rate an Zweitrezidiven nach adjuvanter Carboplatintherapie konstatiert mit Bezug auf die Daten von Fischer et al. Dieser untersuchte die Charakteristika von Rezidiven nach adjuvanter Carboplatin-Gabe, unter 185 Rezidiven Fällen (15 %) zu einem Zweitrezidiv (Fischer et al. 2017). Als Vergleich wurde eine Arbeit von Mortensen et al. zum Langzeitverlauf unter Surveillance herangezogen. Hier wurde eine Zweit-Rezidivrate von 2 % (40 von 1954) angegeben (Mortensen et al. 2014). Der Unterschied rührte aber daher, dass diese Zweitrezidivrate sich auf das Ausgangskollektiv bezog, was in der Arbeit von Fischer gar nicht bekannt war, da dieser nur Erstrezidive überhaupt betrachtete. Würde man in der Arbeit von Mortensen ebenfalls so vorgehen, ergäben sich eine Erstrezidivrate von 19 % (369 von 1954) und eine Zweitrezidivrate bezogen auf das Ausgangskollektiv von 2 % (40 von 1954) wie o. g. Bezieht man die Zweitrezidive aber nur auf die Erstrezidive wären es 40 von 369 = 11 %. Schließlich versuchte man mit der Langzeittoxizität gegen Carboplatin zu argumentieren. In einer Arbeit von Powels et al. mit 199 Patienten und einer matched control group betrug die Gesamt-standardized mortality rate (SMR) 0,89. Die standardized incendence ratio (SIR) für kardiovaskuläre Erkrankungen wurde aber mit 1,44 angegeben und sollte für cerebrovaskuläre Erkrankungen bei 4,59 liegen. Letzteres erscheint nicht glaubwürdig. Daher sollten hier Ergebnisse größerer Patientenkollektive abgewartet werden Der Anteil an Sekundärmalignomen war mit einer SIR von 0,96 nicht erhöht (Powles et al. 2008).

Die Active Surveillance ist als adjuvante Therapie für Patienten mit niedrigem und mittlerem Risiko anzusehen. Bei einer Rezidivrate bis zwar ca. 16 % entsprechen die Überlebensraten, in diesem Falle dann nach Salvage-Therapie, denen der adjuvanten Radiatio oder Carboplatin-Therapie. In bis zu 80 % können jedoch jegliche Übertherapie und die damit verbundenen Nebenwirkungen und Langzeitfolgen vermieden werden. Hingewiesen wurde allerdings bereits auf die notwendige Compliance von Seiten des Patienten wie Arztes. Es bedarf einer engmaschigeren Nachsorge, zumindest während der ersten 3 Jahre. Nur 5 % der Rezidive treten später als nach 5 Jahren auf. Daher sind während der ersten 3 Jahre häufigere CT oder MRT erforderlich. Die mit der Bildgebung verbundene Strahlenbelastung war in den letzten Jahren Gegenstand intensiver Analysen. Das kumulative karzinogene Risiko steigt, je jünger die Patienten sind (Berrington de Gonzalez et al. 2009). Patienten, die einen Rückfall erleiden, haben nach Durchführung einer Salvage-Therapie weiterhin Heilungsraten, die an 100 % heranreichen. Als Salvage-Therapie kommen 3–4 Kurse einer Polychemotherapie oder ggf. eine höher dosierte Bestrahlung je nach Größe des Rezidivs in Frage. Hiermit sind wiederum Akut- wie Langzeittoxizitäten verbunden, wobei unter Letzteren besonders das metabolische Syndrom und die Entstehung von Zweitmalignomen benannt werden müssen (De Hass et al. 2013; Fung et al. 2012). Auch soll nicht unerwähnt bleiben, dass Patienten unter Active Surveillance oftmals unter starker psychischer Belastung stehen, sog. „Damoklesschwert-Syndrom“ (Chung et al. 2010a).

Die 2019 finalisierte S3 Leitlinie zum Hodentumor spricht als primäre Therapieoption generell die Surveillance aus. Weiter heißt es „Bei großen Primärtumoren und weiteren Gründen (mangelnde Compliance, psychologische Belastung) kann eine adjuvante Therapie mit 1–2x Carboplatin (AUC 7) oder eine Radiatio paraaortal mit 20 Gy erfolgen. Alle Optionen erreichen gleiches Überleben, wenn eine adäquate Rezidivtherapie erfolgt.“ (S3-LL Hodentumor (o. J.)).

Die Strahlenbelastung ließe sich dadurch vermindern, dass die tumorfreien Regionen im Zielvolumen einer geringeren Strahlendosis ausgesetzt würden, z. B. 20 Gy, wie im Stadium I, wohingegen die befallenen Lymphknoten zusätzlich einen Boost von 10 Gy im Stadium IIA und 16 Gy im Stadium IIB erhielten. Dieses Konzept wurde bisher so nicht umgesetzt.

