Urothelkarzinom der Harnblase: Intravesikale Therapie und Nachsorge

Das Harnblasenkarzinom weist im Bezug zur histopathologischen Klassifizierung eine unterschiedliche Tumorbiologie auf. Dementsprechend werden die intravesikalen Therapieformen angepasst:

Beim Low-grade-Urothelkarzinom steht die Verhinderung des Tumorrezidives im Vordergrund, da eine Progression im Rezidiv äußerst selten ist. Die Frühinstillation ist einer Form der Maintenance-Behandlung vorzuziehen. Mitomycin C ist ein geeignetes Präparat.

Das High-grade-Urothelkarzinom sollte so behandelt werden, dass eine Reduzierung des Progressionsrisikos erfolgt. Die intravesikale Immuntherapie mit Bacillus Calmette-Guerin (BCG) ist das leitlinienkonforme Instillations verfahren. Zu bedenken ist hierbei, dass der Effekt in Anbetracht des hohen Progessionsrisikos begrenzt ist. Ferner besteht die Gefahr, die Progression der Tumorerkrankung zu versäumen.

Die Nachsorge des Harnblasenkarzinoms erfolgt ebenso risikoadaptiert. Die erste Zystoskopie nach TURB (transurethrale Resektion der Harnblase) sollte nach 3 Monaten erfolgen. Eine Abklärung des oberen Harntraktes erfolgt bei ostiennahen und bei High-grade-Befunden. Hier sind die retrograde Pyelografie und die computertomografische Urografie (CT-Urografie) die Verfahren der Wahl.

Das Urothelkarzinom der Harnblase ist pathologisch gesehen eine einheitliche Tumorentität. Hinsichtlich der Tumorbiologie lassen sich innerhalb dieser formalpathologisch einheitlichen Tumorgruppe jedoch solche Karzinome beschreiben, die trotz einer hohen Neigung zum Tumorrezidiv nahezu keine Progressionstendenz besitzen. Diese Tumoren sind durch eine hohe genetische Stabilität gekennzeichnet und werden nach der WHO Klassifikation (World Health Organization) als Urothelkarzinome „low grade“ bezeichnet. Patienten mit einem solchen genetisch stabilen Tumor weisen eine sehr gute Prognose auf, mit einem 5-Jahres-Überleben von ca. 96 %. Die weitaus größte Zahl der erstdiagnostizierten Urothelkarzinome der Harnblase entfallen auf diese prognostisch gute Gruppe (RUTT 1985).

Die Zielsetzung einer intravesikalen Behandlung nach erfolgter transurethraler Resektion (TUR) muss dieser unterschiedlichen Biologie Rechnung tragen und verfolgt unterschiedliche Ziele. Im Falle eines genetisch stabilen Tumors steht aufgrund der nur marginalen Progressionsneigung die Prophylaxe des Tumorrezidives im Vordergrund, um Patienten die mehrfache transurethrale Resektion zu ersparen.

Nicht muskelinvasive High-grade-Urothelkarzinome weisen je nach Studienlage und klinischer Konstellation eine Progressionsneigung von bis zu 50 % auf. In diesen Fällen verfolgt die intravesikale Therapie die Verhinderung der Tumorprogression.

Die intravesikale Chemotherapie zur Rezidivprophylaxe besitzt eine lange Tradition in der Behandlung des Low-grade-Urothelkarzinoms. Substanzen zur intravesikalen Therapie sind Mitomycin C, Thiotepa, Epirubicin oder Pirarubicin. Verschiedene Arbeitsgruppen haben es sich zur Aufgabe gemacht, die Studienergebnisse zu dieser Behandlung zu großen Fallzahlen zusammenzutragen, um die Effektivität der Behandlung besser abbilden zu können. Die Arbeitsgruppe der EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) untersuchte hierzu die klinischen Daten von 1476 Patienten. In der Gruppe der Patienten, die nur eine transurethrale Resektion erhielt, trat in 48 % ein Tumorrezidiv auf, bei den Patienten, die zusätzlich eine intravesikale Chemotherapie erhielten, war ein Rezidiv in 37 % der Fälle zu verzeichnen. Dieser Unterschied war signifikant und unabhängig von der Substanz, die zur Therapie eingesetzt wurde. Je weniger Tumoren sich in der Harnblase finden, desto besser auch das Ergebnis der intravesikalen Rezidivprophylaxe. Von den Patienten mit einem solitären Tumor zeigten 47 % nach alleiniger Resektion ein Tumorrezidiv, in der Gruppe der zusätzlich intravesikal behandelten Patienten konnte die Rezidivrate auf 36 % gesenkt werden (Sylvester et al. 2004).

