Chronobiologie

Die innere Zeitgebung von Säugetieren beruht auf

Der oberhalb des optischen Chiasmas lokalisierte Nucleus suprachiasmaticus (SCN) gilt als Schrittmacher oder Master-Zeitgeber bei Säugern (Abb. 1). Er besteht aus mehreren Tausend Einzelzellen, die jede für sich bereits einen zirkadianen Rhythmus aufweisen. Deren Synchronisation mit dem Hell-Dunkel-Wechsel erfolgt beim Menschen durch kurzwelliges blaues Licht über den retinohypothalamischen Trakt (RHT), wobei die entsprechenden non-visuellen Rezeptoren in der unteren Ganglienschicht der Retina liegen. Im SCN spielen neben exzitatorischen Aminosäuren vor allem sogenannte „immediate early genes“ eine Rolle („Genetik“). Während diese Afferenzen im ventrolateralen Eingangsbereich des SCN enden und durch die „Neurotransmitter“ VIP (Vasoactive Intestinal Polypeptide) und NPY (Neuropeptid Y) charakterisiert sind, finden sich im dorsomedialen Ausgangsbereich des SCN vor allem Vasopressinneuronen. Von hier aus ziehen Axone zu verschiedenen anderen Arealen des Hypothalamus und anderen zentralen Hirnstrukturen und synchronisieren damit untergeordnete zirkadiane Systeme. Zusätzlich erfolgen serotonerge Afferenzen von den Raphe-Kernen und GABAerge Afferenzen über den genikulohypothalamischen Trakt (GHT). Rückkopplungen auf den Nucleus suprachiasmaticus erfolgen außerdem sowohl durch die Epiphyse als auch – über noch nicht geklärte Mechanismen – durch körperliche und geistige Aktivität beziehungsweise durch sozialen Faktoren.

Siehe auch „Schlafregulation“; „Neuropeptide“; „Entrainment“.

Dadurch kann eine zirkadiane Rhythmik auch ohne direkte Lichtinformation aufrechterhalten werden, wie dies auch bei vielen vollständig Blinden der Fall ist („Blindheit“). Unter zeitgeberfreien Bedingungen stellt sich ein freilaufender Rhythmus mit einer Periodendauer von etwa 25 Stunden ein, was dem intrinsischen Rhythmus der Mehrzahl der Zellen des SCN entspricht. Dabei bleibt zunächst die Synchronisation der untergeordneten zirkadianen Systeme mit dem Master-Zeitgeber erhalten, erst nach einigen Wochen kann auch diese Minimalsynchronisation nicht mehr aufrechterhalten werden, und es kommt zu einer fortschreitenden Dissoziation zwischen der Rhythmik des SCN und den anderen Rhythmusoszillatoren, die in einer Desynchronisation endet. Dies betrifft sowohl die Desynchronisation der untergeordneten zirkadianen Systeme vom SCN als auch untereinander, sodass auch die Schlaf-Wach-Rhythmik von der Rhythmik der „Körperkerntemperatur“ entkoppelt wird. Dabei bleibt das Verhältnis von Wachen und Schlafen unabhängig von der objektiven Länge der zirkadianen Schlaf-Wach-Rhythmik jedoch stets in einer 2:1-Beziehung bestehen. Interessanterweise zeigten die Andechser Experimente zur freilaufenden Rhythmik auch, dass die Dissoziation und Desynchronisierung unter zeitgeberfreien Bedingungen nicht eintrat, wenn ein Mittagsschlaf erlaubt war.

Die Gesamtheit der Ergebnisse der Untersuchungen unter zeitgeberfreien Bedingungen stellt ganz klar heraus, dass unser intrinsischer Rhythmus deutlich länger als 24 Stunden ist und er jeden Tag neu verkürzt werden muss, um die Anpassung an den äußeren Hell-Dunkel-Wechsel zu gewährleisten. Neben dem Licht spielen dabei beim Menschen soziale Faktoren wie Arbeitszeiten, Mahlzeiten und Aktivität eine entscheidende Rolle.

Obwohl bei der Fruchtfliege und vor allem bei Mäusen mittlerweile zahlreiche Gene isoliert worden sind, auf die die intrazellulären Synchronisationsprozesse zurückzuführen sind, besteht doch die Schwierigkeit, dass sich zum einen das Zusammenspiel dieser Gene bei Fliege und Maus deutlich unterscheidet, zum anderen, dass es bisher nicht gelungen ist, Normvarianten der zirkadianen Schlaf-Wach-Rhythmik – wie zum Beispiel beim Morgen- oder Abendtypus – sicher auf bestimmte Genotypen zurückzuführen. Dagegen weisen erste Befunde auf die Rolle bestimmter genetischer Varianten der sogenannten Rhythmusgene, aber auch der Melatoninsynthese hin, zumindest bei einigen pathologischen zirkadianen Störungen.