Eine Alternative, die in 3 kleineren Studien untersucht wurde, ist die kombinierte Radiochemotherapie. Diese setzt sich zusammen aus einem Zyklus Carboplatin und der anschließenden perkutanen Bestrahlung. Durch die zusätzliche Gabe von Carboplatin soll einer systemischen Metastasierung vorgebeugt werden. Patterson et al. verzeichneten unter diesem Konzept bei einer Nachbeobachtung von 4 Jahren je ein Rezidiv bei 14 Patienten im Stadium IIA und 19 Patienten im Stadium IIB (Patterson et al. 2001). Dieselbe Arbeitsgruppe modifizierte in der Folge das Zielvolumen und beschränkte sich auf die paraaortale Region unter Beibehaltung der Verabreichung von einem Zyklus Carboplatin. Darunter konnte ein 5-Jahres-rezidivfreies Überleben von 97 % erzielt werden (Gilbert et al. 2009). Allerdings führte die kombinierte Radiochemotherapie zu keiner Verbesserung der Therapieergebnisse verglichen mit der alleinigen medikamentösen Therapie. Die Toxizität bei Kombinationsverfahren steigt dagegen deutlich an. Daher hat sich die Kombinationstherapie bisher nicht durchgesetzt.

Aktuell wurde zu dieser Fragestellung eine Studie, die von der schweizerischen Hodentumorgruppe SAKK initiiert wurde und von der deutschen Interdisziplinären Hodentumorgruppe unterstützt wurde, beendet. Das Konzept besteht ebenfalls in der Verabreichung von einem Zyklus Carboplatin, dann aber beschränkt sich die Bestrahlung nur auf die befallenen Lymphknoten (Involved-node- anstatt Involved-field-Radiotherapie). Damit hofft man durch Kombination, aber gleichzeitig Minderung der Dosisintensitäten von Chemotherapie und Bestrahlung die Toxizitäten bei gleichbleibendem Therapieerfolg zu senken.

Nach einer medianen Nach-beobachtung von 4,5 Jahren betrug das 3-Jahres progressionsfreie Überleben (PFS) bei 116 auswertbaren Patienten 93,7 %, wobei der primäre Endpunkt mit 95 % für das 3-Jahres PFS vorgegeben war, somit für die Gesamtpopulation nicht erreicht wurde. Unterteilt in CS IIA (n = 46) und CS IIB (n = 70) betrug das 3-Jahres PFS 95,2 % und 92,6 %. 1 Patient im CS IIA und 6 Patienten im CS IIB rezidivierten (Papachristofilou et al. 2022). In einer Nachfolgestudie wird für das Stadium IIA das Konzept beibehalten und die Strahlen-dosis von 30 auf 24 Gy gesenkt, im Stadium IIB wird die Chemotherapie auf einen Kurs Cisplatin/Etoposid eskaliert, die Strahlendosis aber ebenfalls von 36 auf 30 Gy deeskaliert.

Auch für das klinische Stadium IIA/B wurde die alleinige Chemotherapie mit 3 bzw. 4 Kursen Carboplatin untersucht. Nach 2 Jahren betrug die Rezidivrate 18 %, darunter 3 Primärversager. Alle Rezidive traten retroperitoneal auf. Mit einer Salvage-Therapie betrug das krankheitsspezifische Überleben zwar weiterhin 100 %, dennoch wurde die Studie abgebrochen (Krege et al. 2006).

Die spanische Hodentumorgruppe untersuchte die Kombinationschemotherapie mit 3-mal PEB (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin) oder 4-mal PE. Von 72 eingebrachten Patienten erlitten 6 (8 %) ein Rezidiv bei einer Nachbeobachtungszeit von 71 Monaten. Das Gesamtüberleben betrug für das Stadium IIA 100 %, für das Stadium IIB 87 %. Allerdings traten in 13 % Grad-III-bis-IV-Toxizitäten auf, in 11 % eine febrile Neutropenie (Garcia-del-Muro et al. 2008).

Vor dem Hintergrund der bereits für das klinische Stadium I geschilderten erhöhten Rate an Sekundärmalignomen muss umso mehr der Stellenwert der Radiotherapie in ihrer jetzigen Form für das Stadium IIA/B in Frage gestellt werden. Sehr übersichtlich wird der Zusammenhang zwischen Strahlenfeld bzw. Strahlendosis und dem Risiko für Sekundärmalignome auch in der Arbeit von Horwich et al. dargestellt (Horwich et al. 2014). Noch ungünstiger schneidet eine Kombination von Radio- und Chemotherapie ab. In der weltweit größten Studie von Travis et al. war das relative Risiko für therapieassoziierte Sekundärmalignome nach alleiniger Radiotherapie um das 2-Fache, nach alleiniger Chemotherapie um das 1,8-Fache und nach einer Kombination beider Verfahren um das 2,9-Fache erhöht (Travis et al. 2010). Allerdings muss hierzu einschränkend gesagt werden, dass keine Subgruppenanalysen angelehnt an die einzelnen Stadien durchgeführt wurden und über den langen Beobachtungszeitraum auch unterschiedliche Zielvolumina und Strahlendosen verwandt wurden.

Die S3-Leitlinie zum Hodentumor gibt für das Stadium CS IIA/B weiterhin die Empfehlung der paraaortalen + ipsilateral iliakalen Radiatio mit 30 Gy oder 3× PEB (alternativ 4 × PE bei Kontra-indiktionen für Bleomycin) für das Stadium CSIIA bzw. 3× PEB (alternativ 4 × PE) oder die paraaortale + ipsilateral iliakale Radiatio mit 36 Gy für das Stadium CSIIB (S3-LL Hodentumor (o. J.)). Die Ergebnisse der SAKK-Studien könnten hier zu einer Änderung führen.