Urothelkarzinom der Harnblase: Tumornachsorge

Die wichtigsten diagnostischen Mittel zur Detektion von Rezidiven nach radikaler Zystektomie sind neben Anamnese und klinischer Untersuchung, die Sonographie, die CT bzw. MRT-Urographie, die Urethrallavage und Zytologie, Röntgen-Thorax Untersuchungen und die Skelettszintigraphie.

Nach einer Zystektomie beträgt die Wahrscheinlichkeit für ein Lokalrezidiv im kleinen Becken 5–15 %. Diese manifestieren sich zumeist innerhalb der ersten beiden Jahre nach der Operation. Spätrezidive sind aber bis zu fünf Jahre nach Zystektomie beschrieben. Zeitgleich zur Diagnose des Lokalrezidivs liegen bei etwa 70 % der Patienten bereits Fernmetastasen vor (Soukup et al. 2012). Der Großteil der Patienten weist Symptome wie perineale oder gluteale Schmerzen auf. Urethrale Blutungen, Urethral- oder Vaginalflor und Abflussstörungen im Bereich der unteren Extremität sind seltenere Erscheinungen (Vrooman und Witjes 2010). Mögliche Therapieformen umfassen die systemische Therapie, die Bestrahlung und die chirurgische Resektion. Das mediane Überleben bei einem Lokalrezidiv beträgt jedoch auch mit Therapie nur 4–8 Monate und so sind nach fünf Jahren gerade mal 4 % der Patienten noch am Leben (Soukup et al. 2012).

Bis zu 50 % der zystektomierten Patienten entwickeln Fernmetastasen, ohne dass ein Lokalrezidiv vorliegt. Wie Lokalrezidive manifestieren sich auch Fernmetastasen zumeist innerhalb der ersten 24 Monate. Allerdings ist die Entwicklung von Fernmetastasen auch über zehn Jahre nach Zystektomie beschrieben. Die typischen Metastastasierungsorte sind die Lunge, die Knochen und die Leber. Unter einer systemischen medikamentösen Therapie beträgt das mediane Überleben der Patienten mit Fernmetastasen 9–33 Monate (Soukup et al. 2012, 2020).

Rezidive im verbliebenen Urothel des Urogenitaltrakts (Harnröhre, oberer Harntrakt) treten bei etwa 4–10 % der Patienten nach radikaler Zystektomie auf. Häufig haben sie, teils aufgrund verspäteter Diagnosestellung, eine schlechte Prognose (Gakis et al. 2017).

Bei Männern liegt das Risiko für die Entwicklung eines Harnröhrenrezidivs nach Zystektomie bei etwa 1–6 %. Dabei dauert es im Mittel 14–39 Monate bis ein Harnröhrenrezidiv auftritt. Die Symptome sind abhängig von der Art der Harnableitung. Bei orthotopem Harnblasenersatz kommt es typischerweise zu einer Mikrohämaturie oder zu Harnstrahlveränderungen. Bei einer kutanen Harnableitung finden sich Symptome wie urethrale Blutabgänge oder Verhärtungen des periurethralen Gewebes. Bei Frauen beträgt das Risiko für ein Harnröhrenrezidiv 1–4 %. Die häufigsten Symptome sind die Hämaturie, Probleme bei der Miktion oder die Vorwölbung des Tumors aus dem Meatus urethrae (Gakis et al. 2017; Soukup et al. 2012).

Für die Entwicklung eines Harnröhrenrezidivs nach Zystektomie konnten verschieden unabhängige Risikofaktoren identifiziert werden (s. Übersicht) (Gakis et al. 2017; Soukup et al. 2012).

Möglichkeiten der Nachsorge umfassen ein symptomorientiertes Zuwarten oder die Urethroskopie und Spülzytologie der Harnröhre. Die Datenlage zum Nutzen der Spülzytologie ist widersprüchlich. Eine retrospektiven Serie konnte jedoch einen signifikanten Überlebensvorteil bei asymptomatischen Patienten mit einem Harnröhrenrezidiv zeigen, sodass gegenwärtig die Spülzytologie der Harnröhre insbesondere bei Hochrisikopatienten, empfohlen wird (Boorjian et al. 2011; Soukup et al. 2012, 2020).