Ein besonders enger Zusammenhang zwischen zirkadianen Rhythmen und dem Schlaf-Wach-Zyklus zeigt sich in der Sekretion von Hormonen wie Kortisol, ACTH, Melatonin oder „Wachstumshormon“ und im Verlauf von Körperkerntemperatur und Blutdruck, deren zirkadiane Parameter unter physiologischen Bedingungen eng mit der Schlafdauer, dem (erwarteten) Schlafende und der Schlafphasenlage verbunden sind, teilweise auch mit dem Tiefschlaf und dem REM-Schlaf. So finden sich die absoluten Minima der Körperkerntemperatur- und Blutdruckrhythmen etwa gegen 3 Uhr nachts, bei etwa gleichzeitigem Maximum der Melatoninausschüttung (siehe auch „Melatonin und zirkadianer Rhythmus“). Die Sekretion von Wachstumshormon ist ganz überwiegend auf den Tiefschlaf beschränkt, der bei den meisten Menschen im ersten Nachtdrittels stattfindet, während die Produktion von Kortisol hier minimal ist, um anschließend anzusteigen und unmittelbar mit dem Erwachen ihr Maximum zu erreichen. Wie die Arbeitsgruppe von Horst Fehm bereits vor vielen Jahren zeigen konnte, werden die zirkadianen Rhythmen von Kortisol und REM-Schlaf am Ende des zweiten NREM/REM-Schlaf-Zyklus miteinander gekoppelt („Endokrinium“, „Bluthochdruck“, „Thermoregulation“, „Metabolismus“). Das Auftreten des REM-Schlafs ist nicht ausschließlich durch die ultradiane 90-minütige NREM-REM-Rhythmik, sondern auch zirkadian bestimmt. In experimentellen Untersuchungen zeigte sich ein vermehrtes Auftreten von REM-Schlaf bei Schlaf in den Morgen- und Vormittagsstunden, unabhängig von der vorausgehenden Schlaf- oder Wachdauer. Dies ist ein Grund, warum die Nacht vor der Durchführung von Multiplen Schlaflatenztests (MSLT) polysomnographisch überwacht werden muss, denn nur auf die Weise kann ein im Multiplen Schlaflatenztest (MSLT) auftretender REM-Rebound sicher als solcher bewertet werden („Multipler Schlaflatenztest und Multipler Wachbleibetest“). Das Auftreten des Schlafs selbst ist nicht nur durch den homöostatischen Prozess S, sondern auch an zirkadiane Prozesse C gebunden, wie das 2-Prozess-Modell zur „Schlafregulation“ eindrucksvoll zeigt. Die experimentellen Untersuchungen konnten zum Beispiel ein schnelleres Einschlafen belegen, wenn sich der Zeitpunkt des Zubettgehens in zeitlicher Nähe zum Minimum der Temperaturrhythmik befand („Thermoregulation“).

Neben diesen zirkadianen Prozessen sind aber auch zirkaannuale und ultradiane Rhythmen in der Schlafmedizin von Bedeutung. Viele der zirkadianen Rhythmen weisen gleichzeitig auch eine ultradiane Struktur auf. Als Beispiele seien hier nur der, wenn auch nicht das absolute Minimum erreichende, Abfall des Blutdrucks und der Leistungsfähigkeit am frühen Nachmittag genannt. In diesem Zusammenhang wird auch die Bedeutung der Mahlzeiten als Zeitgeber zirkadianer Systeme deutlich: So steigt die Kortisolproduktion mittags an, um nach der Nahrungszufuhr wieder abzufallen. Auch der regelmäßige Wechsel zwischen NREM- und REM-Schlaf ist selbst ein ultradianer Rhythmus. Das komplexe Zusammenspiel zwischen den verschiedenen zirkaannualen, zirkadianen und ultradianen Rhythmen in Beziehung zum Hell-Dunkel-Wechsel kann entsprechend Störungen der Schlaf-Wach-Rhythmik bedingen.

Siehe auch „Saisonale affektive Störung (SAD)“.

Die geschilderten grundsätzlichen Erkenntnisse der Chronobiologie haben auch Eingang in die Therapie der zirkadianen Störungen der Schlaf-Wach-Rhythmik gefunden. So ist die Gabe von hellem Licht mit Tageslichtspektrum als „Lichttherapie“ eines der wichtigsten Verfahren in der dauerhaften Behandlung von Patienten mit chronisch verschobenen oder irregulären Rhythmen. Ebenso konnte bereits Anfang der 1990er-Jahre gezeigt werden, dass helles Licht am Morgen nach einer Nachtschicht zu einer weiteren Rhythmusverschiebung führt. Entsprechend wurden Sonnenbrillen für die Heimfahrt nach einer Nachtschicht, aber auch helles Licht am Nachtschichtarbeitsplatz zur besseren Umstellung der Rhythmik empfohlen. Die wenigen derzeit vorhandenen Studien an Schichtarbeitern zur Wirkung von Licht sind jedoch von ihrer Methodik zu uneinheitlich, als dass tatsächlich eine allgemeingültige Empfehlung ausgesprochen werden kann. Zudem spiegeln diese Untersuchungen nur sehr bedingt die Wirkung von Licht bei experimentellen Simulationsstudien bei Gesunden wider. Zunehmend wird auch auf die chronobiotische Wirksamkeit von manchen „Hypnotika“ hingewiesen beziehungsweise auf die Notwendigkeit, bei der Behandlung von Insomnien Substanzen zu verwenden, die die Regulation zirkadianer Systeme nicht weiter verschlechtern. Neben der Lichttherapie – gegebenenfalls mit Tagesaktivierung – empfiehlt sich die Einhaltung strikter Bettzeiten und die Gabe von melatonergen Substanzen („Melatoningabe“).