Die nächste zu klärende Frage war, wie lange bzw. wie oft die intravesikale Therapie durchgeführt werden sollte. Betrachtet man die Ergebnisse, die man mit einer 9-maligen Instillation innerhalb von 6 Monaten erzielt mit dem Effekt nach 15 Instillationen innerhalb von 12 Monaten, so zeigt sich hier kein Unterschied. Eine weitere Steigerung auf 17 Instillationsbehandlungen innerhalb eines 12-monatigen Zeitraumes zeigte ebenso keinen Effekt.

Somit bleibt als Fazit festzuhalten, dass bei Low-grade-Urothelkarzinomen die Frühinstillation innerhalb von 6 Stunden nach TUR sinnvoll ist. Das Zytostatikum sollte für etwa 2 Stunden in der Blase belassen werden. Nebenwirkungen sind eine Unverträglichkeitsreaktion, die sich in einer schuppigen, aber reversiblen Hautreaktion der Handinnenflächen zeigt sowie zystitische Beschwerden.

Bezüglich der intravesikalen Therapie des nicht muskelinvasiven High-grade-Urothelkarzinoms hat ebenso die EORTC-Arbeitsgruppe eine große Metaanalyse veröffentlicht. 896 von 4863 Patienten wiesen ein primäres oder begleitendes Carcinoma in situ auf. Die intravesikale Therapie erfolgte bei der klinischen Konstellation als intravesikale Immuntherapie mit BCG. Innerhalb der analysierten Daten konnte kein einheitliches Therapieschema verzeichnet werden. Es kristallisierte sich jedoch ein etwa 4 %iger Vorteil für die immuntherapierten Patienten heraus (Progress 13,8 versus 9,8 %). Den größten Nutzen wiesen die Patienten auf, die nicht nur eine 6-wöchige Induktionsphase mit dem Präparat erhielten, sondern eine Form der Erhaltungstherapie, welche je nach publizierter Serie zwischen 12 und 36 Monaten durchgeführt wird. Eine weitere Metaanalyse aus dem Jahre 2005 kommt zu ähnlichen Resultaten. Interessanterweise wurde durch eine skandinavische Arbeitsgruppe gezeigt, dass es offensichtlich bei Betrachtung einer individuellen Patientendatenanalyse zwischen BCG und Mitomycin C in der Behandlung des High-grade-Urothelkarzinoms keine Unterschiede bezogen auf das Rezidiv noch auf die Progression gibt (Tab. 1, Sylvester et al. 2002; Malmström et al. 2009).

Keine große Datenanalyse war bislang in der Lage einen einheitlichen Therapiestandard für die BCG-Behandlung festzulegen. Ferner scheint vor dem Hintergrund des hohen Progressionsrisikos und der eingeschränkten Wirksamkeit des Präparates der Einsatz fraglich zu sein. Dies wird durch Daten aus dem New Yorker Memorial Sloan Kettering Cancer Center unterstützt. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem isolierten Carcinoma in situ eine Progressionsrate in der T-Kategorie innerhalb von 5 Jahren von bis zu 43 % aufwiesen. Dies unter zumindest 6-wöchiger BCG-Induktionstherapie. Bei den Patienten, bei denen eine frühe radikale Zystektomie durchgeführt wurde, zeigte sich, dass 34 % der Patienten bereits ein invasives Urothelkarzinom aufwiesen (Chade et al. 2010).

Diesem hohen Progressionsrisiko trägt auch die neue europäische Leitlinienempfehlung Rechnung und empfiehlt bei Vorliegen eines Carcinoma in situ neben der BCG-Behandlung auch die frühe radikale Zystektomie mit der größtmöglichen Sicherheit dem hohen Progressionsrisiko zu entgehen.

Die aktuell publizierten Daten der NIMBUS Studie konnten zeigen, dass im Hochrisikokollektiv die BCG Behandlung in der vollen Dosis erfolgen soll. Der Vergleich von 15 Instillationsbehandlungen versus 9 Behandlungen führte zu einer signifikanten Zunahme der Rezidivrate im niedrig dosierten Therapiearm, so dass die Rekrutierung der Studie vorzeitig gestoppt wurde (Grimm 2020).