Bei Patienten mit orthotoper Harnableitung bei denen sich das Harnröhrenrezidiv als CIS manifestiert ist in über 80 % der Fälle eine erfolgreiche Therapie mittels intraurethraler BCG-Instillation möglich. Papilläre und invasive Harnröhrenrezidive hingegen sollten mittels Urethrektomie behandelt werden. Für Harnröhrenrezidive bei Frauen liegen nur wenige Daten vor, in diesen Serien wurde aber jeweils eine Urethrektomie durchgeführt. Das mediane Gesamtüberleben männlicher Patienten mit Harnröhrenrezidiv liegt bei 28–38 Monaten und mehr als die Hälfte von ihnen verstirbt aufgrund einer systemischen Ausbreitung der Erkrankung (Soukup et al. 2012).

Etwa 1–6 % der zystektomierten Patienten entwickeln ein Urothelkarzinom des oberen Harntrakts. Im Allgemeinen treten diese nach 24–36 Monaten auf. Kommt es nach Zystektomie zur Entwicklung eines Spätrezidivs (≥3 Jahre) so manifestiert sich dieses am häufigsten im oberen Harntrakt. In 88 % der Fälle findet sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung kein Anhalt für ein Lokalrezidiv oder Fernmetastasen. In 65 % liegt jedoch bereits ein fortgeschrittenes Tumorstadium vor (Gakis et al. 2017; Picozzi et al. 2012; Soukup et al. 2012). Typische Symptome eines Urothelkarzinomrezidivs des oberen Harntrakts nach Zystektomie sind Makrohämaturie, Flankenschmerzen und am häufigsten die Entwicklung einer einseitigen asymptomatischen Harnstauungsniere (Soukup et al. 2012).

Es konnten verschiedene Risikofaktoren für die Entwicklung eines Urothelkarzinoms des oberen Harntrakts nach Zystektomie identifiziert werden (s. Übersicht) (Gakis et al. 2017; Picozzi et al. 2012).

In der Mehrzahl der Fälle wird ein Rezidiv im oberen Harntrakt aufgrund von Symptomen entdeckt und nur in etwa 38 % während der Routinenachsorge. Mit Hilfe der regelmäßigen Urinzytologie werden nur 7 % der Rezidive des oberen Harntrakts entdeckt und mit Hilfe einer regelmäßigen Bildgebung etwa 30 %. Aufgrund der niedrigen Inzidenz der Rezidive im oberen Harntrakt und der erschwerten Interpretation der Urinzytologie nach Harnableitung erscheinen die exzessive Nachsorge mittels Zytologie und Ausscheidungsurographie auch vor diesem Hintergrund ineffektiv und teuer (Picozzi et al. 2012). Andererseits hat eine positive Urinzytologie einen hohen prädiktiven Vorhersagewert für das Vorliegen eines Urothelkarzinoms des oberen Harntrakts (Soukup et al. 2012). Die Beschränkung der Urinzytologie auf Hochrisikopatientenkollektive erscheint daher sinnvoll (Gakis et al. 2017; Picozzi et al. 2012). Gleichzeitig sollten der CT- oder MRT-Urographie des Harntrakts eine größere Bedeutung beigemessen werden, da diese neben der Beurteilung des oberen Harntrakts gleichzeitig die Diagnose von Lokalrezidiven und Fernmetastasen ermöglicht (Picozzi et al. 2012).

60 % der zystektomierten Patienten mit einem Rezidiv des oberen Harntrakts werden mittels Nephroureterektomie behandelt (Gakis et al. 2017). Therapeutische Möglichkeiten sind im Kap. „Urothelkarzinom der Nieren und Harnleiter: Therapie“ beschrieben. Das mediane Gesamtüberleben der Patienten mit einem Urothelkarzinomrezidiv nach Zystektomie im oberen Harntrakt beträgt 10–55 Monate und 55 % der Patienten versterben an ihrer Tumorerkrankung (Gakis et al. 2017; Soukup et al. 2012).

Zur allgemeinen funktionellen Nachsorge von Patienten nach radikaler Zystektomie und Harnableitung gehören an erster Stelle die Anamneseerhebung und körperliche Untersuchung. Neben der Überprüfung der Funktionalität der Harnableitung ist hierbei insbesondere auf Symptome des Vitamin B₁₂ Mangels und der metabolischen Azidose einzugehen. Mit Hilfe einer Ultraschalluntersuchung kann der obere Harntrakt auf Zeichen einer Hydronephrose oder Ektasie untersucht werden und die Harnableitung selbst auf die Bildung von Restharn oder Steinen. Die Laboruntersuchungen sollten neben einer Blutgasanalyse zur Detektion einer metabolischen Azidose, insbesondere die Kontrolle der Retentionsparameter und Elektrolyte umfassen. Bei sonographischen Auffälligkeiten im Bereich des oberen Harntrakts können zur weiteren Diagnostik die Initiierung einer Bildgebung, mittels CT oder MRT mit Spätphase oder die Durchführung einer MAG-3 Nierensequenzszintigraphie mit Furosemidbelastung, insbesondere im Hinblick auf die Differenzierung einer Harnleiterimplantations- von einer extrinsischen Harnleiterenge sinnvoll sein. Bei Auffälligkeiten im Bereich der Harnableitung selbst kann bei orthotopem Blasenersatz eine Urethroskopie bzw. Spiegelung der Neoblase oder bei Harnableitung in Form eines Conduits eine Conduitoskopie indiziert sein.

Nach Zystektomie und Harnableitung besteht ein dauerhaft erhöhtes Langzeitrisiko für die Verschlechterung der Nierenfunktion. Hierfür sind insbesondere Veränderungen im oberen Harntrakt verantwortlich, so dass der Sonographie der Nieren neben der regelmäßigen Kontrolle der Retentionsparameter eine wichtige Bedeutung in der Nachsorge zukommt (s. Übersicht) (Hautmann et al. 2011a).

Bei der Kontrolle der Nierenfunktion muss berücksichtig werden, dass sich ein Anstieg des Kreatinin-Werts erst dann manifestiert, wenn die glomeruläre Filtrationsrate um bereits mehr als 50 % abgenommen hat. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind darüber hinaus durch die Beeinträchtigung der renalen Elimination in besonderem Maße anfällig für Veränderungen im Säure-Basen-Haushalt. Kommt es im Laufe der Nachsorge zu einer konsekutiven Verschlechterung der Nierenfunktion und ist eine kausale Verbesserung nicht möglich, so kann bei kontinenten Formen der Harnableitung deren Umwandlung indiziert sein.

Bei Verwendung des terminalen Ileums zur Harnableitung, kann es zu einem Vitamin B₁₂ Mangel kommen. Vitamin B₁₂ wird überwiegend im terminalen Ileum resorbiert und ist an der DNA-Synthese, der Erythropoese, der Synthese von Neurotransmittern und der Bildung und Erhaltung der Myelinscheiden beteiligt. Ein Vitamin B₁₂ Mangel kann zur Entwicklung einer reversiblen megaloblastären Anämie oder einer irreversiblen Funikulären Myelose mit neurologischen Ausfallerscheinungen führen. Bei allen Patienten bei denen mehr als 20 cm terminales Ileum reseziert wurden, sollte der Vitamin B₁₂ Spiegel kontrolliert werden (Duerksen et al. 2006). Da die Vitamin B₁₂ Speicher der Leber groß sind ist die erstmalige Spiegelbestimmung etwa 3–5 Jahre nach Zystektomie ausreichend. Sobald ein Vitamin B₁₂ Mangel festgestellt wurde ist die lebenslange Substitution indiziert (Soukup et al. 2012).

Bei Verwendung von Ileum oder Kolon zur Harnableitung werden Ammonium (NH₄⁺) und Chlorid (Cl⁻) aus dem Urin rückresorbiert. Gleichzeitig gehen dadurch Bicarbonat (HCO₃⁻) und Kalium (K²⁺) verloren, so dass sich eine hyperchlorämische, hypokalämische Azidose manifestieren kann. Dabei gilt, dass je größer die Oberfläche des Darmsegments ist und je länger der Kontakt des Urins mit der Darmmukosa besteht, umso größer ist das Risiko eine metabolische Azidose zu entwickeln. So bekommen weniger als 15 % der Patienten mit Ileumconduit aber bis zu 50 % der Patienten nach Anlage einer kontinenten Harnableitung eine metabolische Azidose. Eine Harnableitung mit Kolonsegmenten birgt zudem eine größere Gefahr als eine Harnableitung mit Ileum. Besonders gefährdet für die Entwicklung einer metabolischen Azidose sind darüber hinaus Patienten in der frühen postoperativen Phase, Patienten mit Restharnbildung und solche mit urogenitalen Infektionen oder einer Niereninsuffizienz (Hautmann et al. 2011a; Soukup et al. 2012). Eine metabolische Azidose manifestiert sich in der Frühphase in Form von Übelkeit, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Erbrechen bis hin zu Steigerung der Atemfrequenz und Koma. Eine chronische metabolische Azidose kann zudem zu Knochenstoffwechselstörungen führen. Die nicht erkannte akute metabolische Azidose ist lebensgefährlich. Daher muss Na⁺/K⁺-Zitrat ab der frühen postoperativen Zeit substituiert (2–6 g/d) werden. Später sollten regelmäßige Kontrollen der venösen Blutgase erfolgen und bei Bedarf eine Dosisanpassung der Alkalisierung vorgenommen werden (s. Übersicht) (Soukup et al. 2012).