Bei BCG Versagen könnte sich eine Therapieoption für die Monotherapie mit Pembrolizumab ergeben. Die FDA hat frühzeitig nach den Ergebnissen der Keynote-057 Studie die Zulassung erteilt. Bei 102 eingeschlossenen Patienten war nach 3 Monaten die komplette Remissionsrate bei 40 %. Nach einem Median von 14 Monaten waren immerhin noch 73 % der so behandelten Patienten in Remission. Zukünftige Studien warden zeigen, ob sich diese Therapie durchsetzen wird (Balar et al. 2021)

Ein weiterer neuer Behandlungsansatz im Kollektiv der BCG Versager, ist die Behandlung mit einem adenoviralen Vektor für Interferon Alpha2b. In einer einarmigen Phase 3 Studie wurden 151 Patienten behandelt. 103 Patienten wiesen ein Carcinoma in situ auf, wovon bei 55 % nach 3 Monaten eine komplette Remission erzielt werden konnte (Boorjian et al. 2021).

Die Rationale für die regelmäßige Nachsorgeuntersuchung ist die Erkennung des Tumorrezidives, im Falle der High-grade-Urothelkarzinome kommt der frühzeitigen Rezidivdetektion besondere Bedeutung zu.

Zentrales Nachsorgeinstrument ist die Zystoskopie. Die erste Zystoskopie nach Resektion eines Erstbefundes sollte nach 3 Monaten erfolgen. Im Falle eines Low-grade-Tumors werden weitere Nachsorgezystoskopien in 6-monatigem Abstand bis zum 5. Jahr durchgeführt. Patienten mit High-grade-Urothelkarzinomen werden weiterhin in 3-monatlichen Intervallen zystoskopiert.

Begleitet wird die Zystoskopie in der Regel von einer urinzytologischen Untersuchung. Ziel der urinzytologischen Untersuchung ist die Erkennung des entdifferenzierten Karzinoms. Besondere Bedeutung hat die Zytologie in der Erkennung des klinisch oft nur eingeschränkt nachzuweisenden Carcinoma in situ. Je nach publizierter Serie liegen die Detektionsraten bei bis zu 100 %. Patienten mit High-grade-Tumoren sollten auch nach 5 rezidivfreien Jahren weiter bis zu 15 Jahren nachgesorgt werden.

Die Abklärung der ableitenden Harnwege sollte risikoadaptiert erfolgen.

Nach TUR eines Harnblasentumors ist das Rezidivrisiko des oberen Harntraktes überschaubar. Von 99.338 nachuntersuchten Patienten wiesen lediglich 0,8 % (n = 786)) nach TURB einen Tumor des oberen Harntraktes auf. Signifikanter Risikofaktor waren die ureternahen, nicht muskelinvasiven High-grade-Tumoren (Wright et al. 2009). Bei Patienten mit einem High-grade-Urothelkarzinom erfolgt die Abklärung 1-mal pro Jahr. Das Risiko einer Rezidiventwicklung liegt hier bei etwa 4 %.

Patienten hingegen, die solitäre Low-grade-Urothelkarzinome aufweisen, benötigen keine regelhafte Abklärung des oberen Harntraktes. Mittel der Wahl ist die kontrastmittelgestützte CT-Urografie. Das Verfahren weist die höchste Sensitivität auf bezogen auf die korrekte Tumordetektion der ableitenden Harnwege. Die traditionell angewendete Ausscheidungsurografie hat bei der Rezidivdetektion des oberen Harntraktes lediglich eine Genauigkeit von etwa 50 %. Alternativ zur CT-Untersuchung kann die retrograde Urografie angewendet werden, die die gleiche exzellente Detektionsrate wie die CT-Untersuchung aufweist, aber natürlich den Nachteil der Invasivität trägt. Im direkten Vergleich beider Verfahren konnte die Arbeitsgruppe um Cowan eine nahezu identische Sensitivität von 97 % und eine exzellente Spezifität von 93 % für die CT-Urografie und 97 % für die retrograde Pyelografie aufweisen (Cowan et al. 2007). Die Gadolinium-gestützte MRT-Urografie (Magnetresonanztomografie-Urografie) bringt mit einer Sensitivität von 80 % und einer Spezifität von 92 % keine Vorteile (Takahashi et al. 2010).

Im Falle einer Auffälligkeit des oberen Harntraktes, sollte eine Ureterorenoskopie (URS) zur histologischen Sicherung erfolgen. Die mittels URS gewonnene Histologie erzielt bezogen auf die histologische Aufarbeitung von Nephroureterektomiepräparaten eine sehr gute Genauigkeit (Rojas et al. 2013).