Eine Langzeitkomplikation der metabolischen Azidose, verursacht durch Knochenresorption und renalen Kalziumverlust, stellt der Verlust an Knochensubstanz dar. So haben Patienten, bedingt durch osteoporotischen Umbau und Verlust der Knochendichte, nach Zystektomie und Harnableitung unabhängig vom Tumorstadium ein 21 % höheres Frakturrisiko im Vergleich zu einem Harnblasenkarzinomkollektiv ohne Harnableitung (Gupta et al. 2014).

Zu den häufigsten Conduit-assoziierten Komplikationen, die bei etwa ¼ der Patienten auftreten zählen Nieren- und Stomafunktionsstörungen, abdominelle Beschwerden sowie symptomatische urogenitale Infektionen. Parastomale Hernien treten bei bis zu 20 % der Patienten mit einem Ileum-Conduit auf, bleiben jedoch zumeist asymptomatisch. Auch die Rezidivrate der operativen Versorgung ist hoch, sodass eine operative Therapie individuell und sorgfältig erwogen werden sollte (Narang et al. 2017). Seltener sind Conduit- oder Harnleiterimplantationsengen (15 %) und die Urolithiasis (9 %). Bei 45 % der Patienten entwickelten sich die Komplikationen innerhalb der ersten 5 Jahre, treten jedoch noch bis zu 20 Jahre nach Zystektomie auf (Hautmann et al. 2011a). In Bezug auf Langzeitkomplikationen nach Neoblase sind Harnleiterimplantationsengen in 2–11 % der Fälle beschrieben, Ileus oder mechanische Dünndarmobstruktionen kommen in 1–11 % vor und fieberhafte urogenitale Infektionen in 8–6 % (Hautmann et al. 2011b). Ein direkter Vergleich zwischen Komplikationen nach Conduit und Neoblase ist schwierig, da bereits präoperativ eine Patientenselektion stattfindet. Besonders zu erwähnen ist das Risiko der Entwicklung einer Blasenentleerungsstörung, welches insbesondere bei Frauen mit einer Neoblase mit 10–20 % deutlich erhöht ist und den intermittierenden Selbstkatheterismus notwendig machen kann (Smith et al. 2017). Insgesamt benötigen etwa 6–40 % der Patienten im Langzeitverlauf eine chirurgische Re-Intervention (Hautmann et al. 2011a).

Ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Zweitmalignomen durch die Harnableitung ist seit langer Zeit bekannt. Histologisch handelt es sich hierbei in der Mehrzahl der Fälle um Adenome oder Adenokarzinome. Das Zweitmalignomrisiko ist nach Ureterosigmoidostomie mit etwa 2,58 % am höchsten. Nach Augmentationszystoplastiken ist ein Risiko von 1,58 % beschrieben, nach orthotopem Blasenersatz mit Kolonanteilen von 1,29 %, für Ileocaecale Pouche liegt es bei 0,14 %, für die Ileumneoblase bei 0,05 % und für Ileumconduits bei 0,02 %. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass eine Harnableitung mit Kolonsegmenten ein höheres Risiko für die Entwicklung eines Zweitmalignoms darstellt als eine Harnableitung mit Ieum. Auf der Grundlage dieser Daten wird für die Ureterosigmoidostomie, die Augmentationszystoplastiken und den orthotopen Blasenersatz mit Kolonanteilen eine regelmäßige endoskopische Nachsorge spätestens ab dem fünften postoperativen Jahr empfohlen (Kälble et al. 2011).

Einen Vorschlag für ein Nachsorgeschema nach Harnableitung beim Urothelkarzinom der Harnblase findet sich in Tab. 1 und 2.